Wprowadzenie

Od wielu lat choroby układu sercowo-naczyniowego stanowią najczęstszą przyczyną zgonów z przyczyn niezakaźnych na świecie [1]. Spośród nich najczęstszą jest choroba wieńcowa (CAD, coronary artery disease) [2]. Chodź obecnie powszechnie wiadomo, że wykonana w odpowiednim czasie reperfuzja jest jedyną metodą na uratowanie mięśnia sercowego, warto podkreślić fakt, że wiedza ta ma niewiele ponad 40 lat [3, 4]. Od kiedy w 1977 roku wykonano pierwszy zabieg przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI, percutaneous coronary intervention) procedura ta stała się jedną z najczęściej wykonywanych interwencji w medycynie. Z biegiem czasu metody wykorzystywane podczas angioplastyki uległy wielu zmianom [5]. Jednakże, jeszcze zanim powszechnie uznano korzyści płynące z reperfuzji Krug i wsp. oraz Kloner i wsp. opisali zjawisko no-reflow [6, 7].

Jeszcze w latach 70. XX wieku Reimer i Jennings oraz Reimer i wsp. opublikowali prace, w których donoszą, że niektóre oznaki nieodwracalnego uszkodzenia mięśnia sercowego, takie jak między innymi rozerwania sarkolemy, stają się widoczne zwłaszcza w czasie reperfuzji [8, 9]. Przez wiele lat dyskutowano czy do zmian tych dochodzi w czasie reperfuzji, czy stają się one jedynie lepiej widoczne w tym czasie. Debatę tę zakończyło opublikowanie przez Zhao i wsp. wyników badania, w którym pokazano, że powtarzana w czasie reperfuzji reokluzja naczynia wieńcowego zmniejsza obszar zawału serca u psów [10].

Wiadomo zatem, że reperfuzja, która jest niezbędna do ograniczenia strefy zawału i uratowania mięśnia sercowego, może powodować nieodwracalne zmiany i uszkodzenie per se [11]. Warto podkreślić, że zarówno w przypadku PCI, jak i operacji pomostowania aortalno-wieńcowego, może wystąpić okołozabiegowy zawał serca. Należy także pamiętać, że uszkodzenie z niedokrwienia i reperfuzji dotyczy nie tylko kardiomiocytów, ale również innych kompartmentów komórkowych i uważa się, że krążenie wieńcowe ma w tym znaczący udział [12].

Spośród interwencji zwanych kardioprotekcyjnymi wyróżnia się hartowanie niedokrwieniem (ischaemic preconditioning), hartowanie reperfuzją (ischaemic postconditioning) oraz hartowanie „na odległość” (remote ischaemic conditioning), które może mieć miejsce przed reperfuzją, w jej trakcie lub po (odpowiednio: pre-, peri-, postconditioning). Działania te mają na celu nie tylko ograniczenie uszkodzenia mięśnia sercowego z niedokrwienia i reperfuzji, zmniejszenie rozmiaru strefy zawału, ale również ograniczenie występowania arytmii w trakcie reperfuzji, zaburzeń funkcji skurczowej lewej komory oraz upośledzenia funkcji naczyń wieńcowych. U podłoża efektu kardioprotekcyjnego różnego rodzaju hartowania mięśnia sercowego leży szereg kaskad przekazywania sygnałów komórkowych [13].

Krążenie wieńcowe jako wyznacznik uszkodzenia mięśnia sercowego przez niedokrwienie

