Udar niedokrwienny mózgu jest wiodącą przyczyną zarówno przedwczesnej śmiertelności, jak i zachorowań na świecie kobiet i mężczyzn. Pomimo postępu prewencji niefarmakologicznej i farmakoterapii, miażdżycowe zwężenie tętnicy szyjnej stanowi nadal, obok migotania przedsionków, jedną z podstawowych przyczyn ostrego udaru niedokrwiennego mózgu. Tak zwana optymalna farmakoterapia (obejmująca m.in. statynę w dawce dostosowanej do obniżenia cholesterolu frakcji LDL do pożądanego stężenia, inhibitora enzymu konwertującego angiotensynę [ACEI, angiotensin-converting-enzyme inhibitors/antagonisty receptora angiotensyny, leki przeciwpłytkowe) [1] może zmniejszyć ryzyko wystąpienia udaru lub opóźnić jego wystąpienie. Dzisiaj jest już jednak wiadomo, że optymalna farmakoterapia nie eliminuje jednak ryzyka występowania udaru w związku ze zwężeniem tętnicy szyjnej, ponieważ chorzy z ostrym udarem mózgu wskutek zwężenia tętnicy szyjnej nadal trafiają na oddziały udarowe w Polsce i na świecie, a do części z tych udarów dochodzi pomimo „pełnej” farmakoterapii [2].

Według aktualnych wytycznych American Heart Association/American Stroke Association (AHA/ASA) (2014) oraz European Society of Cardiology/European Society of Vascular Surgery/European Stroke Organization ESC/ESVS/ESO (2017) [3], leczenie endowaskularne z zastosowaniem stentów (CAS, carotid artery stenting) stanowi mniej inwazyjną alternatywę do leczenia chirurgicznego w rewaskularyzacji zwężenia tętnicy szyjnej w pierwotnej i wtórnej prewencji udaru mózgu.

Opublikowane niedawno 10-letnie wyniki badania CREST (Carotid Revascularization Endarterectomy versus Stenting Trial) wykazały u 2502 chorych z objawowym lub bezobjawowym zwężeniem tętnicy szyjnej przydzielonych losowo (1:1) do CAS z dostępu via tętnica udowa albo chirurgicznej endarterektomii (CEA) brak różnicy w zakresie pierwotnego, złożonego punktu końcowego, dla którego badanie posiadało moc statystyczną. W szczególności, stosunek łącznego ryzyka wystąpienia udaru mózgu, zawału serca albo zgonu dla CAS vs. CEA wyniósł 1,10 (95-proc. przedział ufności [CI, confidence interval] 0,83–1,44) [4]; nie było także różnicy w zakresie pozabiegowego udaru mózgu – współczynnik ryzyka 0,99 (95% CI 0,64–1,52). Nie stwierdzono też różnic pomiędzy obiema metodami leczenia, w zakresie żadnego z powyższych punktów końcowych, dla chorych ze zwężeniem objawowym vs. bezobjawowym [4]. W konkluzji, 10-letnia obserwacja w badaniu CREST potwierdziła, że w zakresie wyników długoterminowych CAS stanowi co najmniej ekwiwalent CEA. Niemniej, przy braku różnicy w zakresie pierwotnego punktu końcowego zarówno w krótko-, jak i w długoterminowej obserwacji, w 30-dniowym okresie pozabiegowym w CREST odnotowano więcej zawałów serca w przypadku leczenia CEA (względem CAS) oraz więcej udarów mózgu (głównie niewielkich) w ramieniu CAS [4]. Obserwacje te potwierdziła niedawna metaanaliza wyników leczenia 6500 chorych w ramach pięciu dużych badań klinicznych, w której CAS wiązało się z większym ryzykiem (głównie niewielkiego) udaru mózgu, a CEA – zawału serca, podczas gdy łączny punkt końcowy obejmujący zgon, udar mózgu, zawał serca i porażenie nerwu czaszkowego w okresie 30 dni po zabiegu występował znacząco rzadziej w przypadku CAS w stosunku do CEA (OR = 0,75, 95% CI: 0,60–0,93) [5].

