Wpływ leków na mikroflorę jelitową

The influence of drugs on intestinal microbiota

Iwona Węgielska, Joanna Suliburska

Katedra Higieny Żywienia Człowieka, Uniwersytet Przyrodniczy w Poznaniu

WSTĘP

Dysbioza mikroflory jelitowej jest stanem ilościowego i jakościowego zaburzenia składu ekosystemu bakteryjnego jelit. Dochodzi do zmniejszenia liczby, różnorodności oraz funkcji symbiotycznych szczepów zasiedlających przewód pokarmowy. Bogatą mikroflorę jelitową, w zależności od różnic osobniczych, może stanowić do 1000 różnych gatunków mikroorganizmów. Konsekwencją zachwiania równowagi między mikroflorą symbiotyczną a patogenną są pogorszenie samopoczucia lub choroba. Wyniki szeroko zakrojonych badań ostatnich lat wskazują jednoznacznie na istotny udział mikroflory autochtonicznej w zachowaniu zdrowia człowieka [1]. Dysbioza mikroflory jelitowej jest wymieniana jako przyczyna wielu schorzeń głównie o podłożu autoimmunologicznym (cukrzyca typu 1, otyłość, stwardnienie rozsiane, celiakia czy zespół przewlekłego zmęczenia (ryc. 1). Układ ilościowo-jakościowy bakterii zasiedlających jelita jest bardzo zmienny, zależny od aparatu genetycznego organizmu gospodarza oraz działających na niego czynników zewnętrznych, wśród których wymienić należy również stosowane leki (ryc. 1).

Rycina 1. Czynniki środowiskowe wpływające na rozwój dysbiozy mikroflory jelitowej oraz jej konsekwencje zdrowotne

WPŁYW ANTYBIOTYKOTERAPII NA STAN MIKROFLORY JELITOWEJ

Antybiotyki odegrały niepodważalną rolę w rozwoju lecznictwa na całym świecie. Ich zastosowanie spowodowało przede wszystkim istotny spadek zachorowalności na choroby oraz śmiertelności z ich powodu [2]. Wyniki licznych badań obserwacyjnych wskazują na utrzymujący się, ogólnoświatowy wysoki poziom częstości przepisywania środków przeciwbakteryjnych we wszystkich grupach wiekowych, ze szczególnym uwzględnieniem grupy najmłodszych pacjentów — niemowląt i dzieci [2]. Jak wynika z dostępnych obserwacji, antybiotyki są przepisywane zarówno z uwagi na występowanie wskazań, jak i rutynowo, pomimo istnienia eksperckich wytycznych wskazujących na konieczność ograniczenia ich zastosowania [2]. Należy podkreślić, że antybiotykami preferowanymi w terapii niemowląt i dzieci są środki o szerokim spektrum działania [2].

Jeden z najwyższych wskaźników częstości prowadzenia antybiotykoterapii wśród niemowląt i dzieci odnotowano w Stanach Zjednoczonych. Przeprowadzone obserwacje wykazały, że dzieci do 2. roku życia poddawane były średnio trzem kuracjom antybiotykowym, natomiast w okresie do 20. roku życia ich liczba wzrastała do około siedemnastu [3]. W badaniach szwedzkiej populacji wskazano natomiast istotnie niższy wskaźnik stosowania antybiotyków w okresie od niemowlęctwa po dorosłość, stanowiący około 40% wartości tego odnotowanego w Stanach Zjednoczonych [3]. Zaprezentowana, istotna różnica w częstości zlecania pacjentom kuracji antybiotykowych może sugerować, że leki te w wielu przypadkach były przepisywane bez wyraźnych wskazań, zgodnych z aktualnymi rekomendacjami. Analiza stosowania środków przeciwbakteryjnych w Polsce w latach 2004−2008 pozwoliła usytuować nasz kraj na średnim poziomie europejskim. Odnotowano ogólny wzrost stosowania antybiotyków na przestrzeni lat. Grupą antybiotyków najczęściej rekomendowaną przez lekarzy były penicyliny, przede wszystkim amoksycyklina oraz jej połączenie z kwasem klawulanowym (50% wszystkich stosowanych antybiotyków). Podkreślono jednocześnie zwrot ku nowszej generacji antybiotyków o szerokim spektrum działania, na niekorzyść starszych antybiotyków o wąskim spektrum działania. Wymienione badanie również sugeruje istnienie różnic pomiędzy aktualnymi rekomendacjami a praktyką lekarską [4].

