Spis treści

Wytyczne postępowania uwzględniające dowody naukowe 3

Wprowadzenie 3

Zasady tworzenia wytycznych postępowania 3

Poziomy jakości dowodów naukowych i kategorie rekomendacji 3

Epidemiologia i czynniki ryzyka 3

Diagnostyka i klasyfikacja histopatologiczna nowotworów gruczołu krokowego 4

Treść skierowania do badania histopatologicznego 4

Sposób przesłania materiału do badania 5

Klasyfikacja histologiczna 5

Patomorfologiczna klasyfikacja zaawansowania oraz zróżnicowania raka prostaty 5

Informacje, które powinny być zawarte w rozpoznaniu histopatologicznym 6

Diagnostyka obrazowa 7

Ultrasonografia przezodbytnicza (TRUS, transrectal ultrasonography) 7

Rezonans magnetyczny (MR) 7

Tomografia komputerowa (TK) 8

Scyntygrafia 9

PET/TK 9

Ultrasonografia jamy brzusznej i miednicy 9

Radiografia 9

Biopsja pod kontrolą obrazowania 9

Diagnostyka molekularna chorych na raka gruczołu krokowego 10

Materiał do badań 11

Analiza genów BRCA1/2 11

Raportowanie i klasyfikacja wariantów genetycznych 12

Kryteria kwalifikacji pacjentów do diagnostyki mającej na celu identyfikację wariantów germinalnych 12

PSA w diagnostyce i leczeniu raka stercza 13

PSA jako marker raka gruczołu krokowego 13

Wczesne wykrywanie PSA 14

PSA w rozpoznawaniu raka stercza i ocenie stopnia zaawansowania klinicznego 15

Monitorowanie leczenia radykalnego i kryteria wznowy biochemicznej 15

Monitorowanie leczenia paliatywnego 16

PSA a COVID-19 17

Biopsja gruczołu krokowego 17

Radykalna prostatektomia 19

Skuteczność onkologiczna radykalnej prostatektomii 22

Powikłania radykalnej prostatektomii 23

Ratująca radykalna prostatektomia 26

Leczenie odroczone 27

Aktywny nadzór 27

Baczna obserwacja 27

Terapia ogniskowa raka stercza 28

Obserwacja po zakończonym leczeniu 29

Obserwacja po leczeniu miejscowym 29

Podsumowanie 31

Obserwacja w trakcie stosowania deprywacji androgenowej 31

Cel obserwacji 31

Podsumowanie 32

Radykalna radioterapia raka stercza 32

Radioterapia wykorzystująca konwencjonalny sposób frakcjonowania 34

Radioterapia umiarkowanie hipofrakcjonowana 34

Radioterapia ultrahipofrakcjonowana, radioterapia stereotaktyczna 34

Protonoterapia 35

Miejsce radioterapii w leczeniu raka gruczołu krokowego według klinicznego zaawansowania nowotworu 36

Radioterapia a leczenie operacyjne 39

Pooperacyjna radioterapia po radykalnej prostatektomii 39

Wczesna uzupełniająca radioterapia pooperacyjna 39

Ratująca radioterapia 40

Miejsce hormonoterapii w radioterapii ratującej 41

Podsumowanie 42

Radioterapia w stadium przerzutowym raka stercza 43

Radioterapia w oligometastatycznym raku gruczołu krokowego 43

Radioterapia paliatywna w raku gruczołu krokowego 45

Uzupełniające leczenie systemowe chorych na raka gruczołu krokowego wysokiego
i bardzo wysokiego ryzyka 45

Postępowanie u chorych poddawanych radykalnej prostatektomii 45

Postępowanie u chorych poddawanych radykalnej radioterapii 46

Nawrót biochemiczny 46

Ryzyko związane z długotrwałą deprywacją androgenową 47

Uogólniony, wrażliwy na kastrację rak prostaty (mCSPC) 48

Oporny na kastrację rak prostaty (CRPC) 50

Oporny na kastrację rak stercza bez przerzutów (nmCRPC) 50

Zasady oceny progresji w trakcie leczenia systemowego chorych na mCRPC 52

Leczenie pierwszej linii u pacjentów z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem stercza 53

Swoista immunoterapia 55

Podsumowanie 57

Leczenie drugiej i kolejnych linii chorych na przerzutowego,
opornego na kastrację raka gruczołu krokowego 57

Leczenie chorych na mCRPC po NHA 57

Leczenie chorych na mCRPC po docetakselu 58

Leczenie chorych na mCRPC po wykorzystaniu NHA i docetakselu 58

Konflikt interesów 61

Piśmiennictwo 62

Wytyczne postępowania uwzględniające dowody naukowe

Wprowadzenie

W przypadku wszystkich chorób rozpoznawanie i leczenie powinno się prowadzić z uwzględnieniem wytycznych postępowania, które są oparte na wiarygodnych dowodach naukowych [1]. Najważniejszym źródłem dowodów naukowych są wyniki prospektywnych badań klinicznych. Postępowanie zgodne z wytycznymi jest bardziej skuteczne i bezpieczne dla chorych, pozwala porównywać wyniki uzyskiwane w różnych ośrodkach i oceniać jakość działań diagnostyczno-terapeutycznych, jest także istotne pod względem dydaktycznym.

Zasady tworzenia wytycznych postępowania

Najważniejszym elementem podczas tworzenia wytycznych postępowania jest wykorzystanie wyników prawidłowo zaplanowanych i przeprowadzonych badań. Ocena wyników badań powinna być kompleksowa i brać pod uwagę szereg priorytetowych warunków. Największą wartość mają wyniki badań III fazy przeprowadzonych z uwzględnieniem podobnych założeń lub ich metaanaliz. W uzasadnionych epidemiologicznie sytuacjach (nowotwory o niewielkiej częstości występowania) wartościowe mogą być wyniki badań prospektywnych bez randomizacji lub — w ostateczności — obserwacje pochodzące z retrospektywnych doświadczeń porównawczych i opisów przypadków klinicznych.

Analizowane badania prospektywne powinny wykorzystywać właściwe metody w grupach kontrolnych, wskazane jest również przyjęcie wartościowych klinicznie głównych celów badań. Analizy podgrup powinny być wstępnie planowane (analizy retrospektywne mają mniejszą wartość). Istotne znaczenie ma stosowanie prawidłowych założeń analiz statystycznych. Należy w równym stopniu oceniać skuteczność ocenianego postępowania oraz jego bezpieczeństwo (w tym częstość i nasilenie działań niepożądanych oraz proporcję przypadków nieukończenia zaplanowanego leczenia z powodu toksyczności). Z oceną bezpieczeństwa wiąże się konieczność określenia wpływu ocenianej metody na jakość życia chorych, co odgrywa szczególną rolę w przypadku postępowania paliatywnego.

Przykładem kompleksowej oceny jest klasyfikacja wartości nowych metod leczenia systemowego European Society of Medical Oncology — Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MCBS) [2]. Klasyfikacja ESMO-MCBS uzależnia wielkość korzyści klinicznych od określenia wpływu terapii na wskaźniki przeżycia, odsetki obiektywnych odpowiedzi, częstość działań niepożądanych i jakość życia chorych oraz odnosi te parametry do wyników uzyskiwanych za pomocą leczenia standardowego. Istotne jest oddzielne klasyfikowanie metod stosowanych w leczeniu radykalnym i paliatywnym. Ocena wymienionych parametrów pozwala określić stopień korzyści i stanowi podstawę podejmowania decyzji refundacyjnych. Algorytm oceny wartości leków przeciw­- nowotworowych został również opracowany przez Polskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej (PTOK) i Polskie Towarzystwo Onkologiczne (PTO) [3].

Poziomy jakości dowodów naukowych i kategorie rekomendacji

Międzynarodowe towarzystwa naukowe (np. American Society of Clinical Oncology — ASCO lub National Comprehensive Cancer Network — NCCN w Stanach Zjednoczonych) oraz instytucje oceniające nowe technologie medyczne (np. National Institute for Health and Care Excellence — NICE w Wielkiej Brytanii) stosują różne metody klasyfikowania jakości dowodów naukowych oraz ustalania kategorii rekomendacji stanowiących podstawę tworzenia wytycznych, które odnoszą się do większości chorych. Wszystkie klasyfikacje wskazują jednak, że podczas ustalania wytycznych istotne jest zachowanie świadomości występowania sytuacji wymagających indywidualnego podejścia z uwzględnieniem wszystkich uwarunkowań medycznych oraz społeczno-ekonomicznych. Przykładem indywidualizacji w procesach tworzenia wytycznych jest ustalanie zasad postępowania u chorych w zaawansowanym wieku lub u osób ze współistniejącymi — innymi niż nowotwory — poważnymi chorobami. Wytyczne postępowania diagnostyczno-terapeutycznego PTOK zakładają 4 poziomy jakości dowodów naukowych (I, II, III i IV) oraz 3 kategorie rekomendacji dla praktyki klinicznej (A, B i C). Wymienione poziomy jakości dowodów i kategorie rekomendacji — przedstawione szczegółowo w tabeli 1 — są wykorzystywane w opracowaniach PTOK poświęconych poszczególnym nowotworom oraz metodom postępowania diagnostyczno-terapeutycznego.

Uwarunkowania epidemiologiczne oraz ewolucja możliwości rozpoznawania i leczenia choroby w onko- logii uzasadniają wykorzystywanie wiarygodnych dowodów naukowych, które stanowią podstawę opracowywania wytycznych. Wytyczne tworzą podstawę dla zwiększania dostępności postępowania racjonalnego pod względem medycznym i ekonomicznym.

Epidemiologia i czynniki ryzyka

Rak stercza jest najczęstszym nowotworem rozpoznawanym u mężczyzn w Polsce (17 638 zachorowań w 2019 roku, 20,6% nowotworów u mężczyzn, standaryzowany współczynnik zachorowalności 48,9/100 tys.). Jest drugą najczęstszą przyczyną zgonów nowotworowych u mężczyzn (5618 zgonów w 2019 r., 10,3% zgonów nowotworowych u mężczyzn, standaryzowany współczynnik umieralności 13,8/100 tys.) [4]. Zachorowalność cechuje silny trend wzrostowy (2,5-krotny wzrost standaryzowanego współczynnika zachorowalności w latach 1999–2019) [5]. Wzrost ten przypisuje się zarówno wzrostowi zachorowalności, jak i zmianom w diagnostyce umożliwiającym postawienie rozpoznania u większego odsetka chorych.