Rycina 1. Struktura szyjnych stentów siateczkowych posiadających rejestrację europejską (CE mark). A. CGuard EPS, InspireMD – na zewnątrz od otwarto-komórkowego rusztowania nitynolowego stentu znajduje się (tkana) drobnokomórkowa siateczka z PET (terephthalat polyethylenu) o średnicy otworów około 165 μm (por. ryc. 2); B. RoadSaver/Casper (Terumo/Microvention) – do wewnątrz od zamklnięto-komórkowego, plecionego, rusztowania nitynolowego znajduje się drobnokomórkowa siateczka metalowa (pleciona z „druciku” nitynolowego) o średnicy otworów około 375 μm (por. ryc. 2); C. Gore Hybrid Stent (Gore) – na zewnątrz od otwarto-komórkowego rusztowania nitynolowego stentu znajduje się (tłoczona) siateczka teflonowa (PTFE, politetrafluoroetylen) o średnicy otworów około 500 μm (por. ryc. 2) (zmodyfikowano wg [11])

W obserwacji odległej okołozabiegowy udar mózgu w CREST wiązał się z niemal 3-krotnym wzrostem ryzyka zgonu, zaś okołozabiegowy zawał serca – z ponad 3-krotnym wzrostem ryzyka zgonu, co wskazało na istotne (i podobne) znaczenie obydwu powikłań rewaskularyzacji tętnic szyjnych w prewencji pierwotnej i wtórnej udaru mózgu [6, 7]. Ponadto, w zależności od punktu spojrzenia na rolę CEA vs. CAS, wielokrotnie podnoszono (opierając się na różnych zbiorach danych), że rzeczywisty poziom powikłań, w warunkach codziennej praktyki klinicznej, może być istotnie wyższy niż w CREST, zarówno w przypadku CAS, jak i CEA (piśmiennictwo w [2]). Niemniej, w związku z istotnym postępem w ostatniej dekadzie w zakresie technik i strategii zabiegowych (przede wszystkim endowaskularnych), przekładających się zmniejszenie ryzyka i zwiększenie bezpieczeństwa zabiegów, prowadzenie (nierozwiązywalnej) dyskusji nad historycznymi wynikami badania CREST (co sprowadza się do pytania: „Czy wolałabyś/wolałbyś okołozabiegowy zawał serca [przy CEA], czy okołozabiegowy udar mózgu [przy CAS]?”) wydaje się mieć dzisiaj historyczną jedynie wartość.

Rycina 2. Rozmiar otworów siateczek przeciwzatorowych szyjnych stentów siateczkowych nowej generacji w porównaniu z wielkością otworów w rusztowaniu klasycznych stentów szyjnych. A. CGuard EPS (ok. 165 μm); B. RoadSaver/Casper (ok. 375 μm); C. Gore Hybrid Stent (ok. 500 μm); D. Klasyczny stent zamknięto-komórkowy (ok. 1050 μm); E. Klasyczny stent otwarto-komórkowy (ok. 1900 μm). Schemat orientacyjny, rząd różnic wielkości zbliżony do różnic rzeczywistych (zmodyfikowano wg [11])

Kluczowe wyznaczniki postępu w zakresie sprzętu i strategii endowaskularnego leczenia zwężeń tętnic szyjnych od czasu badania CREST obejmują między innymi:

• dalszy rozwój technik ochrony ( protekcji) mózgu przed śródzabiegowym zatorowaniem (embolizacją):
  • bardziej skuteczne urządzenia do protekcji dystalnej (filtry nowej generacji, o mniejszym profilu, lepszej apozycji do ściany naczynia oraz udogodniania konstrukcyjne umożliwiające niepowikłane usunięcie urządzenia po założeniu i doprężeniu stentu);
  • rosnąca wiedza teoretyczna i praktyczna operatorów w zakresie rozumienia roli protekcji proksymalnej jako pierwszego wyboru urządzenia protekcyjnego, umiejętność rutynowego czasowego odwrócenia przepływu w leczonym naczyniu przy zastosowaniu urządzeń zasadniczo zatrzymujących przepływ;
  • wprowadzenie nowej generacji urządzeń protekcyjnych („dynamiczne” odwrócenie przepływu z dostępu bezpośrednio via tętnica szyjna wspólna – TransCarotid Arterial Revascularization [TCAR]);
• wprowadzenie nowej generacji stentów szyjnych (stenty pokryte siateczką zapobiegającą przedostawaniu się fragmentów blaszki miażdżycowej do światła naczynia w trakcie i po implantacji – „mesh-covered carotid stents”; przeprowadzenie badań klinicznych i wdrożenie nowych stentów do rutynowego stosowania w CAS);
• rosnące zrozumienie roli doboru urządzenia neuroprotekcyjnego i stentu w zależności od morfologii blaszki miażdżycowej i stopnia zwężenia naczynia („tailored” CAS);
• coraz częstsza rutynowa ocena ryzyka wieńcowego u chorych poddawanych rewaskularyzacji tętnic szyjnych (w razie konieczności symultaniczne zabiegi przezskórne „dwupoziomowe” czy zabiegi hybrydowe) oraz rosnące zrozumienie konieczności kierowania do symultanicznego zaopatrzenia hybrydowego chorych, u których istnieje duże ryzyko negatywnych hemodynamicznie konsekwencji aktywacji (przez założenie stentu) odruchu ze zlokalizowanych w opuszce tętnicy szyjnej baroreceptorów tętniczych (np. przy współistniejącej ciasnej stenozie aortalnej).