Ekosystem jelitowy osób dorosłych uznawany jest za relatywnie stabilny. W opozycji, stan mikroflory jelitowej niemowląt i dzieci do 3. roku życia jest wysoce dynamiczny, podatny na zakłócenia spowodowane czynnikami zewnętrznymi, takimi jak powtarzające się ekspozycje na antybiotyki [2, 3]. Podkreśla się jednocześnie, że proces budowy złożonego ekosystemu jelitowego człowieka w pierwszym roku życia wpływa znacząco na kształtowanie metabolizmu oraz rozwój układu immunologicznego w organizmie [2, 3, 5]. Wyniki licznych badań obserwacyjnych z udziałem niemowląt oraz doświadczalnych z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych wykazały, że wczesna ekspozycja na antybiotyki, skutkująca zaburzeniem homeostazy mikroflory jelitowej, była przyczyną zaburzeń metabolicznych występujących we wczesnym oraz późnym dzieciństwie a także w dorosłości [3, 5−9]. Wczesna ekspozycja na antybiotyki, według dostępnych obecnie badań, wiąże się ze zwiększonym ryzykiem występowania atopowego zapalenia skóry, astmy, nieswoistym zapaleniem jelit, a także z otyłością i jej konsekwencjami metabolicznymi [3, 5, 10−15].

Wyniki badań przeprowadzonych na modelu zwierzęcym wykazały, że terapia małymi dawkami penicyliny (LDP, low-dose penicillin) powodowała istotną redukcję liczebności populacji szczepów bakterii z rodzajów Lactobacillus, Allobacullum, Rikenellaceae i Candidatus authromitus [3]. Podobnych obserwacji dostarczyły badania ludzkiej biocenozy jelitowej — wynika z nich jednoznacznie, że antybiotykoterapia gwałtownie obniża liczebność wymienionych bakterii rodzaju Lactobacillus oraz Bifidobacterium i Bacteroides. Wzrost liczebności odnotowano z kolei wśród enterobakterii, których przedstawicielem jest Clostridium difficile oraz drożdży Candida albicans [16]. Można zatem wnioskować, że antybiotykoterapia zarówno redukuje liczbę poszczególnych szczepów bakterii, jak i prowadzi do modyfikacji składu mikroflory jelitowej [16].

Z analizy dostępnych danych wynika, że rezultat wpływu zastosowanej antybiotykoterapii na homeostazę mikroflory jelitowej, a w efekcie na stan zdrowia organizmu, zależy od wielu czynników. Tabela 1 stanowi ich kompilację.

LDP (low-dose penicillin) — małe dawki penicyliny; HFD (high fat diet) — dieta bogatotłuszczowa