Częstość występowania nieistotnego klinicznie raka stercza (bezobjawowego, z minimalnym ryzykiem progresji), wykrywanego w badaniach autopsyjnych jest wielokrotnie wyższa (ok. 59% mężczyzn zmarłych > 79. roku życia). Relatywnie częste występowanie w ogólnej populacji zmian nowotworowych niewymagających leczenia, w przypadku powszechnych badań przesiewowych, wiązałoby się z wysokim ryzykiem niepotrzebnej diagnostyki i terapii [6].

Wiek jest najsilniejszym czynnikiem ryzyka zachorowania — 99% przypadków rozpoznaje się po 50. roku życia. Największa liczba zachorowań dotyczy chorych w wieku od 65 do 74 lat, a największe ryzyko zachorowania cechuje populację w wieku 70–79 lat [4].

Wywiad rodzinny i pochodzenie etniczne również wpływają na ryzyko zachorowania. Mężczyźni pochodzenia afrykańskiego mają podwyższone ryzyko, a mężczyźni pochodzenia wschodnioazjatyckiego — obniżone ryzyko w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej [7]. Mężczyźni z wywiadem rodzinnym raka gruczołu krokowego lub innych, potencjalnie dziedzicznych, nowotworów (u krewnych obojga płci) chorują częściej i w młodszym wieku. Mutacje prowadzące do zaburzeń mechanizmów naprawy DNA — zazwyczaj inaktywacja BRCA2 — są czynnikami najczęściej odpowiadającymi za rodzinne występowanie raka stercza.

Dowody dotyczące wpływu czynników środowiskowych na ryzyko raka gruczołu krokowego są niespójne i przeważnie niskiej jakości. Do najlepiej udokumentowanych czynników ryzyka należą: nadmierna masa ciała, hiperinsulinizm, aktywne palenie tytoniu, nadmierne spożycie alkoholu, a do czynników protekcyjnych: aktywność fizyczna i spożycie kawy. Brak jest jednoznacznych dowodów na skuteczność chemoprewencji raka prostaty.

W celu obniżenia ryzyka raka stercza zaleca się:

—unikanie nadwagi i otyłości (II, B);

—aktywność fizyczną (II, B);

—ograniczanie spożycia alkoholu (II, B);

—unikanie palenia tytoniu (II, B).

Nie zaleca się stosowania chemoprewencji (I, A).

Diagnostyka i klasyfikacja histopatologiczna nowotworów gruczołu krokowego

Niniejsze zalecenia dotyczące rozpoznania histopatologicznego zostały zharmonizowane z zaleceniami Polskiego Towarzystwa Patologów [8–11] przy uwzględnieniu zaleceń International Society of Urologic Pathology (ISUP) i Genitourinary Pathology Society (GUSP) [12, 13].

Treść skierowania do badania histopatologicznego

—Dane identyfikujące pacjenta.

—Dane identyfikacyjne lekarza kierującego.

—Dane identyfikacyjne jednostki kierującej i oddziału.

—Tryb wykonania (normalny/pilny/bardzo pilny/intra).

—Rozpoznanie kliniczne oraz kod według ICD-10.

—Istotne dane kliniczne, wyniki badań dodatkowych, stosowane leczenie — mające znaczenie w obecnym procesie diagnostycznym, w tym stężenie prostate specific antigen (PSA), wynik badania per rectum, wyniki badań obrazowych, jeśli były wykonywane.

—Poprzednie rozpoznania histopatologiczne, jeśli były wykonywane.

—Informacje o poprzednio rozpoznanych innych chorobach nowotworowych.

—Typ zabiegu, rodzaj materiału, lokalizacja anatomiczna zmiany, miejsce pobrania.

—Data i godzina pobrania materiału oraz data i godzina utrwalenia materiału.

—Sposób utrwalenia.

W przypadku skierowań na badania konsultacyjne konieczne jest załączenie pierwotnego rozpoznania patomorfologicznego [10, 11].

Sposób przesłania materiału do badania

Materiał biopsyjny powinien bezpośrednio po pobra­niu zostać umieszczony w 10-proc. wodnym roztworze zbuforowanej formaliny (pH 7,2–7,4). Bioptaty należy starannie rozłożyć na płaskiej powierzchni, jak na przykład fragment bibuły filtracyjnej, lub unieruchomić między cienkimi płaskimi fragmentami gąbki. Bioptaty z różnych okolic prostaty muszą być nadsyłane w osobnych naczyniach, co musi zostać opisane w skierowaniu. Opcjonalnie można oznaczyć tuszem koniec dotorebkowy.

Uzyskany materiał operacyjny powinien zostać przesłany do badania w całości, bez rozcinania. Jako utrwalacz należy stosować 10-proc. wodny roztwór zbuforowanej formaliny (pH 7,2–7,4) w objętości 10-krotnie przewyższającej objętość materiału. Utrwalenie powinno przebiegać w temperaturze pokojowej. Wielkość naczynia musi być dostosowana do rozmiaru materiału, aby uniknąć jego zniekształcenia. W wypadku uszkodzenia powierzchni materiału w trakcie zabiegu miejsce uszkodzenia powinno zostać oznaczone przez chirurga. Materiał w utrwalaczu należy dostarczyć do pracowni patomorfologii w najkrótszym możliwym terminie [9, 10].

Klasyfikacja histologiczna

Pierwotny rak gruczołu krokowego to w ogromnej większości przypadków rak gruczołowy o różnicowaniu zrazikowym. Nowotwory te mogą przyjmować szereg postaci histologicznych, co znajduje zastosowanie w ocenie stopnia zróżnicowania. Oprócz tego, rak gruczołu krokowego może przyjmować wiele rzadkich wariantów morfologicznych (jak rak zanikowy, rzekomorozrostowy, drobnotorbielowaty, śluzotwórczy i wiele innych), których znaczenie polega głównie na konieczności histologicznego odróżnienia od zmian nienowotworowych. Inne, rzadsze typy to raki przewodowe, złożone z większych gruczołów, raki bazaloidne, raki płaskonabłonkowe i z nabłonka dróg moczowych. W części przypadków współwystępują one z gruczolakorakiem zrazikowym. Pierwotne nowotwory innych typów, jak neuroendokrynne czy mezenchymalne, stwierdzane są sporadycznie [13–16].

W wypadku, kiedy nie jest możliwe ustalenie charakteru zmiany na podstawie samej morfologii, stosowane są odczyny immunohistochemiczne. W wypadku raka prostaty stosuje się wykrywanie obecności warstwy komórek podstawnych (odczyny przeciwko cytokeratynom o wysokiej masie cząsteczkowej oraz p63), co przemawia przeciwko rozpoznaniu naciekającego raka (ryc. 1), oraz markery obecne głównie w gruczołach nowotworowych [głównie a-methylacyl-CoA racemase (AMACR)] (ryc. 2). Wyniki odczynów są znaczną pomocą w rozpoznaniu, jednak mogą prowadzić do błędnych wniosków i ich interpretacja wymaga wzięcia pod uwagę kontekstu morfologicznego. W wypadku, kiedy obraz morfologiczny oraz odczyny immunohistochemicznie nie umożliwiają ustalenia jednoznacznego rozpoznania, patomorfolog stawia rozpoznanie atypowego rozrostu drobnych gruczołów (ASAP, atypical small acinar proliferation) [17, 18].

Rycina 1. Odczyn immunohistochemiczny z przeciwciałem 34bE12, skierowanym przeciwko cytokeratynom o wysokiej masie cząsteczkowej i znakującym komórki podstawne. Po lewej nienowotworowe gruczoły z ciągłą warstwą dodatnich komórek, po lewej utkanie raka całkowicie ujemne. Immunohistochemia, 100 ×

Rycina 2. Odczyn immunohistochemiczny w kierunku a-methy-
lacyl-CoA racemase. Wyraźna reakcja barwna w nowotworowych gruczołach. Immunohistochemia, 100 ×

Patomorfologiczna klasyfikacja zaawansowania oraz zróżnicowania raka prostaty

System klasyfikacji pTNM dla raka prostaty jest nietypowy, a ponadto występują różnice między rekomendacjami opublikowanymi przez American Joint Committee on Cancer (AJCC) i Union for International Cancer Control (UICC). System powinien być stosowany jedynie do materiału z radykalnej prostatektomii (RP) [12, 19]:

—pT1 — nie stosuje się;

—pT2 — rak ograniczony do stercza;

—W systemie UICC:

•pT2a — rak zajmuje mniej niż 1/2 jednego płata;

•pT2a — rak jednostronny, zajmuje co najmniej 1/2 jednego płata;

•pT2c — rak zajmuje oba płaty;

—pT3a — rak nacieka tkanki okołosterczowe;

—pT3b — rak nacieka pęcherzyki nasienne;

—pT4 — rak nacieka inne narządy.

Stopień zróżnicowania raka określa się wyłącznie na podstawie architektoniki nowotworu ocenianej pod niewielkim powiększeniem. Tradycyjny podział opiera się na opublikowanym przez Gleasona systemie, który był wielokrotnie modyfikowany [14–16]. Ponadto opublikowano ostatnio nowy system klasyfikacyjny oparty na zbliżonych kryteriach (ISUP grade, grade groups). Rekomendacje opublikowane przez ISUP i GUSP różnią się w szczegółach, dlatego w rozpoznaniu powinno określić się, z której wersji zaleceń korzystano (tab. 2).

Rycina 3. Wysokozróżnicowany rak złożony z dobrze wyodrębnionych gruczołów. Hematoksylina-eozyna, 100 ×

Rycina 4. Utkanie typu sitowatego (cribriform) złożone z gruczołów stykających się bezpośrednio ze sobą, nieoddzielonych podścieliskiem. Hematoksylina-eozyna, 200 ×

Rycina 5. Niskozróżnicowany rak rosnący w sposób lity. Hematoksylina-eozyna, 400 ×

Informacje, które powinny być zawarte w rozpoznaniu histopatologicznym

Materiał biopsyjny:

—Typ histologiczny nowotworu. Dla każdego wycinka lub co najmniej dla każdej okolicy pobrania:

•stopień zróżnicowania;

•długość bioptatu i rozległość nacieku nowotworu w milimetrach i/lub w procentach.

—Naciekanie przez nowotwór naczyń krwionośnych i gałązek nerwowych.

—Obecność raka śródprzewodowego, zmian typu PIN-HG (prostatic intraepithelial neoplasia — high-grade).

Materiał operacyjny:

—Opis makroskopowy preparatu z wymiarami i wagą.

—Typ histologiczny nowotworu.