Należy pamiętać, że tętnice wieńcowe są naczyniami funkcjonalnie końcowymi, co związane jest z tym, że po ich zamknięciu cały obszar położony dystalnie od niego jest zagrożony wystąpieniem zawału. Zakres w jakim wystąpi zawał determinowany jest również stopniem upośledzenia przepływu wieńcowego oraz czasem trwania niedokrwienia [14, 15]. Wyróżnia się na przykład ogłuszenie mięśnia sercowego (myocardial stunning), które charakteryzuje się zaburzeniami kurczliwości. Mimo że powrót prawidłowej funkcji skurczowej trwa w nim długo, jest to zjawisko całkowicie odwracalne [16]. Kolejnym zjawiskiem jakie można zaobserwować w mięśniu sercowym jest zjawisko hibernacji. Polega ono na tym, że obserwuje się obniżoną funkcję skurczową mięśnia, przy zachowanej żywotności i możliwością poprawy tej funkcji w przypadku reperfuzji. Do takiego stanu można doprowadzić mięsień sercowy poprzez powtarzalne krótko trwające okresy niedokrwienia lub podczas przedłużonego obniżenia przepływu wieńcowego, które jednak ma umiarkowane nasilenie. Warto podkreślić, że obserwuje się w tym czasie cechy zarówno uszkodzenia (np. utrata białek kurczliwych), jak i adaptacji do takiego stanu (np. zmieniona ekspresja białek mitochondrialnych) [17]. Jeśli niedokrwienie trwa dłużej niż 20–40 minut, określane jest jako ciężkie i mamy do czynienia z zawałem serca, który postępuje od warstwy podwsierdziowej do nasierdziowej [8].

Warto podkreślić fakt, że ewolucja zawału różni się między poszczególnymi gatunkami, co związane jest z występowaniem i stopniem rozbudowania krążenia obocznego [18]. Zaczynając od mniejszych zwierząt doświadczalnych – na przykład gryzonie mają wysoką częstość rytmu serca i zawał u nich rozwija się bardzo szybko, a jedynie u świnek morskich, które mają bardzo dobrze rozwinięte krążenie oboczne, obserwuje się opóźnione wystąpienie zawału, po godzinach od zamknięcia tętnicy wieńcowej [18]. Psy również mają bardzo dobrze rozwinięte krążenie oboczne, co powoduje, że w tym przypadku obserwuje się wystąpienie zawału po 40 minutach od zamknięcia przepływu wieńcowego w danym obszarze [8, 9]. W przypadku świń mamy do czynienia ze słabo rozwiniętym krążeniem obocznym, co powoduje że cechy zawału można zaobserwować już po 15–35 minutach od zamknięcia naczynia [19]. U naczelnych, co ciekawe, mimo że mają słabo rozwinięte krążenie oboczne, to ich mięsień sercowy jest raczej mało wrażliwy na niedokrwienie. Zawał rozwija się powoli – nie ma go nawet po 60 minutach niedokrwienia, a po 90 minutach niedokrwienia i tak obejmuje ono mniejszy obszar niż ten obserwowany w przypadku świń [20].

Warto wspomnieć również, że odpowiedź naczynioruchowa na różne substancje różni się między gatunkami. Świnie na przykład reagują skurczem naczyń wieńcowych na podanie acetylocholiny, natomiast psy cechują się raczej reakcją wazodylatacyjną, zatem krążenie wieńcowe u ludzi charakteryzuje się reakcją naczynioruchową w odpowiedzi na podanie acetylocholiny zbliżoną bardziej do psów niż do świń [21, 22]. Należy jednak pamiętać, że w przypadku wystąpienia zmian miażdżycowych w naczyniach wieńcowych u ludzi można spotkać się z reakcją naczynioskurczową na acetylocholinę [23].

Na szczęście, rozwój zawału serca u ludzi występuje wolniej niż w powyżej przytoczonych przypadkach zwierząt doświadczalnych. Nie jest jasne, czy odporność na niedokrwienie związana jest ze stosowaniem leków (takich, jak np. statyny, β-adrenolityki lub inhibitory konwertazy angiotensyny), które miałyby wywoływać stan kardioprotekcji lub też zmieniać przebieg i stopień uszkodzenia niedokrwieniem–reperfuzją [24]. Dyskutowana jest również potencjalna wrodzona większa odporność ludzkiego serca na niedokrwienie, jak ma to miejsce w przypadku naczelnych lub też rozwój krążenia obocznego, które występuje natywnie u psów. Nie wiadomo również, czy odporność na niedokrwienie nie jest związana z powtarzającymi się krótkimi okresami niedokrwienia chorego mięśnia sercowego, co mogłoby wywierać podobny efekt, jak hartowanie przez niedokrwienie [24]. Zmiany w przepływie wieńcowym determinują nie tylko uszkodzenie mięśnia sercowego, ale również ochronę przed nim, zatem istnieje hartowanie niedokrwieniem – czyli powtarzające się krótkie okresy niedokrwienia przed wystąpieniem dłuższego okresu ograniczenia przepływu wieńcowego [25].