TERAPIA INHIBITORAMI POMPY PROTONOWEJ I NIESTEROIDOWYMI LEKAMI PRZECIWZAPALNYMI A DYSBIOZA MIKROFLORY JELITOWEJ

Inhibitory pompy protonowej

W skali światowej inhibitory pompy protonowej (IPP) stanowią drugą, obok statyn, najczęściej sprzedawaną grupę leków. Według dostępnych danych w 2009 roku, w Stanach Zjednoczonych wystawiono 119 mln recept na te właśnie środki. Koszt zaordynowanych inhibitorów pompy protonowej sięgnął 13,6 mld USD. Oszacowano, że w grupie kobiet na przestrzeni 8 lat (2000−2008) ich stosowanie wzrosło trzykrotnie (z 6,7 do 18,9%) [21, 22]. Początkowo nic nie zapowiadało tak dużego zainteresowania wymienioną grupą substancji. W środowisku lekarskim panowała opinia, że w odniesieniu do choroby wrzodowej najwłaściwszym sposobem leczenia będzie zwalczanie zakażenia Helicobacter pylori. Ponadto, ugruntowaną pozycję w gastroenterologii posiadały leki blokujące receptor H2 — o działaniu antysekrecyjnym. Dalszy rozwój medycyny, a w szczególności wiedzy na temat dyspepsji czynnościowej, choroby refluksowej oraz zapobiegania powikłaniom przewlekłej terapii niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, ujawnił nowe wskazania do leczenia hamującego wydzielanie kwasu solnego, co spowodowało zwrot ku inhibitorom pompy protonowej. Pierwszym wprowadzonym na rynek lekiem z wymienionej grupy był omeprazol. W Polsce oprócz omeprazolu dostępne są również inne oryginalne IPP, takie jak lansoprazol czy pantoprazol oraz szeroka gama leków generycznych [23]. Zgodnie z aktualnymi obserwacjami inhibitory pompy protonowej ordynuje się je często niezgodnie ze wskazaniami, co w prosty sposób przekłada się na ich nadużywanie i powszechne występowanie działań niepożądanych. Oszacowano, że od 53 do 69% recept na wymienione leki jest przepisywana niezgodnie ze wskazaniami [23].

Według dostępnych danych przewlekłe nadużywanie inhibitorów pompy protonowej przyczynia się do rozwoju zespołu rozrostu bakteryjnego w jelicie cienkim (SIBO, small intestine bacterial overgrowth). Jak podają aktualne wyniki badań, SIBO diagnozuje się u 50% pacjentów leczonych IPP, w tym u 25% pacjentów z zespołem jelita drażliwego (IBS, irritable bowel syndrome) oraz u 6% osób zdrowych [23]. Zespół SIBO polega na wystąpieniu wzrostu liczby i/lub nietypowych rodzajów bakterii w obrębie jelita cienkiego [24]. Znacznej redukcji ulega natomiast liczba bakterii komensalnych, o działaniu ochronnym w stosunku do błony śluzowej jelit [24]. Przyczyną opisanego zjawiska może być spadek wydzielania kwasu solnego i wzrost pH treści żołądkowej, które sprzyjają inwazji patogennych szczepów bakterii Gram-ujemnych. Piśmiennictwo szeroko opisuje wpływ terapii IPP na wzrost ryzyka infekcji Clostridium difficile. Zgodnie z informacjami podanymi przez różnych autorów względne ryzyko wymienionego zakażenia wahać się może od 1,6 do 3,2 [25, 26]. Jak wykazały wyniki przeprowadzonych dotąd badań, ryzyko infekcji C. difficile u pacjentów poddawanych terapii lekami blokującymi H-2 wynosiło 1,53, natomiast w grupie leczonych IPP, przy jednokrotnym ich podaniu w ciągu dnia — 1,73 [27, 28].

Opisany zespół dysbiozy jelitowej może się klinicznie przejawiać zaparciami, biegunką, wzdęciami, obfitymi gazami oraz bólami brzucha. Oprócz wymienionych efektów przyczynia się również do rozwoju stanu uogólnionej endotoksemii, u podłoża której leży uszkodzenie błony śluzowej jelita cienkiego [23]. Powodem wymienionego uszkodzenia jest spadek liczby bakterii z rodzajów Lactobacillus i Bifidobacterium o działaniu ochronnym w stosunku do błony śluzowej jelit. Endotoksemia zapoczątkowuje natomiast szereg innych dysfunkcji w organizmie człowieka, a wśród nich uogólniony, umiarkowany stan zapalny leżący u podłoża chorób i patologii składających się na obraz zespołu metabolicznego [28].

Niesteroidowe leki przeciwzapalne

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) to kolejna z najczęściej stosowanych klas leków na świecie. Szczególnie często leki te są ordynowane łącznie z opisanymi IPP, których zadaniem jest łagodzenie niekorzystnego wpływu NLPZ na górny odcinek przewodu pokarmowego. Literatura szeroko opisuje jednak fakt, że leki te w połączeniu oraz samodzielnie wpływają w sposób wysoce niekorzystny na jego dystalne odcinki.