—Stopień zróżnicowania.

—Odsetek raka o niskim stopniu zróżnicowania.

—Stopień zaawansowania pTNM według AJCC lub UICC (wyd. 8); ze względu na istniejące różnice konieczne jest określenie stosowanego systemu.

—Stan marginesów cięcia operacyjnego; jeżeli naciek nowotworu znajduje się w linii cięcia, lokalizacja i rozległość dodatniego marginesu.

—Jeżeli nowotwór przechodzi poza obręb stercza, lokalizacja i rozległość szerzenia się poza prostatę.

—Naciekanie przez nowotwór naczyń krwionośnych i gałązek nerwowych.

—Obecność raka śródprzewodowego, zmian typu PIN-HG.

Diagnostyka obrazowa

Ultrasonografia przezodbytnicza (TRUS, transrectal ultrasonography)

Rak stercza (PC, prostate cancer) zwykle (60–70%) widoczny jest jako ognisko hipoechogeniczne w strefie obwodowej, jednak w 25–40% normoechogeniczne, co uniemożliwia rozpoznanie, rzadko hiperechogeniczne, mogące odpowiadać drobnym zwapnieniom/złogom krystalicznym w obrębie tkanki nowotworowej. Małe guzy zwykle są hipoechogeniczne, natomiast większe o mieszanej strukturze.

Ultrasonografia przezodbytnicza nie jest wiarygodną metodą wykrywania PC [20]. Prócz niewystarczającej czułości, TRUS ma niską specyficzność — jedynie około 1/3 ognisk hipoechogenicznych to PC, a pozostałe 2/3 to ogniska zapalne, strefy łagodnego przerostu (BPH, benign prostatic hyperplasia) lub tkanka prawidłowa. Trafność TRUS w ocenie miejscowego zaawansowania jest znacznie ograniczona — aż 60% przypadków PC zweryfikowanych pooperacyjnie jako pT3 jest w wyjściowym TRUS oceniana jako guzy nieprzekraczające torebki.

Metoda ta powinna być traktowana przede wszystkim jako narzędzie kontroli biopsji systematycznej, ewentualnie biopsji celowanej, w tym po fuzji obrazów TRUS z obrazami rezonansu magnetycznego (MR).

W TRUS możliwa jest dość dokładna ocena objętości stercza, z obliczeniem gęstości PSA (PSAD, prostate specific antigen density).

Technika ta używana jest też podczas terapii PC, w tym do monitorowania implantacji materiału promieniotwórczego w trakcie brachyterapii czy też nadzorowania terapii ogniskowej PC.

Metoda może być uzupełniona o badanie dopplerowskie, jednak również wtedy ma ograniczoną specyficzność.

Pomimo istotnych ograniczeń badanie TRUS jest wciąż szeroko stosowane, głównie ze względu na dostępność i niski koszt.

Rezonans magnetyczny (MR)

W ostatnich latach nastąpił ogromny wzrost znaczenia badania MR w diagnostyce i terapii PC, w szczególności w wyniku wprowadzenia tak zwanego wieloparametrycznego badania MR (mpMRI, multiparametric magnetic resonance imaging), w którym oprócz oceny morfologicznej, stosowane są techniki czynnościowe MR: obrazowanie dyfuzyjne MR (DWI, diffusion weighted imaging) oraz dynamiczne badanie MR po wzmocnieniu kontrastowym (DCE, dynamic contrast-enhanced MRI) [21–23]. W przeszłości w mpMRI wykorzystywano też spektroskopię protonową MR (MRS, 1HMRS, 1H magnetic resonance spectroscopy) z oceną zaburzeń metabolizmu cytrynianów (Cit) i choliny (Cho), jednak z powodu wysokiego kosztu i niewystarczającej jakości widma u części pacjentów, obecnie metoda ta w praktyce nie jest używana klinicznie.

W MR morfologicznym wykorzystuje się:

—sekwencje T2-zależne obejmujące obrazowanie stercza w płaszczyznach poprzecznych, czołowych i strzałkowych. Rak prostaty zlokalizowany w strefie obwodowej typowo uwidacznia się jako ograniczone jednorodne ognisko/masa o niskim sygnale, na tle hiperintensywnej strefy obwodowej. Z kolei lokalizacja PC w strefie przejściowej uwidacznia się jako ognisko soczewkowate lub jako ognisko jednorodne bez wyraźnego ograniczenia, o umiarkowanie niskim sygnale, zwykle w przedniej części stercza;

—sekwencje T1-zależne, w płaszczyznach poprzecznych, obejmujące zarówno sam stercz, jak i całą miednicę — w gruczole krokowym możliwa jest ocena ewentualnych hiperintensywnych ognisk krwawienia po biopsji, natomiast w miednicy powiększonych węzłów chłonnych lub ognisk przebudowy struktury kostnej, wymagających dalszej weryfikacji.

W DWI stwierdza się znaczne ograniczenie dyfuzji w ognisku raka, ponieważ prawidłowa tkanka zastąpiona jest przez tkankę nowotworową składającą się z komórek nabłonkowych wysokiej gęstości i z obfitego podścieliska — przedstawia się to jako wysoka intensywność sygnału na obrazach DWI zależnych od dyfuzji przy wysokiej wartości współczynnika b oraz jako niska intensywność sygnału na mapach ADC pozornego współczynnika dyfuzji (ADC, apparent diffusion coefficient). W DWI stosowana jest ocena jakościowa (na podstawie analizy intensywności sygnału na obrazach DWI i mapach ADC) lub ilościowa (na podstawie obliczanych wartości ADC). Stwierdzono przy tym zależność między stopniem obniżenia ADC a wzrostem stopnia złośliwości histologicznej nowotworu, co pozwala na wstępną ocenę agresywności PC już w badaniu obrazowym. Obrazowanie dyfuzyjne cechuje się jednak obniżoną trafnością oceny w strefie przejściowej, szczególnie w łagodnym przeroście, ponieważ łagodne guzki BPH mogą również wykazywać restrykcję dyfuzji.

W DCE w ognisku raka wzmocnienie jest silniejsze, pojawia się szybciej i po osiągnięciu maksimum widoczne jest wypłukiwanie środka kontrastowego (wash-out), wywołane neoangiogenezą w tkance nowotworowej.

W DCE stosowana jest ocena jakościowa (analiza obecności ogniskowego wzmocnienia, ewentualnie kształtu krzywej wzmocnienia) lub ilościowa (na podstawie obliczanych parametrów określających charakter wzmocnienia). W DCE, w odróżnieniu od DWI, stopień i charakter unaczynienia tkanki nowotworowej nie jest istotnie zależny od stopnia złośliwości histopatologicznej. Obrazowanie dynamiczne cechuje się znacznie obniżoną trafnością oceny w strefie przejściowej, szczególnie w łagodnym przeroście — łagodne guzki BPH mogą ulegać silnemu wzmocnieniu.

W ostatnich latach nastąpiła stopniowa utrata znaczenia DCE na rzecz DWI. W szczególności pojawiły się propozycje tak zwanego dwuparametrycznego badania MR stercza (bp-MRI, bi-parametric MRI) obejmującego jedynie MR morfologiczne i DWI. Jego potencjalne zalety to: eliminacja ryzyka związanego ze środkiem kontrastowym, obniżenie kosztów i skrócenie badania, natomiast wada to wzrost niepewności diagnostycznej [24].

Obrazowanie dynamiczne jest jednak niezbędne u pacjentów po terapii i może mieć kluczowe znaczenie w ocenie stopnia zaawansowania oraz pełnić rolę „sieci bezpieczeństwa” (safety net) przy suboptymalnej jakości obrazów DWI.

Skala PI-RADS

Standard Prostate Imaging — Reporting and Data System (PI-RADS), aktualnie w wersji 2.1, definiuje cechy zmian ogniskowych w mpMRI (obejmującym obrazowanie morfologiczne, DWI i DCE), pozwalające na określenie ryzyka obecności klinicznie istotnego PC, w skali od 1 do 5.

Ryzyko obecności klinicznie istotnego raka prostaty według PI-RADS [25]:

1.bardzo niskie;

2.niskie;

3.pośrednie;

4.wysokie;

5.bardzo wysokie.

Ponadto standard ten między innymi określa cechy charakterystyczne dla szerzenia się poza torebkę — ECE (extracapsular extension), zajęcia pęcherzyków nasiennych — SVI (seminal vesicle invasion) oraz podaje minimalne wymagania techniczne protokołu badania (w tym rekomenduje stosowanie skanerów MR 3T (3-teslowych), a także proponuje schemat opisu mpMRI.

Zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Urologicznego (EAU, European Association of Urology) przy wykonywaniu i ocenie mpMRI powinno się stosować wytyczne PI-RADS, natomiast nie należy używać mpMRI jako wstępnej metody przesiewowej [26].

Aktualnie prowadzone są badania nad przydatnością MR całego ciała (whole-body MR) u pacjentów ze wznową biochemiczną po prostatektomii lub radioterapii, w celu poszukiwania przerzutów kostnych i węzłowych. Badanie MR całego ciała, pozwalające na ocenę szpiku kostnego, cechuje się wyższą czułością niż PET-TK (pozytonowa tomografia emisyjna, positron emission tomography w połączeniu z tomografią komputerową) z choliną i scyntygrafia kości w detekcji przerzutów kostnych, jednak PET-TK ma wyższą specyficzność [27].

Badanie MR może być również stosowane do dokładnej oceny struktur wewnątrzkanałowych (rdzeń kręgowy) w razie przerzutów do kręgosłupa ze złamaniami patologicznymi i penetracją dokanałową mas nowotworowych skutkującą powikłaniami neurologicznymi.

W MR wykorzystywany jest dożylny środek kontrastowy zawierający gadolin — przeciwwskazany w razie znacznej niewydolności nerek, ze względu na ryzyko rozwoju nerkopochodnego włóknienia układowego! Ponadto elementy ferromagnetyczne w ciele pacjenta oraz rozruszniki itd. są przeciwwskazaniem do MR.

Tomografia komputerowa (TK)

Tomografia komputerowa cechuje się bardzo ograniczonymi możliwościami uwidocznienia ogniska PC, niewykazującego ECE — często zmiana nie wyodrębnia się, ewentualnie obecne jest jedynie ogniskowe, silne lub umiarkowane wzmocnienie kontrastowe. W TK brak jest również możliwości dokładnego rozróżnienia strefy obwodowej i przejściowej, a także precyzyjnej oceny obrysu stercza.