Krążenie wieńcowe jako wyznacznik reperfuzji i uszkodzenia mięśnia sercowego przez reperfuzję

Dla mięśnia sercowego szkodliwe jest nie tylko niedokrwienie, ale również reperfuzja. Warto podkreślić, że „czystą postać” izolowanego uszkodzenia przez niedokrwienie lub reperfuzję można uzyskać tylko w warunkach laboratoryjnych, to jest w trakcie badań na zwierzętach. Klinicznie zwykle mamy do czynienia z uszkodzeniem niedokrwienno-reperfuzyjnym, a przyczynianie się poszczególnych składowych do sumarycznego uszkodzenia mięśnia zależy od czasu trwania i nasilenia niedokrwienia. Warto zauważyć, że w czasie gdy uszkodzenie wywołane niedokrwieniem rośnie wraz z wydłużeniem czasu trwania i wzrostem stopnia ograniczenia przepływu, to największe nasilenie uszkodzenia przez reperfuzję obserwuje się przy średnim uszkodzeniu wywołanym przez niedokrwienie [26].

Obraz uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjnego miokardium w krążeniu wieńcowym

Wzrost przepuszczalności naczyń – obrzęk

Podczas ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego dochodzi do gwałtownie narastającego deficytu energetycznego i zaburzenia funkcjonowania pomp jonowych, co związane jest z narastaniem obrzęku wewnątrzkomórkowego, dotyczącego zarówno kardiomiocytów, jak i komórek śródbłonka [27]. Uszkodzenie bariery śródbłonkowej (m.in. przez uszkodzenie cytoszkieletu komórek śródbłonka i degradację glikokaliksu) i wzrost osmolarności, spowodowany wzrostem stężenia jonów i metabolitów związane są natomiast z występowaniem obrzęku śródmiąższowego [27]. Podaż egzogennego tlenku azotu może powodować zachowanie integralności ściany naczynia i zapobiegać czy też zmniejszać nasilenie powstającego obrzęku [28].

W czasie reperfuzji obrzęk śródmiąższowy dalej narasta. Związane jest to z gwałtownym wypłukiwaniem związków osmotycznie czynnych z przestrzeni wewnątrznaczyniowej oraz reaktywnym przekrwieniem. Po reperfuzji obserwuje się dwa szczyty nasilenia obrzęku. Pierwszy z nich występuje po 120 minutach od reperfuzji i związany jest z umiarkowanym napływem leukocytów. Drugi, obserwowany po 7 dniach, powodowany jest nasilonym odkładaniem kolagenu [29]. Co więcej, nasilony obrzęk jest wynikiem nie tylko uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjnego, ale także przyczynia się do zaburzeń krążenia w kapilarach per se, ponieważ wywołuje ich ucisk z zewnątrz [30].

Dodatkowo, do oceny obszaru objętego ryzykiem wystąpienia zawału (area at risk) wykorzystywany jest obecnie rezonans magnetyczny serca, którego wyniki mogą być zawyżane poprzez występowanie obrzęku [31].

Zaburzenia naczynioruchowe

Naczynia krążenia wieńcowego znajdujące się dystalnie do miejsca okluzji z reguły uważa się za maksymalnie poszerzone, jednak należy pamiętać, że nawet wtedy zostaje pewna rezerwa rozkurczowa, którą można uruchomić farmakologicznie [32]. Stopień zaburzeń naczynioruchowych koreluje ze stopniem uszkodzenia mięśnia sercowego, a zatem jest ono mniejsze w przypadku odwracalnych uszkodzeń niż w przypadku zawału [33]. W czasie niedokrwienia i reperfuzji miokardium pozostaje wrażliwe na naczynioskurczowe działanie poprzez pobudzenie receptorów α-adrenergicznych, a działanie to można zaobserwować również u chorych ze stabilną chorobą wieńcową, jak również w trakcie PCI [34].