Interesujących wyników w tym zakresie dostarczyły badania na szczurach — zaobserwowano, że podanie zwierzętom omeprazolu i lansoprazolu podczas terapii naproksenem i celekoksybem spowodowało nasilenie krwawień i owrzodzeń śluzówki jelit. Ponadto leki te wywołały istotne zmiany w składzie i liczbie bakterii jelitowych. Odnotowano dochodzącą do 80% redukcję liczby bakterii z rodzajów Actinobacteria oraz Bifidobacterium. Kontynuacja badania poprzez przeszczepienie mikroflory jelitowej szczurów leczonych IPP myszom „germ-free” (wolnym od wszystkich wykrywalnych mikroorganizmów i pasożytów, hodowanych w sterylnych warunkach laboratoryjnych), poddanym później terapii NLPZ, wykazała ponadto nasilenie stanu zapalnego i owrzodzeń jelit spowodowanych przez leki przeciwzapalne. Doświadczenia uzupełniono również o terapię wybranymi szczepami probiotycznymi z rodzaju Bifidobacterium i zaobserwowano korzystny efekt złagodzenia krwawień i owrzodzenia śluzówki jelit [23]. Można zatem wnioskować, że IPP nasilają niekorzystne zmiany w dystalnej części przewodu pokarmowego wywołane terapią NLPZ, a istotną tego przyczyną są znaczące zmiany w składzie populacji bakteryjnej jelit. Wyjaśnienie dokładnego mechanizmu wpływu NLPZ na stan bakteryjnego ekosystemu jelitowego wymaga dalszych badań. Wskazuje się jednak, że szansą na zapobieżenie lub odwrócenie wymienionych efektów są odpowiednio skomponowane preparaty bakterii probiotycznych.

Z racji przedstawionych wyżej argumentów, szeroka dostępność bez recepty leków z grup NLPZ i IPP zdaje się poważnym problemem. Sprzyja przede wszystkim nadużywaniu wymienionych środków oraz niekontrolowanemu ich łączeniu z innymi stosowanymi doraźnie i przewlekle lekami. Skutkuje ponadto osłabieniem relacji lekarz−pacjent. Według norweskich autorów leki z grupy IPP nie powinny być sprzedawane bez recepty, natomiast amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA, Food and Drug Administration) zaleca, by środki te bez ordynacji lekarskiej stosowane były jedynie przez dwa tygodnie, nie częściej niż trzy razy w roku [23, 28]. Przedstawione informacje wskazują na konieczność prowadzenia dalszych badań, których celem będzie zminimalizowanie działań niepożądanych wymienionych leków na organizm człowieka, przy jednoczesnym osiągnięciu zamierzonych celów terapeutycznych.

PIŚMIENNICTWO:

1. 1. Blaser M.J. The microbiome revolution. J. Clin. Invest. 2014; 11: 4162−4165.
2. 2. Trasande L., Blustein J., Liu M. Infant antibiotic exposures and early-life body mass. Int. J. Obes. 2013; 37: 16−23.
3. 3. Cox L.M., Blaser J.M. Antibiotics in early life and obesity. Nat. Rev. Endocrinol. 2015; 11: 182–190.
4. 4. Chlabicz M., Chlabicz S., Marcinowicz L. i wsp. Stosowanie antybiotyków w lecznictwie ambulatoryjnym w latach 2004−2008. Przegl. Epidemiol. 2014; 68: 543–547.
5. 5. Arrieta M.C, Stiemsma L.T., Amenyogbe N., Brown E.M., Finally B. The intestinal microbiome in early life: health and disease. Front. Immunol. 2014; 5: 427.
6. 6. Gibson M.K., Crofts T.S., Dantas G. Antibiotics and the developing infant gut microbiota resistome. Curr. Opin. Microbiol. 2015; 27: 51−56.
7. 7. Azard M.B., Bridgman S.L., Becker A.B., Kozyrskyj A.L. Infant antibiotic exposure and the developmnent of childchood overweight and central adiposity. Int. J. Obes. (Lond.) 2014; 38: 1290−1298.
8. 8. Murphy R., Stewart A.W., Braithwaite I. i wsp. Antibiotic treatment during infancy and increase body mass andex in boys: an international cross-sectional study. Int. J. Obes. 2014; 38: 1115−1119.
9. 9. Saari A., Virta L.J., Sankilampi U. i wsp. Antibiotic exposure in infacy and risk of being overweight in the first 24 months of life. Pediatrics 2015; 135: 617−626.
10. 10. Strachan D.P. Family size, infection and atopy: the first decade of the “hygiene hypothesis”. Thorax 2000; 55: 2–10.
11. 11. Taylor A.L., Dunstan J.A., Prescott S.L. Probiotic supplementation for the first 6 months of life fails to reduce the risk of atopic dermatitis and increases the risk of allergen sensitization in high-risk children: a randomized controlled trial. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 119: 184–191.
12. 12. Viljanen M., Savilahti E., Haahtela T. i wsp. Probiotics in the treatment of atopic eczema/dermatitis syndrome in infants: a double-blind placebo-controlled trial. Allergy 2005; 60: 494–500.
13. 13. Kozyrskyj A.L., Ernst P., Becker A.B. Increased risk of childhood asthma from antibiotic use in early life. Chest 2007; 131: 1753–1759.
14. 14. Wickens K., Pearce N., Crane J., Beasley R. Antibiotic use in early childhood and the development of asthma. Clin. Exp. Allergy 1999; 29: 766–771.
15. 15. Hviid A., Svanstrom H., Frisch M. Antibiotic use and inflammatory bowel diseases in childhood. Gut 2011; 60: 49–54.
16. 16. Gawęcki J., Libudzisz Z. Mikroorganizmy w żywności I żywieniu. Poznań 2010.
17. 17. http://ecdc.europa.eu/pl/eaad/Pages/ToolkitHospitalPrescribers_KeyMessages.aspx; 17.11.2015.
18. 18. Brooks M. Watchdog group sex “black box” warning on PPIs. Medscape Medial News 2011.
19. 19. Bedford Russell A.R., Murch S.H. Could peripartum antibiotics have delayed health consequences for the infant? BJOG 2006; 113: 758–765.
20. 20. Cox M., Yamanishi S., Sohn J. i wsp. Altering the intestinal microbiota during a critical developmental window has lasting metabolic consequences 2014; 158: 705−721.
21. 21. Khalili H., Huang E.S., Jacobson B.C. i wsp. Use of proton pump inhibitors and risk of hip fracture in relation to dietary and lifestyle factors: a prospective cohort study. BMJ 2012; 344: 372.
22. 22. Muszyński J., Ehrmann-Jóśko A., Karnafel W. Leczenie inhibitorami pompy protonowej. Terapia Gastroeneterologia 2012; 5.
23. 23. Lombardo L., Foti M., Ruggia O., Chiecchio A. Increased incidence of small intestinal bacterial overgrowth during proton pump inhibitor therapy Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2010; 6: 504–508.
24. 24. Dial S., Delaney J.A., Barkun A.N., Suissa S. Use of gastric acid-suppressive agents and the risk of community-acquired Clostridium difficile-associated disease. JAMA 2005; 294: 2989–2995.
25. 25. Kitazawa T. Acid reducers triple risk of C. difficile-associated diarrhea. 51st Interscience Conference of Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) 2011; Abstract K−201.
26. 26. Katz M.H. Failing the acid test: benefits of proton pump inhibitors may not justify the risk for many users. Arch. Intern. Med. 2010; 170: 747–748.
27. 27. Linsky A., Gupta K., Lawler E. i wsp. Proton pump inhibitors and risk for recurrent Clostridium difficile infection. Arch. Int. Med. 2010; 170: 772−778.
28. 28. Cani P.D., Delzenne N.M. The gut microbiome as therapeutic target. Pharmacol Ther. 2011; 130: 202−212.

Adres do korespondencji:

dr hab. n. zdr. Joanna Suliburska

Katedra Higieny Żywienia Człowieka

Uniwersytet Przyrodniczy w Poznaniu

ul. Wojska Polskiego 31, 60−624 Poznań

e-mail: jsulibur@au.poznan.pl