Tomografia komputerowa to badanie standardowo stosowane do oceny obecności przerzutów węzłowych, jednakże ze względu na kryterium oparte jedynie na wielkości węzła (wielkość w osi krótkiej > 8 mm w miednicy i > 10 mm w pozostałych lokalizacjach), trafność tej metody jest ograniczona — w niepowiększonych węzłach mogą być obecne ogniska przerzutowe, a węzły mogą być powiększone odczynowo bez ognisk przerzutowych [28, 29].

Tomografię komputerową wykorzystuje się natomiast rutynowo do oceny ognisk przerzutowych w tkankach miękkich, w tym w narządach jamy brzusznej i miednicy (zwykle ogniska hipodensyjne), a także w płucach (zmiany guzkowe). Ocena odpowiedzi na terapię jest prowadzona zgodnie z kryteriami Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) [30].

Ogniska przerzutowe raka gruczołu krokowego w układzie kostnym w większości są widoczne w TK jako ogniska sklerotyczne, jednak trafność oceny jest ograniczona. Metoda ta ma również zastosowanie w weryfikacji charakteru niektórych ognisk zwiększonego wychwytu w scyntygrafii, których przyczyną okazują się zmiany zwyrodnieniowe lub ogniska zapalne — jednak ogniska osteosklerotyczne w TK to nie zawsze przerzuty, ale również zmiany łagodne, jak wysepki sklerotyczne, kostniaki, sklerotyzacja zwyrodnieniowa. Z drugiej strony, możliwy jest brak uwidocznienia w TK przerzutów stwierdzonych w scyntygrafii. Tomografia komputerowa jest bardzo przydatna w szybkiej diagnostyce złamań patologicznych i penetracji dokanałowej mas nowotworowych z uciskiem rdzenia kręgowego.

W TK wykorzystywany jest dożylny jodowy środek kontrastowy — ale u części pacjentów występują przeciw­wskazania do jego stosowania.

Scyntygrafia

Scyntygrafia kośćca z wykorzystaniem dwufosfonianu technetu 99mTc pozostaje podstawową metodą diagnostyki przerzutów kostnych PC. Ognisko przerzutowe widoczne jest jako miejsce zwiększonego wychwytu, odpowiadające reakcji osteoblastycznej na obecność nowotworu, znacznie rzadziej jako ognisko obniżonego wychwytu, przy masywnej destrukcji kostnej.

Mimo wysokiej czułości scyntygrafia ma ograniczoną specyficzność — przyczyną niektórych ognisk są zmiany zwyrodnieniowe lub zapalne. Poprawę trafności można uzyskać poprzez wykonywanie badań nie w klasycznej technice planarnej, ale jako single-photon emission computed tomography (SPECT), umożliwiającej uzyskanie poprzecznych przekrojów z lokalizacją ognisk wychwytu i z ewentualną fuzją obrazów SPECT i TK [27].

W scyntygrafii możliwy jest efekt czasowego wzrostu wychwytu w lokalizacji przerzutu kostnego po rozpoczęciu hormonoterapii (HT) czy lokalnej radioterapii (flare phenomenon), ze szczytem około 6. tygodnia od rozpoczęcia leczenia (wzrost metabolizmu kostnego w przebiegu leczenia).

PET/TK

Najczęściej stosowana w PET deoksyglukoza znakowana izotopem 18F — FDG, nie nadaje się do diagnostyki PC, z powodu ograniczonej czułości (relatywnie niższy niż w przypadku innych nowotworów metabolizm komórek raka prostaty) i specyficzności (zwiększony metabolizm również w BPH). Z tego powodu wykorzystywane są inne markery, z których najważniejsze to prostate-specific membrane antigen (PSMA) znakowany 68Ga lub 18F [31], flucyklowina znakowana 18F oraz cholina znakowana 11C lub 18F.

Ultrasonografia jamy brzusznej i miednicy

Typowe badanie USG jamy brzusznej i miednicy sondą przez powłoki ma bardzo ograniczone zastosowanie u pacjentów z PC — może być jednak stosowane jako metoda wstępnej oceny wielkości stercza, stopnia zalegania moczu w pęcherzu, obecności przerzutów w pozaregionalnych węzłach chłonnych i narządach jamy brzusznej, czy też do kontroli powikłań.

Radiografia

Konwencjonalne badanie rentgenowskie (RTG) struktur kostnych i klatki piersiowej może być stosowane jako metoda wstępnej oceny ognisk przerzutowych, jednak diagnostyka powinna być następnie kontynuowana za pomocą bardziej zaawansowanych technik.

Biopsja pod kontrolą obrazowania

Powszechnie stosowaną metodą kontroli biopsji celowanej jest TRUS, jednak przy uwidocznieniu zmiany w MR problemem może być uzyskanie materiału z właściwej lokalizacji, szczególnie przy braku uwidocznienia odpowiednika w TRUS.

Najlepszym rozwiązaniem jest biopsja wykonywana bezpośrednio pod kontrolą MR, co wymaga jednak zastosowania specjalistycznego systemu do pracy w wysokim polu magnetycznym — zaleca się się tu dostęp przezrektalny, a także przezkroczowy i przez­pośladkowy. W ośrodkach niedysponujących takimi systemami możliwe jest wykorzystanie fuzji obrazów MR i TRUS — lokalizacja ogniska podejrzanego, określona w MR, nakładana jest wtedy na obraz TRUS podczas monitorowania biopsji. Ze względu na możliwą zmianę kształtu stercza, dostępne systemy umożliwiają dopasowanie obrazów MR i TRUS, co istotnie zwiększa dokładność biopsji.

Wykorzystywane są również eksperymentalne systemy biopsji pod kontrolą MR, wykonywanej przez robota, po uprzednim zaplanowaniu przez operatora.

Rekomendacje

—Nie należy używać mpMRI jako wyjściowego badania przesiewowego w kierunku raka gruczołu krokowego (bez wcześniejszego badania klinicznego/oceny PSA) (II, A).

—Należy wykonywać i oceniać mpMRI zgodnie
z PI-RADS (II, A).

—U pacjentów z podejrzeniem raka gruczołu krokowego bez uprzednich biopsji, należy używać mpMRI, a następnie przy PI-RADS ≥ 3 należy wykonywać biopsję celowaną i systematyczną (II, A), natomiast przy PI-RADS < 3 i niskim klinicznym ryzyku raka nie należy wykonywać biopsji, a decyzja powinna być podjęta wspólnie z pacjentem (II, B).

—U pacjentów z utrzymującym się podejrzeniem raka gruczołu krokowego i brakiem potwierdzenia w uprzednich biopsjach należy wykonywać mpMRI, a następnie przy PI-RADS ≥ 3 należy przeprowadzić tylko biopsję celowaną (II, B), natomiast przy PI-RADS < 3, ale wysokim klinicznym ryzyku raka — biopsję systematyczną; decyzja powinna być podjęta wspólnie z pacjentem (II, A).

—W celu oceny miejscowego zaawansowania raka gruczołu krokowego należy wykonywać mpMRI przed biopsją (II, B).

—U pacjentów z potwierdzonym rakiem gruczołu krokowego niskiego ryzyka nie należy używać dodatkowych metod obrazowania do oceny zaawansowania (II, A).

—U pacjentów z potwierdzonym rakiem gruczołu krokowego średniego ryzyka i przeważającym utkaniem ISUP 3 należy wykonać badanie TK lub MR jamy brzusznej i miednicy oraz scyntygrafię kości, w celu oceny ewentualnego rozsiewu (II, B).

—U pacjentów z potwierdzonym rakiem gruczołu krokowego wysokiego ryzyka należy wykonać badanie TK lub MR jamy brzusznej i miednicy oraz scyntygrafię kości w celu oceny ewentualnego rozsiewu (II, A).

—U każdego pacjenta z objawami klinicznymi ze strony układu kostnego należy wykonać scyntygrafię kości (II, A).

—U pacjentów z przetrwałym po prostatektomii PSA > 0,2 ng/ml należy wykonywać PET/TK z PSMA, jeżeli rezultat wpłynie na decyzję o terapii (II, B).

—U pacjentów ze wznową biochemiczną po prostatektomii należy wykonywać PET-TK z PSMA, jeżeli PSA > 0,2 ng/ml, natomiast jeżeli PET-TK z PSMA jest niedostępne, a PSA > 1 ng/ml — PET-TK z flucyklowiną lub z choliną, jeżeli rezultat wpłynie na decyzję o terapii (II, B).

—U pacjentów ze wznową biochemiczną po radio­terapii należy wykonywać mpMRI w celu lokalizacji nieprawidłowych obszarów w sterczu i określenia ognisk do biopsji (II, B), jak też PET/TK z PSMA, jeżeli dostępne, lub z flucyklowiną lub z choliną (II, A), u pacjentów kwalifikujących się do terapii ratującej.

—U pacjentów podczas terapii raka gruczołu krokowego z rozsiewem ocenę odpowiedzi na terapię ognisk przerzutowych w tkankach miękkich należy prowadzić w TK jamy brzusznej, miednicy, klatki piersiowej, ewentualnie innych lokalizacjach (mózgowie), zgodnie z kryteriami RECIST, natomiast w razie trudności diagnostycznych w TK lub przeciw­wskazań do TK z dożylnym jodowym środkiem kontrastowym — w MR jamy brzusznej, miednicy, ewentualnie innych lokalizacjach (II, A).

—U pacjentów podczas terapii raka gruczołu krokowego z rozsiewem ocenę odpowiedzi na terapię ognisk w układzie kostnym należy prowadzić w scyntygrafii kości, zgodnie z kryteriami Prostate Cancer Working Group 2, 3 (PCWG) (II, A).

Diagnostyka molekularna chorych na raka gruczołu krokowego

Badania przeprowadzone w grupie chorych na przerzutowego raka gruczołu krokowego opornego na kastrację (mCRPC, metastatic castration-resistant prostate cancer) wykazały relatywnie częstą obecność mutacji w genach TP53, AR, RB1, PTEN oraz genach kodujących białka biorące udział w naprawie uszkodzeń DNA na drodze rekombinacji homologicznej (HRR, homologous recombination repair). W komórkach raka prostaty patogenne i prawdopodobnie pato­genne warianty genetyczne wykryto do tej pory w genach: ATM, ATR, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FAM175A, FANCA, FANCL, GEN1, MRE11A, MSH2, MSH6, PALB2, PPP2R2A, NBN, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D oraz RAD54L [32–35]. Wyniki ostatnich badań wykazały, że aż u 20–30% pacjentów z mCRPC można stwierdzić obecność mutacji w genach HRR. Warianty te mogłyby pełnić rolę biomarkerów odpowiedzi na inhibitory polimerazy poli-ADP-rybozy (PARP, poly-ADP-ribose polymerase) [32, 33, 35, 36].