Warto pamiętać, że badanie CREST oparte było na klasycznym stencie otwarto-komórkowym pierwszej generacji, posiadającym wybitnie duże pole pojedynczej „komórki” rusztowania stentu (11,48 mm²). W sposób oczywisty, mała gęstość rusztowania stentu powoduje występowanie dużych stosunkowo obszarów, w których blaszka miażdżycowa nie jest podparta – może przedostawać się przez rusztowanie do światła naczynia i zatorować do mózgu. Dane retrospektywne z dużych rejestrów europejskich obejmujących łącznie powyżej 4700 zabiegów CAS oraz analiza danych z dwóch dużych badań prospektywnych (International Carotid Stenting Study [ICSS] oraz Stent-Protected Angioplasty versus Carotid Endarterectomy in Symptomatic Patients [SPACE]) wskazały jednoznacznie na około 2-krotny wzrost ryzyka udaru mózgu w okresie zabiegu i 30 dni po zabiegu CAS przy zastosowaniu stentów szyjnych o małej gęstości rusztowania (piśmiennictwo w [2]), a sekwencyjne obrazowanie dyfuzyjne mózgu w rezonansie magnetycznym (DW-MRI, diffusion-weighted magnetic resonance imaging) potwierdziło występowanie „nowej” embolizacji mającej miejsce w okresie pozabiegowym, gdy usunięte jest usunięte urządzenie do czasowej protekcji mózgu [8]. Koreluje to z faktem, że 40–80% wszystkich udarów mózgu w obserwacji 30-dniowej w dużych badaniach klinicznych stosujących konwencjonalne stenty szyjne to (głównie niewielkie, lecz wpływające na rokowanie [7]) udary pozabiegowe [7, 9].

W kilku opublikowanych ostatnio badaniach, opartych na systematycznym obrazowaniu wewnątrznaczyniowym przy zastosowaniu IVUS albo OCT, potwierdzono częste występowanie protruzji blaszki miażdżycowej do światła naczynia przez rusztowanie konwencjonalnych stentów szyjnych. Wykazano, że prolaps blaszki miażdżycowej (w zależności od techniki obrazowania) ma miejsce w do 30–60% zabiegów, w których implantowano klasyczny stent szyjny. Częstość występowania tego negatywnego prognostycznie [10] zjawiska wydaje się być mniejsza (lecz nie jest wyeliminowana) w przypadku stentów zamknięto-komórkowych, co potwierdza generalną zależność pomiędzy wielkością otworów w rusztowaniu stentu a występowaniem i nasileniem protruzji blaszki miażdżycowej (piśmiennictwo w [2]). Dlatego opracowano i wdrożono do rutynowego stosowania w praktyce klinicznej dwuwarstwowe stenty szyjne (dual-layer stents) [11]. Stenty dwuwarstwowe ultra-drobnokomórkowe, zwane także stentami siateczkowymi, posiadają drobnokomórkową siateczkę umieszczoną na zewnątrz albo do wewnątrz metalowego rusztowania stentu. Siateczka redukuje ryzyko przedostawania się fragmentów blaszki miażdżycowej do światła naczynia nie tylko w trakcie implantacji i doprężania stentu, lecz także – co ważne – zapobiega embolizacji w okresie pozabiegowym, gdy usunięte jest już urządzenie neuroprotekcyjne [8, 12].