Podczas uszkadzania zmiany powodującej niedokrwienie dochodzi do uwolnienia z niej substancji naczynioskurczowych, takich jak między innymi tromboksan, endotelina czy serotonina. Gdy związki te pojawią się w mikrokrążeniu, to w połączeniu z uszkodzeniem śródbłonka wywołanym niedokrwieniem i reperfuzją, czy też przy udziale uwalnianego dodatkowo czynnika martwicy nowotworu α (TNFα, tumor necrosis factor α), mogą powodować nasiloną odpowiedź wazokonstrykcyjną obserwowaną w trakcie niedokrwienia–reperfuzji [24, 33, 35]. Warto również podkreślić, że w trakcie przedłużającego się niedokrwienia mięśnia sercowego znajdującego się w stanie hibernacji dochodzi do remodelingu naczyń, który to sprzyja odpowiedzi naczynioskurczowej [36, 37].

Mikrozatory

Jatrogennie, podczas PCI lub spontanicznie może dochodzić do rozerwania lub pęknięcia blaszek miażdżycowych. Zjawisko to powoduje przemieszczanie się debris i materiału zatorowego do dystalnych względem zmiany obszarów krążenia wieńcowego, gdzie może wywoływać mikrozawały z odpowiedzią zapalną [38, 39]. Zmiany te powiększają obszar zawału związany z zamknięciem naczynia wieńcowego [38]. Również zjawisko no reflow związane jest z embolizacją mikrokrążenia, gdyż powoduje ono ograniczenie powrotu perfuzji miokardium i korzyści z przeprowadzonej reperfuzji [40].

Zastój i wewnątrznaczyniowe agregaty komórkowe

Niedokrwienie miokardium zwiększa ekspresję cząsteczek adhezyjnych zarówno na komórkach śródbłonka, jak i na krążących komórkach. Zjawisko to sprzyja wiązaniu się trombocytów, leukocytów oraz komórek śródbłonka, a także zwiększa interakcję między agregatami płytkowymi i płytkowo-leukocytarnymi ze śródbłonkiem. Te skupiska komórek mogą powstawać w dwojaki sposób: mogą pochodzić z blaszek miażdżycowych lub powstawać bezpośrednio w mikokrążeniu [41–47]. Jeśli mamy do czynienia z nasilonym zjawiskiem no reflow, to często związane jest ono z występowaniem agregatów erytrocytów [48].

Krwotok

Krwotok jest najcięższą postacią uszkodzenia niedokrwiennoreperfuzyjnego. Powodowany jest masywnym obrzękiem śródbłonka kapilar, co prowadzi do pękania ściany naczyń i przecieku krążących komórek do przestrzeni śródmiąższowej. Zjawiska te były opisane już w latach 60. i 70. XX wieku przez zespoły kierowane przez Krug i Kloner [6, 7]. Obecnie częstość jego występowania oceniana jest na około 35% przypadków, w których zastosowano optymalną terapię reperfuzyjną, a jego częstość wzrasta wraz z opóźnianiem jej wdrożenia [49, 50]. Zarówno wystąpienie braku przepływu po reperfuzji, jak i krwotoku pogarszają istotnie rokowanie pacjentów z zawałem serca [49, 51].

Podsumowanie

Zagadnienia związane z niedokrwieniem i reperfuzją są przedmiotem licznych badań. Zrozumienie ich patomechanizmu jest sprawą podstawową, aby skutecznie wprowadzić do codziennej praktyki klinicznej metody ich zapobiegania. Przebieg wszystkich wyżej wymienionych objawów uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjnego może być modyfikowany poprzez zastosowanie różnych metod kardioprotekcji, zarówno hartowania (przez niedokrwienie, jak i reperfuzję oraz na odległość), różnych leków o znanych właściwościach kardioprotekcyjnych i interwencji mających na celu kardioprotekcję. Zagadnienie te omówione zostaną w drugiej części artykułu.

Adres do korespondencji:

Dr n. med. Jacek Bil
Klinika Kardiologii Inwazyjnej, Centralny Szpital Kliniczny MSWiA w Warszawie
ul. Wołoska 137, 02–507 Warszawa
tel.: +22 508 16 86
e-mail: biljacek@gmail.com