Dlatego też, zgodnie z aktualnymi wytycznymi NCCN u chorych na mCRPC zaleca się wykonanie w tkance nowotworowej badań mających na celu wykrycie mutacji w genach HRR oraz należy rozważyć przeprowadzenie oceny niestabilności mikrosatelitarnej (MSI, microsatellite instability) lub zaburzeń naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów DNA (dMMR, deficient mismatch repair) [37]. Uzyskane informacje mogą zostać wykorzystane w procesie kwalifikacji pacjentów do leczenia z wykorzystaniem inhibitorów PARP, inhibitorów punktów kontrolnych oraz poradnictwa genetycznego. Należy pamiętać, że pacjentów z podejrzeniem obecności mutacji germinalnej lub z wyraźnie obciążonym wywiadem rodzinnym w kierunku występowania nowotworów złośliwych należy skierować do poradni genetycznej, gdzie powinny zostać wykonane badania mające na celu potwierdzenie lub wykrycie mutacji germinalnej w genach BRCA1, BRCA2, ATM, PALB2, CHEK2, MLH1, MSH2, MSH6 oraz PMS2.

Europejska Agencja Leków (EMA, European Medicines Agency) zarejestrowała inhibitor PARP (olaparyb) do stosowania w monoterapii u chorych na mCRPC, u których stwierdzono obecność germinalnych lub somatycznych mutacji w genach BRCA1 lub BRCA2. Zatem zarówno prawidłowa identyfikacja, jak i klasyfikacja wariantów w tych genach jest niezmiernie istotna w procesie planowania leczenia w tej grupie chorych. Ponadto, wykrycie mutacji germinalnej w genach BRCA1/2 umożliwia wdrożenie działań prewencyjnych polegających na objęciu członków rodziny pacjenta poradnictwem genetycznym, zidentyfikowaniu nosicieli mutacji germinalnych czy włączeniu wybranych osób do odpowiednich programów badań przesiewowych.

Materiał do badań

Ze względu na konieczność identyfikacji zarówno germinalnych, jak i somatycznych wariantów patogennych i prawdopodobnie patogennych, do diagnostyki molekularnej chorych na mCRPC należy preferencyjnie wykorzystać materiał tkankowy utrwalony w formalinie, zatopiony w parafinie [34, 35]. Mutacje w genach BRCA1/2 są germinalne bądź — w przypadku wariantów somatycznych — pojawiają się na wczesnym etapie procesu nowotworzenia, przed powstaniem przerzutów [38–41]. Dlatego też, do celów diagnostycznych można użyć dowolnego materiału tkankowego, próbek archiwalnych pobranych z ogniska pierwotnego lub przerzutu [42]. Zaleca się jednak wykorzystanie materiału tkankowego nie starszego niż 7 lat oraz niepochodzącego z przerzutów do kości [43].

Przed rozpoczęciem badań molekularnych konieczne jest przeprowadzenie oceny patomorfologicznej mającej na celu wybór optymalnej próbki [34, 37, 44]. Materiał tkankowy złej jakości, w niewystarczającej ilości lub o zbyt małej liczbie komórek nowotworowych może być przyczyną uzyskania niediagnostycznych lub fałszywie negatywnych wyników badań molekularnych [44]. Wymagany, minimalny odsetek komórek nowotworowych w porównaniu z komórkami prawidłowymi będzie zależeć od metody genotypowania. Wykazano, że w przypadku sekwencjonowania kolejnej generacji (NGS, next-generation sequencing), wykorzystanie materiału zawierającego mniej niż 10% komórek nowotworowych może prowadzić do uzyskania fałszywie ujemnych wyników [44, 45]. Zatem w próbkach o niskiej zawartości komórek nowotworowych, przed przystąpieniem do izolacji DNA, konieczne może być przeprowadzenie makro- lub mikrodysekcji [44].

U pacjentów, u których nie można pozyskać materiału tkankowego, wskazane jest przeprowadzenie badań molekularnych pozwalających na wykrycie wariantów germinalnych w genach BRCA1/2 [44]. Do badań tych wykorzystuje się DNA wyizolowany z krwi żylnej pobranej na wersenian dwusodowy (EDTA, ethylenediaminetetraacetic acid). Należy pamiętać, że takie badanie nie pozwala na identyfikację wariantów somatycznych, tym samym zmniejsza prawdopodobieństwo wykrycia mutacji w genach BRCA1/2 [33–35].

Do identyfikacji wariantów, zarówno somatycznych, jak i germinalnych, w genach BRCA1/2 można również wykorzystać krążące nowotworowe DNA (ctDNA, circulating tumour DNA) [44]. W tym przypadku konieczne jest użycie przeznaczonych do tego probówek, do których pobierana jest krew obwodowa pacjenta oraz bezwzględne przestrzeganie instrukcji dotyczących pobierania, transportu i późniejszej preparatyki pobranego materiału. Obecnie ten rodzaj analiz nie jest powszechnie wykorzystywany do wykrywania mutacji w genach BRCA1/2 ze względu na wymagającą preparatykę oraz ograniczenia dotyczące możliwości jego finansowania.

Analiza genów BRCA1/2

Diagnostyka molekularna pacjentów z rakiem gruczołu krokowego powinna być prowadzona w certyfikowanych medycznych laboratoriach diagnostycznych lub pracowniach molekularnych zakładów patomorfologii. Jednostki te powinny mieć wykwalifikowany personel, udokumentowane doświadczenie w prowadzeniu analiz molekularnych z wykorzystaniem archiwalnego materiału tkankowego i zaawansowanych technik biologii molekularnej oraz interpretacji uzyskanych wyników, a także uczestniczyć w zewnątrzlaboratoryjnych kontrolach jakości dotyczących nie tylko stosowanej metodyki, ale też klasyfikacji wariantów genetycznych.

Coraz częściej badania molekularne mające na celu identyfikację wariantów germinalnych i somatycznych w genach BRCA1/2 wykonuje się przy użyciu techniki sekwencjonowania kolejnej generacji. Jest to zgodne z najnowszymi wytycznymi ESMO, w których wskazano tę metodę jako preferowane narzędzie do diagnostyki molekularnej nie tylko chorych na raka gruczołu krokowego, ale również raka jajnika, płuc czy dróg żółciowych [46].

Mimo że badania diagnostyczne z użyciem techniki NGS stają się coraz bardziej powszechne, należy pamiętać o możliwych problemach i ograniczeniach związanych z wykorzystywaniem tej metody. Niekiedy stosowane testy NGS nie pozwalają na identyfikację dużych rearanżacji czy uzyskanie odpowiedniego pokrycia dla całej sekwencji kodującej genów BRCA1/2 [44, 45]. Ponadto problematyczna może być analiza archiwalnego materiału tkankowego, gdzie duży wpływ na wyniki badań molekularnych ma nie tylko preparatyka laboratoryjna (stosowane odczynniki czy rozwiązania bioinformatyczne), ale też czynniki przedlaboratoryjne, takie jak ograniczona ilość materiału biopsyjnego, sposób i czas utrwalania materiału tkankowego, zbyt mała zawartość komórek nowotworowych w preparacie [44, 45]. Wyniki badań klinicznych, w których do analiz molekularnych wykorzystano tkankę guza pochodzącą od chorych na mCRPC, wykazały, że negatywny wpływ tych czynników na efektywność diagnostyczną jest bardzo duży. Odsetek badań, dla których nie uzyskano wyniku diagnostycznego, wynosił aż 30–40% [32, 36, 47, 48]. Jednak niezależnie od aspektów przedlaboratoryjnych testy diagnostyczne wykorzystywane przez laboratorium powinny spełniać wymagania norm ISO15189, aby zapewnić wysoką jakość realizowanych analiz [43].

Należy pamiętać, że wykorzystanie do badań molekularnych materiału tkankowego umożliwia wykrycie zarówno wariantów germinalnych, jak i somatycznych w badanych genach, jednak nie pozwala na ich rozróżnienie. Dlatego też w celu określenia, czy dany wariant genetyczny jest germinalny czy też somatyczny, konieczne jest przeprowadzenie dodatkowej analizy z wykorzystaniem tkanki prawidłowej, np. krwi obwodowej pacjenta. Wykonanie takiego badania powinno być standardowym postępowaniem diagnostycznym, gdyż — jak już wspomniano — wykrycie wariantu germinalnego w genach BRCA1/2 pozwala na objęcie opieką nie tylko pacjenta, ale również członków jego rodziny [43, 44].

Raportowanie i klasyfikacja wariantów genetycznych

Na potrzeby teranostyczne, w ramach kwalifikacji pacjentów z mCRPC do ewentualnego leczenia z inhibitorem PARP, wynik badania molekularnego powinien zawierać informacje tylko o wykrytych wariantach patogennych lub prawdopodobnie patogennych. Nie zaleca się raportowania wariantów o nieokreślonym znaczeniu klinicznym (VUS, variants of uncertain significance). Aczkolwiek, zgodnie z zasadami obowiązującymi w niektórych laboratoriach, taka informacja może zostać umieszczona w raporcie. Wówczas informacje dotyczące VUS powinny być przedstawione poza główną częścią raportu, co pozwoli na uniknięcie ewentualnych pomyłek i prawidłową kwalifikację pacjentów do odpowiedniego leczenia.

Zidentyfikowane warianty genów BRCA1/2 należy zapisywać zgodnie z wytycznymi Human Genome Variation Society [49]. Warianty należy klasyfikować według wytycznych ACMG, odpowiednio dla wariantów germinalnych [50] i somatycznych [51]. Informacje potwierdzające stosowanie odpowiedniej nomenklatury oraz klasyfikacji wariantów powinny być bezwzględnie umieszczone na wyniku. Zawarte w raporcie dowody potwierdzające klasyfikację powinny być przedstawione w jasny i zrozumiały sposób oraz zawierać cytowanie publikacji mających wpływ na klasyfikację wariantu. Powinno się również stosować pełne nazwy poszczególnych klas wariantów genetycznych, np. „prawdopodobnie patogenne”, a nie numer kategorii (np. „klasa 4”).