Wprowadzenie stentów dwuwarstwowych ultra-drobnokomórkowych wiąże się z rozszerzeniem koncepcji ochrony mózgu przed zatorowością w leczeniu endowaskularnym o śród- i pozabiegową (stałą) prewencję embolizacji (sustained embolic prevention) [12, 13] „Prewencja” embolizacji, oparta na zapobieganiu przedostawania się fragmentów blaszki miażdżycowej do światła naczynia, jest zatem komplementarna do klasycznej śródzabiegowej „protekcji” (aktywnej – strategia zabiegu celowana na zmniejszenie ryzyka embolizacji, oraz pasywnej – zastosowanie urządzeń protekcji dystalnej i proksymalnej) [2]. Zastosowanie stentu siateczkowego w zabiegu CAS nie pozwala zatem na odstąpienie a priori od użycia w trakcie zabiegu urządzenia czasowej protekcji mózgu, ponieważ etapy zabiegu poprzedzające zakończenie implantacji stentu związane są z (niezabezpieczonym siateczką stentu) ryzykiem embolizacji mózgu (kaniulacja naczynia, sforsowanie zwężenia/umieszczenie urządzenia neuroprotekcyjnego, predylatacja, wprowadzenie stentu w obręb zmiany).

Dostępne obecnie w Europie (CE Mark od 2014 roku) samorozpreżalne stenty siateczkowe przeznaczone do stosowania w tętnicach szyjnych to RoadSaver/Casper (Terumo/Microvention) oraz MicroNET-covered CGuard Embolic Prevention System (CGuard EPS, InspireMD). Trzeci – pokryty teflonową siateczką z celami o wymiarach 500 × 500 μm – stent hybrydowy firmy Gore (Gore Hybrid stent) posiada CE Mark, lecz nie jest praktycznie dostępny w Europie w oczekiwaniu na pełne wyniki toczącego się obecnie w Stanach Zjednoczonych badania SCAFFOLD. Obok różnic w strukturze klasycznego rusztowania nitynolowego stentu (plecione, zamknięto-komórkowe – RoadSaver/Casper, otwarto-komórkowe – CGuard EPS i Gore Hybrid stent), stenty siateczkowe charakteryzują się kilkoma innymi – fundamentalnymi – różnicami w budowie [11]. W przypadku stentu RoadSaver/Casper materiał siateczki, która umieszczona jest wewnątrz rusztowania stentu stanowi pleciony (podobnie jak rusztowanie stentu) „drucik” nitynolowy o średnicy 42 μm, zaś w stencie CGuard EPS siateczka zbudowana jest z pojedynczego włókna PET o średnicy 20 μm umieszczona jest na zewnątrz rusztowania stentu [2, 11]. Różna jest także wielkość „oczek” siateczki zapobiegającej embolizacji: 375–500 μm w stencie RoadSaver oraz 150–180 μm w stencie CGuard EPS (w przypadku tego ostatniego wymiar „oczek” siateczki zbliżony do wielkości otworów w filtrach do protekcji dystalnej w CAS) [2, 11]. Konstrukcja stentu RoadSaver/Casper umożliwia (podobnie jak w przypadku stentu Wallstent) wstrzymanie na etapie uwolnienia do 50% długości stentu implantacji, ponowne umieszczenie uwolnionej już części stentu w systemie dostarczającym i jego repozycję. RoadSaver/Casper znacznie wydłuża się podczas implantacji (do ok. 30% nominalnej długości stentu; stopień wydłużenia jest zależny od średnicy tętnicy szyjnej wewnętrznej i wspólnej, w których implantowany jest stent, piśmiennictwo w [2]).

Nie dziwi, że (generalnie) im większa gęstość siateczki ochronnej, tym większa ilość materiału musi zostać „upakowana” w systemie dostarczającym stent – i tym zatem większa grubość (profil) systemu dostarczającego (5F – RoadSaver/Casper, 5F albo 6F, w zależności od nominalnej średnicy, Gore hybrid stent, 6F – CGuard EPS). CGuard EPS charakteryzuje się największą, spośród wszystkich stentów otwartokomórkowych, wielkością „oczek” rusztowania stentu (21,66 mm², co zapewnia pełną adaptację do naturalnych krzywizn w przebiegu naczynia przy dużej jednocześnie sile radialnej, porównywalnej do siły radialnej stentu Precise; piśmiennictwo w [2]), w połączeniu z najmniejszą wielkością „oczek” siateczki chroniącej przed powstawaniem i uruchomieniem materiału zatorowego (0,023–0,032 μm²) [2, 12].

