Hipercholesterolemia rodzinna — podłoże genetyczne
Streszczenie
Hipercholesterolemia rodzinna (FH) jest chorobą genetyczną przyczyniającą się do znacznego podwyższenia stężeń LDL (lipoprotein o niskiej gęstości). Nieleczona potrafi się przyczynić do wczesnych epizodów sercowo-naczyniowych, prowadząc do przedwczesnych zgonów nawet w trzeciej dekadzie życia. Główną przyczyną jej występowania są geny: LDLR (receptor dla lipoprotein o małej gęstości), APOB (apolipoproteina B) i PCSK9 (konwertaza białkowa subtylizyna/keksyna typu 9. W większości przypadków powodem FH jest mutacja w genie LDLR kodującym receptor LDL. Mutacja w tym genie uniemożliwia wchłanianie cząsteczek LDL przez komórki wątroby i ich dalsze metabolizowanie, przyczyniając się do znacznego podwyższenia stężenia LDL-C. Drugim genem pod względem częstości występowania jest gen APOB, kodujący białko apoB-100 wchodzące w skład cząsteczki LDL i będące miejscem połączenia się z receptorem LDL. Jego mutacja powoduje również utrudnione łączenie się LDL z jego receptorem. Mutacja PCSK9 charakteryzuje się odwrotnym mechanizmem. Fizjologicznie gen PCSK9 odpowiada za zmniejszenie ilości receptorów LDL, dlatego mutacje powodujące wzmocnienie jego działania skutkują brakiem receptorów LDL w błonie komórek i tym samym powodują FH. Do FH przyczyniają się również mniej znane mutacje, są to: STAP1 (adaptor transdukcji sygnału białka 1), LDLRAP1 (low-density lipoprotein receptor adaptor protein 1) i LIPA (lipase A, lysosomal acid type). W nienijszej pracy zostały uwzględnione najważniejsze informacje dotyczące działania wymienionych genów oraz skutków ich mutacji.
Słowa kluczowe: hipercholesterolemia rodzinnamutacja w genie LDLRżółtaki skóry i ścięgien
Referencje
- Defesche J, Gidding S, Harada-Shiba M, et al. Familial hypercholesterolaemia. Nature Reviews Disease Primers. 2017; 3: 17093.
- Jiang L, Benito-Vicente A, Tang L, et al. Analysis of LDLR variants from homozygous FH patients carrying multiple mutations in the LDLR gene. Atherosclerosis. 2017; 263: 163–170.
- Chlebus K, Żarczyńska-Buchowiecka M, Pajkowski M, et al. Homozygous familial hypercholesterolemia due to APOB genetic variant with unusual clinical course. Kardiol Pol. 2021; 79(9): 1030–1031.
- Lambert G, Sjouke B, Choque B, et al. The PCSK9 decade. J Lipid Res. 2012; 53(12): 2515–2524.
- Danyel M, Ott CE, Grenkowitz T, et al. Evaluation of the role of STAP1 in Familial Hypercholesterolemia. Sci Rep. 2019; 9(1): 11995.
- Ahangari N, Sahebkar A, Azimi-Nezhad M, et al. A Novel Splice Site Variant in the LDLRAP1 Gene Causes Familial Hypercholesterolemia. Iran Biomed J. 2021; 25(5): 374–379.
- Sjouke B, Defesche JC, de Randamie JSE, et al. Sequencing for LIPA mutations in patients with a clinical diagnosis of familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis. 2016; 251: 263–265.
- Karr S. Epidemiology and management of hyperlipidemia. Am J Manag Care. 2017; 23(9 Suppl): S139–S148.
- Koletzko B. Hypercholesterolemia. World Rev Nutr Diet. 2015(113): 234–238.
- Go GW, Mani A. Low-density lipoprotein receptor (LDLR) family orchestrates cholesterol homeostasis. Yale J Biol Med. 2012; 85(1): 19–28.
- Mikhailova S, Ivanoshchuk D, Timoshchenko O, et al. Genes Potentially Associated with Familial Hypercholesterolemia. Biomolecules. 2019; 9(12).
- Andersen LH, Miserez AR, Ahmad Z, et al. Familial defective apolipoprotein B-100: A review. J Clin Lipidol. 2016; 10(6): 1297–1302.
- Verseyden C, Meijssen S, Castro Cabezas M. Postprandial changes of apoB-100 and apoB-48 in TG rich lipoproteins in familial combined hyperlipidemia. J Lipid Res. 2002; 43(2): 274–280.
- Soutar AK, Naoumova RP. Mechanisms of disease: genetic causes of familial hypercholesterolemia. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2007; 4(4): 214–225.
- Alves AC, Benito-Vicente A, Medeiros AM, et al. Further evidence of novel APOB mutations as a cause of familial hypercholesterolaemia. Atherosclerosis. 2018; 277: 448–456.
- Whitfield AJ, Barrett PH, van Bockxmeer FM, et al. Lipid disorders and mutations in the APOB gene. Clin Chem. 2004; 50(10): 1725–1732.
- Barale C, Melchionda E, Morotti A, et al. PCSK9 biology and its role in atherothrombosis. Int J Mol Sci. 2021; 22(11): 5880.
- Melendez QM, Krishnaji ST, Wooten CJ, et al. Hypercholesterolemia: The role of PCSK9. Arch Biochem Biophys. 2017; 625-626: 39–53.
- Yurtseven E, Ural D, Baysal K, et al. An Update on the Role of PCSK9 in Atherosclerosis. J Atheroscler Thromb. 2020; 27(9): 909–918.
- Patel RS, Scopelliti EM, Olugbile O. The Role of PCSK9 Inhibitors in the Treatment of Hypercholesterolemia. Ann Pharmacother. 2018; 52(10): 1000–1018.
- Guedeney P, Sorrentino S, Giustino G, et al. Indirect comparison of the efficacy and safety of alirocumab and evolocumab: a systematic review and network meta-analysis. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2021; 7(3): 225–235.
- Roudaut M, Idriss S, Caillaud A, et al. PCSK9 regulates the NODAL signaling pathway and cellular proliferation in hiPSCs. Stem Cell Reports. 2021; 16(12): 2958–2972.
- Raal FJ, Kallend D, Ray KK, et al. ORION-9 Investigators. Inclisiran for the treatment of heterozygous familial hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2020; 382(16): 1520–1530.
- Blanco-Vaca F, Martín-Campos JM, Pérez A, et al. A rare STAP1 mutation incompletely associated with familial hypercholesterolemia. Clin Chim Acta. 2018; 487: 270–274.
- Nikasa P, Rabbani B, Hejazi MS, et al. A case of autosomal recessive hypercholesterolemia with a novel mutation in the gene. Clin Pediatr Endocrinol. 2021; 30(4): 201–204.
- Ahangari N, Sahebkar A, Azimi-Nezhad M, et al. A novel splice site variant in the LDLRAP1 gene causes familial hypercholesterolemia. Iran Biomed J. 2021; 25(5): 374–379.
- Arnaboldi L, Ossoli A, Giorgio E, et al. LIPA gene mutations affect the composition of lipoproteins: Enrichment in ACAT-derived cholesteryl esters. Atherosclerosis. 2020; 297: 8–15.
- Tada H, Nohara A, Inazu A, et al. Sitosterolemia, hypercholesterolemia, and coronary artery disease. J Atheroscler Thromb. 2018; 25(9): 783–789.