Kryteria kwalifikacji pacjentów do diagnostyki mającej na celu identyfikację wariantów germinalnych

Zgodnie z aktualnymi zaleceniami NCCN [37] przeprowadzenie badań molekularnych, mających na celu identyfikację wariantów germinalnych, zalecane jest u mężczyzn z:

—rakiem gruczołu krokowego, zaawansowanym miejscowo lub z przerzutami odległymi oraz u chorych z rakiem gruczołu krokowego ograniczonym do stercza z grup bardzo wysokiego lub wysokiego ryzyka;

—rakiem piersi;

—pozytywnym wywiadem rodzinnym i/lub określonym pochodzeniu etnicznym:

•≥ 1 krewny I, II lub III stopnia, u którego stwierdzono:

•raka piersi u kobiet w wieku ≤ 50 lat;

•raka jelita grubego lub endometrium w wieku ≤ 50 lat;

•raka piersi u mężczyzn w każdym wieku;

•raka jajnika w każdym wieku;

•raka trzustki w każdym wieku;

•raka gruczołu krokowego z przerzutami, zaawansowanego miejscowo; raka gruczołu krokowego ograniczonego do stercza bardzo wysokiego i wysokiego ryzyka w każdym wieku;

•≥ 1 krewny I stopnia (ojciec lub brat), u którego stwierdzono:

•raka gruczołu krokowego w wieku ≤ 60 lat;

•≥ 2 krewnych I, II, III stopnia, u których stwierdzono:

•raka piersi w każdym wieku;

•raka gruczołu krokowego w każdym wieku;

•≥ 3 krewnych I lub II stopnia, u których stwierdzono:

•nowotwory związane z zespołem Lyncha, zwłaszcza zdiagnozowane w wieku < 50 lat: raka jelita grubego, endometrium, żołądka, jajnika, trzustki, układu moczowego, dróg żółciowych i jelita cienkiego oraz glejaka wielopostaciowego;

•obecność u członka rodziny patogennego lub prawdopodobnie patogennego wariantu w genach: BRCA1, BRCA2, ATM, PALB2, CHEK2, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM;

•Żydzi aszkenazyjscy.

Badanie molekularne mające na celu identyfikację germinalnych wariantów genetycznych można rozważyć również u pacjentów z:

—rakiem gruczołu krokowego o pośrednim ryzyku z histologią wewnątrzprzewodową lub sitowatą;

—wcześniej zdiagnozowanym rakiem trzustki,
jelita grubego, żołądka, dróg żółciowych, jelita
cienkiego lub glejakiem wielopostaciowym czy czerniakiem.

PSA w diagnostyce i leczeniu raka stercza

PSA jako marker raka gruczołu krokowego

Zastosowanie PSA jako markera nowotworowego, którego stężenie w surowicy krwi jest łatwe do określenia, zrewolucjonizowało diagnostykę raka stercza [52].

PSA to białko swoiste narządowo, a nie swoiste dla raka. Z tego powodu stężenie PSA może być podwyższone w stanie zapalnym gruczołu krokowego, czy w łagodnym przeroście prostaty, a także w innych stanach niezłośliwych. I na odwrót, żadna — nawet niska wartość PSA nie wyklucza możliwości występowania nowotworu złośliwego stercza. Jako zmienna niezależna stężenie PSA jest lepszym predyktorem raka niż badanie stercza przez odbytnicę (DRE, digital rectal examination) lub TRUS [53].

Nie ma uzgodnionych standardów dotyczących metodologii pomiaru stężenia PSA, a wyniki uzyskiwane różnymi metodami nie zawsze są jednakowe [54].

Wiadomo, że im wyższe stężenie markera, tym większe prawdopodobieństwo raka. U wielu mężczyzn mimo niskiego stężenia PSA w surowicy [55], może dochodzić do rozwoju nowotworu złośliwego.

Rak istotny klinicznie w kategorii ISUP > GG 2. w systematycznych biopsjach przy niskich stężeniach PSA, występuje u 11–19% badanych, co wyklucza wskazanie progu wartości PSA mającego służyć do wykrywania niewyczuwalnego, ale istotnego klinicznie PC [56, 57]. W przypadku podwyższonego PSA należy rozważyć powtórzenie testu w celu potwierdzenia nieprawidłowości. Stężenie PSA powyżej 3,0 ng/ml należy traktować jako nieprawidłowe [58]

Gęstość PSA (PSA-D, PSA density)

Gęstość antygenu swoistego dla prostaty to wartość stężenia PSA w surowicy podzielona przez objętość prostaty. Im wyższy PSA-D, tym bardziej prawdopodobne jest, że PC ma znaczenie kliniczne; w szczególności w mniejszych prostatach, gdy zastosowano wartość odcięcia PSA-D 0,15 ng/ml/cm3 [59]. Kilka badań wykazało PSA-D powyżej 0,1–0,15 ng/ml/cm3 jako wartość predykcyjną dla raka [60].

U pacjentów z PSA-D poniżej 0,09 ng/ml/cm3 mało prawdopodobne (4%) było rozpoznanie istotnego klinicznie PC [60].

Przegląd systematyczny wykazał niejednorodność badań z zastosowaniem PSA-D do selekcji mężczyzn z kategorią PI-RADS 3 w odczytach MR do biopsji, ale sugeruje wartość odcięcia 0,15 ng/ml/cm3 [61]. PSAD ponad 0,15 ng/ml/cm3 wskazuje na wysokie prawdopodobieństwo PC.

Kinetyka PSA: szybkość narastania PSA i czas podwojenia PSA

Zaproponowano różne definicje kinetyki PSA z różnymi metodami obliczania (przekształcenie logarytmiczne lub nie). Należą do nich:

—szybkość narastania PSA (PSAV, PSA velocity): bezwzględny roczny wzrost PSA w surowicy (ng/ml/rok) [62];

—czas podwojenia PSA (PSA-DT, PSA doubling time): który mierzy wykładniczy wzrost PSA w surowicy w czasie [63].

Najłatwiej jest obliczyć szybkość narastania PSA, odejmując wartość początkową od końcowej, i wynik dzieląc przez czas (zazwyczaj 12 miesięcy, czyli rok). Wartość ponad 0,75 ng/ml/rok uznaje się za graniczną u chorych bez nowotworu. Wartości przekraczające 0,75 ng/ml/rok należy uznać za nieprawidłowe.

Czas podwojenia PSA (PSA-DT) oblicza się, zakładając wykładniczy wzrost PSA w surowicy. Wzór uwzględnia logarytm naturalny równy 2 podzielony przez nachylenie uzyskane z dopasowania regresji liniowej logarytmu naturalnego PSA w czasie [64]. Jednak wiele różnych obliczeń PSA-DT zostało ocenionych zgodnie z zastosowanym wzorem matematycznym i zawartymi wartościami PSA (liczba, okres czasu, przedziały) [65].

Warto pamiętać, że zidentyfikowano ponad 20 różnych definicji PSAV i PSA-DT i wykazano, że uzyskane wartości mogą się znacznie różnić między definicjami [66].

W celu uniknięcia błędów przy obliczaniu PSA-DT, trzeba wziąć pod uwagę pewne zasady ogólne:

—wymagane są co najmniej 3 pomiary PSA;

—minimalny odstęp czasu między pomiarami (4 tygodnie) jest preferowany ze względu na potencjalny „szum” statystyczny, gdy wartości PSA są uzyskiwane zbyt blisko siebie (to stwierdzenie można ponownie rozważyć w przypadku bardzo aktywnej choroby);

—wszystkie wartości PSA powinny być > 0,2 ng/ml i podążać za trendem wzrostowym;

—wszystkie wartości PSA należy uzyskać w ciągu maksymalnie ostatnich 12 miesięcy, aby odzwierciedlić obecną aktywność choroby;

—PSA-DT jest często wymieniany w miesiącach lub tygodniach w przypadku bardzo aktywnej choroby.

PSAV i PSA-DT mają znaczenie prognostyczne w leczeniu chorych na PC, ale mają ograniczone zastosowanie diagnostyczne ze względu na szum tła (całkowita objętość gruczołu krokowego, komponenta BPH i inne), różne odstępy między oznaczeniami PSA oraz przyspieszenie/zwolnienie PSAV i PSA-DT w czasie. Pomiary te nie dostarczają dodatkowych informacji w porównaniu z samym stężeniem PSA. PSA-DT został powiązany z czasem przeżycia wolnym od przerzutów i przeżyciem całkowitym w przypadku CRPC bez przerzutów (nmCRPC, non-metastic castrate-resistant prostate cancer) i tymi parametrami identyfikuje się chorych na nmCRPC wysokiego ryzyka, którzy mogliby odnieść korzyści ze zintensyfikowanej terapii hormonalnej (próg PSA-DT < 10 miesięcy) [67–69].

Frakcje PSA: wolne/całkowite PSA, f/t PSA (free/total PSA ratio)

Stosunek wolnego/całkowitego (free/total) PSA należy interpretować ostrożnie, ponieważ kilka czynników przedanalitycznych i klinicznych może mieć na niego niekorzystny wpływ. Należy tu wspomnieć m.in. o różnicach w stabilności wolnego PSA w zależności od temperatury przechowywania próbki, różnicach w czułości testów różnych producentów i masie samego gruczołu w przypadkach znacznego powiększenia stercza [70].

U mężczyzn z PSA 4–10 ng/ml, u których wykonywano biopsję, raka prostaty wykrywano u 56% mężczyzn z f/t PSA < 0,10, ale tylko u 8% z f/t PSA > 0,25 ng/ml [71]. Przegląd systematyczny, obejmujący 14 badań, wykazał łączną czułość f/t PSA wynoszącą 70% u mężczyzn z PSA 4–10 ng/ml [72].

Wolne/całkowite PSA nie ma zastosowania klinicznego u chorych z rozpoznaniem PC oraz w przypadku stężenia PSA całkowitego w surowicy wynosi > 10 ng/ml.

Wartość kliniczna f/t PSA jest ograniczona w świetle nowych ścieżek diagnostycznych, obejmujących zastosowanie wieloparametrycznego rezonansu magnetycznego (mpMRI, multiparametric resonance imaging).

Biomarkery: PHI/4K score/IsoPSA

Aktualnie dostępnych jest szereg testów oceniających panel kalikrein w surowicy lub osoczu, w tym między innymi zatwierdzony przez FDA (Food and Drug Administration) test PHI, czyli tzw. Indeksu Zdrowia Prostaty, który łączy wolne i całkowite PSA oraz izoformę [-2]pro-PSA [p2PSA] oraz test czterech kalikrein (4K) [pomiar wolnego, nienaruszonego i całkowitego PSA i peptydazy kalikreinopodobnej 2 (hK2)].