Fundamentalne różnice w budowie stentów siateczkowych mogą przekładać się na różnice w technice optymalnej implantacji, odwzorowaniu prawidłowej anatomii naczyń w wyniku zabiegu, skuteczności przeciwzatorowej ocenianej w badaniu dyfuzyjnym mózgowia rezonansem magnetycznym (DW-MRI, diffusion-weighted-magnetic resonanse imaging) mózgowia (co może lub nie przekładać się na skuteczność kliniczną) oraz różnice w ryzyku zakrzepicy czy restenozy. Na dzień dzisiejszy jedyne urządzenie posiadające rutynową (per-protocol) ocenę zatorowości mózgowej w obrazowaniu DW-MRI potwierdzoną wieloośrodkowym badaniem klinicznym u kolejnych, nieselekcjonowanych pacjentów to CGuard EPS (CARENET) [12]. Badanie CARENET, w którym obrazowanie DW-MRI mózgu wykonywano rutynowo przed zabiegiem, 24–48 godzin po zabiegu oraz po 30 dniach, wykazało niski odsetek występowania jakiejkolwiek okołozabiegowej zatorowości mózgowej (37%), bardzo niewielki rozmiar zmian zatorowych (0,039 ± 0,08 cm³, co przełożyło się na ich ustąpienie w okresie 30 dni) oraz niemal całkowitą eliminację zatorowości w okresie pozabiegowym (tylko jedna nowa zmiana DW-MRI w obrazowaniu po 30 dniach) [12]. Porównanie zatorowości mózgowej w badaniach CARENET (CGuard EPS) [12] i PROFI (stent Cristallo) [13] wskazuje, przy uwzględnieniu rodzaju systemu czasowej protekcji zastosowanego w trakcie zabiegu, na około 2-krotne zmniejszenie występowania mózgowej zatorowości okołozabiegowej i ponad 10-krotne zmniejszenie średniej wielkości ognisk zatorowych w mózgu w obrazowaniu DW-MRI przy zastosowaniu stentu siateczkowego nowej generacji – CGuard EPS [2].

Ostatnio opublikowano kilka średniej wielkości badań, które oceniły stent siateczkowy CGuard EPS oraz dwuwarstwowy stent metalowy RoadSaver/Casper w aspekcie klinicznych punktów końcowych [8, 12, 14–18]. Wyniki w grupie łącznie ponad 550 chorych (objawowych i bezobjawowych) wykazały całkowity odsetek powikłań 30-dniowych na poziomie zaledwie około 1% oraz niemal całkowitą eliminację niekorzystnych zdarzeń klinicznych po zabiegu CAS.

Wyniki powyższych badań, a także dalszy postęp w zakresie urządzeń do czasowej ochrony mózgu przed zatorowością w trakcie CAS zmieniają dzisiaj postępowanie w rewaskularyzacji tętnic szyjnych w pierwotnej i wtórnej prewencji udaru mózgu w aspekcie jej sposobu (rosnąca rola zabiegów endowaskularnych) i doboru stentu [19, 20]. Inaczej niż ma to miejsce obecnie, udarom mózgu w związku ze zwężeniem tętnicy szyjnej powinno się przede wszystkim skutecznie i bezpiecznie zapobiegać – raczej niż udary (i ich następstwa) leczyć [2, 19], ponieważ chory z udarem to chory z dokonanym już (w różnym stopniu – nieodwracalnie) uszkodzeniem mózgu.

Kluczowe cele dalszych badań [19, 20] to opracowanie i walidacja efektywnych algorytmów pozwalających (podobnie do skal ryzyka udaru stosowanych w migotaniu przedsionków) na identyfikację chorych z bezobjawowym zwężeniem tętnicy szyjnej zagrożonych udarem mózgu pomimo „pełnej” farmakoterapii, a także przeprowadzenie – w dużych populacjach chorych – badań stentów siateczkowych obejmujących zarówno długoterminowe obrazowanie w USG, jak i długotrwale wyniki kliniczne [21].

Adres do korespondencji:

dr hab. n. med. Piotr Musiałek, prof. nadzw.
Uniwersytet Jagielloński, Klinika Chorób Serca i Naczyń
Krakowski Szpital Specjalistyczny im. Jana Pawła II
ul. Pradnicka 80, 31–202 Kraków
tel.: 12 614 22 87
faks: 12 614 33 32
email: pmusialek@szpitaljp2.krakow.pl