Oba testy mają na celu zmniejszenie liczby niepotrzebnych biopsji prostaty u mężczyzn z nieprawidłwoym stężeniem PSA. W prospektywnych wieloośrodkowych badaniach wykazano, że zarówno test PHI, jak i test 4K przewyższały wartość diagnostyczną f/t PSA, zwiększając prawdopodobieństwo rozpoznania PC u mężczyzn z PSA w zakresie 2–10 ng/ml [73–75]. W bezpośrednim porównaniu oba testy wypadły jednakowo [76].

W przeciwieństwie do wyniku testów 4K i PHI, które koncentrują się na stężeniach izoform PSA, badanie IsoPSA wykorzystuje nowatorską technologię, która bazuje na strukturze PSA [77]. Za pomocą wodnego roztworu dwufazowego dzieli ono izoformy PSA i ocenia zmiany strukturalne w PSA. W wieloośrodkowej prospektywnej walidacji u 271 mężczyzn wartość testu mierzona polem pod krzywą AUC (area under the curve) wyniosła 0,784 dla raka o wysokim stopniu złośliwości w porównaniu z rakiem o niskim stopniu złośliwości. Czułość testu okazała się wyższa niż wartość bezwzględna PSA wraz z PSA-D [78].

Test Stockholm3 jest modelem predykcyjnym opartym na kilku zmiennych klinicznych (wiek, wywiad rodzinny pierwszego stopnia PCa i poprzednia biopsja), biomarkery krwi [całkowite PSA, wolne PSA, stosunek wolnego PSA do całkowitego PSA, ludzka kalikreina 2, cytokina hamująca makrofagi 1 i mikroseminoproteina b (MSMB)] oraz poligeniczny wskaźnik ryzyka dla przewidywania ryzyka PCa z ISUP ≥ 2. Stosując ten test w połączeniu z MR (w ramach badania przesiewowego), wykazano zmniejszenie prawdopodobieństwa wykrycia klinicznie nieistotnych nowotworów [79].

Rekomendacje

—Za normę należy uważać PSA poniżej 3 ng/ml (II, A).

—W przypadku przekroczenia normy PSA, badanie należy powtórzyć (II, A).

—Warto stosować kalkulacje PSA w postaci między innymi PSAD, PSAV, PSA-DT (prostate specific antigen doubling time), f/t PSA, które mogą wskazywać na szczególne ryzyko istotnego klinicznie nowotworu (PSAD ponad 0,15; PSAV ponad 0,75 ng/dl/rok; PSA-DT poniżej 10 miesięcy, f/t poniżej 0,15) (II, A).

—Biomarkery (4K, PHI, IsoPSA) pozwalają ograniczyć liczbę biopsji stercza do chorych z nieprawidłowym PSA, u których występuje rak istotny klinicznie (II, A).

—PSAD ponad 0,15 ng/ml/cm3 wskazuje na wysokie prawdopodobieństwo PC (II, A).

Wczesne wykrywanie PSA

Mężczyźni świadomi korzyści i zagrożeń wynikających z badań przesiewowych, którzy oczekują wczesnej diagnozy, powinni być poddani badaniu DRE i oznaczeniu PSA [80].

Zastosowanie samego DRE w warunkach podstawowej opieki zdrowotnej charakteryzuje się niską czułością i swoistością (< 60%), co najprawdopodobniej wynika z braku doświadczenia lekarzy POZ. Dlatego też badanie to nie może być badaniem wykluczającym PC [81].

Pomiar PSA i DRE należy powtórzyć, przy czym optymalne odstępy czasowe dla badania PSA i obserwacji DRE są nieznane, ponieważ występowały znaczne różnice w ich zdefiniowaniu w kilku badaniach prospektywnych. Rozważana może być strategia dostosowana do ryzyka, oparta na początkowym stężeniu PSA. Może to następować co 2 lata w przypadku osób początkowo zagrożonych lub odroczone do 8 lat w przypadku osób niezagrożonych z początkowym PSA < 1 ng/ml w wieku 40 lat i PSA < 2 ng/ml w wieku 60 lat i negatywnym wywiadem rodzinnym [58].

Analiza danych European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) potwierdza zalecenie dotyczące 8-letniego okresu badań przesiewowych u mężczyzn z początkowym stężeniem PSA < 1 μg/l; mniej niż 1% mężczyzn z początkowym stężeniem PSA < 1 ng/ml miał stężenie powyżej progu biopsji 3 ng/ml w 4-letniej obserwacji, a wskaźnik wykrywalności raka po 8 latach był bliski 1% [82].

W przypadku rozważenia badania przesiewowego pojedynczy test PSA nie jest wystarczający. Opierając się na badaniu Cluster Randomized Trial of PSA Testing for Prostate Cancer (CAP) oceniano pojedyncze badanie przesiewowe PSA w porównaniu z grupą kontrolną niepoddaną badaniu przesiewowemu PSA pod kątem wykrywania PC u mężczyzn w wieku od 50 do 69 lat. Pojedyncza interwencja przesiewowa PSA wykryła więcej przypadków PC niskiego ryzyka, ale nie miała znaczącego wpływu na śmiertelność z powodu raka prostaty po medianie obserwacji wynoszącej 10 lat [83].

Większość badań przesiewowych obejmuje badanie PSA i DRE w ramach diagnostyki PC. Pojawiają się jednak dane dotyczące badań przesiewowych obejmujących MR. Rolę MR w skriningu PC badano w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych. W badaniu STHLM3 mężczyzn z PSA > 3 ng/ml przydzielano losowo do grupy poddawanej standardowym biopsjom (10–12 rdzeni) lub do grupy o poddawanej ocenie MR, w której po uzyskaniu nieprawidłowego wyniku wykonywano standardową i celowaną biopsję. Odsetek mężczyzn poddanych biopsji prostaty w grupie bez diagnostyki obrazowej był dwukrotnie wyższy niż w grupie z MR. W tym badaniu non-inferiority analiza zamiaru leczenia (ITT, intention to treat) wykazała 18-proc. i 21-proc. klinicznie istotną (ISUP > 1) chorobę oraz 12-proc. i 4-proc. nieistotną chorobę odpowiednio w grupie standardowej i MR [79].

Włączenie MR do protokołu przesiewu może zmniejszyć liczbę mężczyzn poddawanych niepotrzebnym biopsjom, jednocześnie wykrywając większy odsetek nowotworów istotnych klinicznie i mniejszy — nieistotnych klinicznie, co może stanowić prawdziwy postęp w obszarze planowania badań przesiewowych w kierunku raka stercza.

Rekomendacje

—Należy wykonywać PSA dobrze poinformowanym mężczyznom z podwyższonym ryzykiem wystąpienia PCa, tj.:

•mężczyznom od 50. roku życia (II, B);

•mężczyznom od 45. roku życia i z rodzinną historią PCa (II, B);

•mężczyznom pochodzenia afrykańskiego od 45. roku życia (II, B);

•mężczynom — nosicielom mutacji BRCA2 od 40. roku życia (II, B).

—Badania w kierunku PCa należy świadomie podejmować lub odrzucać na podstawie oczekiwanej długości życia i stanu sprawności; mężczyźni, których oczekiwana długość życia wynosi < 15 lat, prawdopodobnie nie odniosą korzyści z badań przesiewowych (II, B).

PSA w rozpoznawaniu raka stercza i ocenie stopnia zaawansowania klinicznego

Podwyższenie stężenia PSA stanowi podstawowe wskazanie do wykonania biopsji stercza, współczesnie coraz częściej z poprzedzającym badaniem mpMRI. Wartość diagnostyczna tego mpMRI jest największa w sytuacjach, gdy wynik DRE jest ujemny lub wątpliwy. Jest ono również wartościowym narzędziem diagnostycznym w określaniu stopnia klinicznego zaawansowania. W takich przypadkach stwierdzenie zmian PI-RADS 3–4 w mpMRI uzasadnia skierowanie chorego na biopsję fuzyjną. Ten rodzaj biopsji powinien być bezwzględnie traktowany jako świadczenie gwarantowane.

Należy unikać nadużywania mpMRI i/lub biopsji fuzyjnej w przypadkach zaawansowanego miejscowo (cT2-4) lub uogólnionego raka stercza (M1), co można skutecznie podejrzewać na podstawie DRE oraz znacznych wartości PSA [84].

Stężenie PSA > 20 ng/ml uznawane jest za silną przesłankę obecności choroby przerzutowej. W takich sytuacjach na ogół wystarcza wykonanie klasycznej biopsji mappingowej lub nawet tak zwanej biopsji formalnej (2 wkłucia w zmieniony obszar stercza pod kontrolą palca) oraz scyntygrafii kości.

Wartości PSA ponad 200 ng/ml zazwyczaj towarzyszą mnogim przerzutom kostnym (tzw. superscan).

Monitorowanie leczenia radykalnego i kryteria wznowy biochemicznej

Pomiar stężenia PSA jest podstawą obserwacji chorych po leczeniu miejscowym o założeniu radykalnym. Podczas gdy wartości progowe PSA zależą od zastosowanego leczenia miejscowego, nawrót PSA prawie zawsze poprzedza nawrót kliniczny [85].

Kluczowym pytaniem jest ustalenie, kiedy wzrost PSA jest klinicznie istotny, ponieważ nie wszystkie wzrosty PSA mają taką samą wartość kliniczną. Nie ma dostępnych badań prospektywnych dotyczących optymalnego czasu wykonywania testów PSA po leczeniu radykalnym.

Przetrwałe PSA

Od 5 do 20% mężczyzn poddanych RP nadal ma wykrywalne lub przetrwałe PSA (PSA > 0,1 ng/ml w ciągu 4 do 8 tygodni od zabiegu) [86].

Może to wynikać z przetrwałej choroby miejscowej, wcześniej istniejących przerzutów lub pozostałości łagodnej tkanki gruczołu krokowego produkującej PSA.

Monitorowanie PSA po radykalnej prostatektomii

Po RP oczekuje się, że stężenie PSA będzie niewykrywalne. Nawrót biochemiczny to każdy wzrost PSA po przebytej prostatektomii. Oczekuje się, że PSA stanie się niewykrywalne w ciągu 2 miesięcy od RP. Antygen swoisty dla prostaty jest zazwyczaj oznaczany co 6 miesięcy do 3 lat, a następnie co roku, ale dowody na określony interwał wykonywania oznaczeń PSA są niskie i opierają się głównie na obserwacji, że wczesne nawroty są związane z bardziej agresywnym przebiegiem choroby [87].

Nawrót biochemiczny (wzrost stężenia PSA) może wystąpić po dłuższym czasie (nawet do 20 lat po leczeniu) i zależy od początkowej grupy ryzyka. Doroczne badanie PSA po 3 latach uważa się za odpowiednie, biorąc pod uwagę to, że późny nawrót biochemiczny jest skorelowany z niższym wyjściowym ryzykiem (EAU-BCR), a około 50% nawrotów występuje po upływie 3 lat.

Zastosowanie ultraczułych testów PSA jest kontrowersyjne w rutynowej obserwacji chorych po RP. Mężczyźni z nadirem PSA < 0,01 ng/ml mają wysokie (96%) prawdopodobieństwo pozostania bez nawrotu w ciągu 2 lat. Z kolei stężenie PSA po RP > 0,01 ng/ml w połączeniu z cechami klinicznymi, takimi jak stopień zróżnicowania i stan marginesu chirurgicznego, pozwalają na prognozowanie ryzyka progresji PSA i mogą być przydatne do ustalenia interwałów czasu obserwacji [87]. U około 86% mężczyzn poddanych RP stwierdza się wartości PSA poniżej 0,2 ng/ml po upływie 5 lat przy nadirze PSA < 0,1 ng/ml osiągniętym w ciągu 6 miesięcy po zabiegu [88].

Monitorowanie stężenia PSA u chorych poddanych ratującej radioterapii odbywa się w podobnych odstępach czasu, a wczesny i szybki wzrost PSA sygnalizuje wysoką złośliwość choroby i jest skorelowany z gorszym przeżyciem wolnym od przerzutów i przeżyciem swoistym dla PC [89].

Monitorowanie PSA po radioterapii

Po radioterapii (RT, radiotherapy), niezależnie od zastosowanej metody (brachyterapia, teleterapia), stężenie PSA obniża się wolniej niż po prostatektomii. Nadir PSA < 0,5 ng/ml wiąże się z korzystnym rokowaniem po RT, chociaż optymalna wartość odcięcia dla tego parametru pozostaje kontrowersyjna [90].

Czas od RT do osiągnięcia nadiru może wynosić do 3 lat lub więcej. Na konferencji RTOG-ASTRO w 2006 roku zaproponowano definicję niepowodzenia radioterapii według Phoenix. Jako definicję wznowy przyjęto wzrost o 2 ng/ml powyżej nadiru PSA po leczeniu [91]. Ta definicja dotyczy również pacjentów poddanych RT, którzy otrzymali uzupełniającą hormonoterapię.

Rekomendacje

—Kryteria wznowy biochemicznej po leczeniu radykalnym to:

•PSA > 0,4 ng/ml po RP (I, A);

•PSA > NADIR + 2 ng/ml po radioterapii radykalnej [± deprywacją androgenową (ADT, androgen deprivation therapy)] (I, A).

—Wyczuwalne węzły chłonne wraz ze wzrostem PSA oznaczają co najmniej wznowę lokalną (II, A).

—Rutynowa kontrola chorych bezobjawowych po leczeniu radykalnym obejmuje co najmniej badanie podmiotowe, przedmiotowe i oznaczenie stężenia PSA (II, A).

—W przypadku wznowy biochemicznej diagnostykę obrazową należy przeprowadzać, gdy jej wynik wpłynie na dalszy sposób postępowania (II, A).

Monitorowanie leczenia paliatywnego

Wartość stężenia PSA jest kluczowym parametrem pozwalającym na monitorowanie przebiegu nieprzerzutowego wrażliwego na kastrację (nmCSPC, non-metastatic castration-sensitive prostate cancer). Badanie obrazowe należy rozważyć, gdy stężenie PSA wynosi > 2 ng/ml lub w przypadku występowania objawów sugerujących przerzuty.

U mężczyzn leczonych wyłącznie ADT spadek PSA do < 4 ng/ml sugeruje wysokie prawdopodobieństwo długotrwałej odpowiedzi, a wizyty kontrolne u takich chorych można przeprowadzać co 3–6 miesięcy, pod warunkiem że chory jest bezobjawowy lub jego stan ulega poprawie. Takie zalecenie dotyczy chorych na pierwotnie uogólnionego, wrażliwego na kastrację raka prostaty (mCSPC, metastatic castration-sensitive prostate cancer) mężczyzn leczonych samodzielną ADT lub skojarzoną z docetakselem albo nowymi lekami hormonalnymi (NHA, novel hormonal agents) [92].

W zależności od objawów i oceny ryzyka wskazane mogą być częstsze wizyty. Odpowiedź na leczenie można ocenić na podstawie zmiany stężenia PSA w surowicy oraz scyntygrafii kości i tomografii komputerowej, chociaż nie ma konsensusu co do częstotliwości wykonywania badań obrazowych. Wzrost stężenia PSA zwykle poprzedza wystąpienie objawów klinicznych o kilka miesięcy. Rosnące wartości PSA powinny skłaniać do oceny stężenia testosteronu, która jest obowiązkowa do postawienia rozpoznania opornego na kastrację PC (CRPC, castration resistant prostate cancer), a także do przeprowadzenia kolejnej oceny obrazowej.

W tabeli 3 zestawiono spodziewane przeżycie całkowite chorych na mCSPC leczonych samodzielną ADT zależnie od wartości PSA po upływie 7 miesięcy hormonoterapii.

Rekomendacje

—U pacjentów z chorobą w stadium M0 należy planować wizyty kontrolne co 6 miesięcy. Jako minimalne wymaganie należy uwzględnić w diagnostyce oznaczenie PSA w surowicy, a także czynność wątroby i nerek (III, A).

—Podczas obserwacji pacjentów otrzymujących ADT należy sprawdzać stężenie PSA i testosteronu oraz monitorować pacjentów pod kątem objawów związanych z zespołem metabolicznym, stanowiącym działanie niepożądane ADT (III, A).

Definicja raka opornego na kastrację (CRPC)

Definicja CRPC opiera się na świadomej interpretacji oznaczeń PSA w sytuacji, kiedy potwierdzono kastracyjne stężenie testosteronu < 50 ng/dl lub 1,7 nmol/l i współwystępuje jedna z poniższych sytuacji:

a.Progresja biochemiczna: 3 kolejne rosnące wartości PSA oznaczone w odstępach co najmniej tygodnia, w wyniku których wykazano co najmniej 2-krotnie wzrost o ponad 50% wartości w stosunku do nadiru, a PSA wynosi > 2 ng/ml

lub

b.Progresja radiologiczna rozumiana jako obecność nowych zmian przerzutowych — albo dwóch lub więcej zmian kostnych w scyntygrafii kości lub nawet pojedynczej zmiany w tkankach miękkich wykazanej według kryteriów RECIST [30].

Progresja objawowa bez wykazania jednej z powyższych nie powinna być uznawana za wystarczającą do postawienia rozpoznania CRPC i powinna stanowić wskazanie do dalszej diagnostyki.

Spełnienie wszystkich kryteriów tej definicji warunkuje włączenie chorego na CRPC do leczenia systemowego w ramach programu lekowego.

PSA a COVID-19

Zagadnienie wpływu zakażenia SARS-CoV-2 na stężenie PSA stało się aktualne w czasie pandemii COVID-19, tj. w latach 2020–2022. Temat jest jeszcze nieznany, choć przesłanki kliniczne wskazują na potrzebę ostrożności w interpretowaniu nieprawidłowych wyników PSA w dobie pandemii koronawirusa. Należy unikać oznaczania PSA u osób zakażonych, a w wątpliwych przypadkach zawsze powtórzyć PSA po upływie 6 tygodni (ryc. 6) [93].

Rycina 6. Proponowany przez Europejskie Towarzystwo Urologiczne (EAU, European Association of Urology) algorytm wczesnego wykrywania raka stercza w oparciu o badanie PSA [7]; MR — rezonans magnetyczny

Biopsja gruczołu krokowego

Standardem rozpoznania raka gruczołu krokowego jest ocena histopatologiczna wycinków pobranych podczas biopsji gruboigłowej (BGI) stercza. Znacznie rzadziej rozpoznanie stawia się na podstawie oceny preparatu po operacyjnym usunięciu gruczolaka stercza lub preparatu z cystoprostatektomii.

Wskazaniem do wykonania biopsji stercza jest podejrzenie raka gruczołu krokowego. Przez wiele lat wskazaniem do BGI było podwyższone stężenie PSA i/lub podejrzane badanie per rectum. Aktualnie głównym wskazaniem do wykonania biopsji gruczołu krokowego jest obecność zmian podejrzanych o istotnego klinicznie raka gruczołu krokowego w mpMRI (zmiana opisana jako PI-RADS4 lub PI-RADS5, a PI-RADS3 po uwzględnieniu innych czynników). Każdy mężczyzna, u którego rozważa się wykonanie biopsji stercza, powinien mieć wykonane mpMRI prostaty, o ile nie ma przeciwwskazań do wykonania badania rezonansu magnetycznego [26].

W niektórych przypadkach wykonuje się BGI stercza mimo braku zmian podejrzanych w mpMRI, jeśli istnieje podejrzenie raka na podstawie np. badania per rectum, utrzymującego się wysokiego stężenia PSA lub dalszego wzrostu, a także w razie braku możliwości wykonania mpMRI.

Aktualnym standardem diagnostyki raka stercza jest biopsja celowana mpMRI. Przy pierwszej biopsji pobierać należy wycinki celowane i systematyczne, natomiast przy kolejnych wyłącznie wycinki celowane. Biopsję celowaną mpMRI można wykonać z zastosowaniem fuzji kognitywnej, fuzji z zastosowaniem oprogramowania lub w skanerze MR [26].

W przypadku wykonywania BGI stercza pomimo braku zmian podejrzanych w badaniach obrazowych, jeśli istnieje podejrzenie raka na podstawie np. utrzymującego się wysokiego stężenia PSA, podejrzanego badania per rectum oraz gdy nie ma możliwości wykonania mpMRI, pobiera się wycinki systematyczne (w liczbie od 10 do 12) [26].

W kilku badaniach z randomizacją oraz w przeglądzie systematycznym wykazano, że przezkroczowa BGI stercza wiąże się ze znacznie mniejszym odsetkiem powikłań infekcyjnych (w tym posocznicy) niż biopsja przezodbytnicza, dlatego aktualnie zaleca się dostęp przezkroczowy [26, 94–97].

W profilaktyce antybiotykowej do biopsji przezkroczowej wystarczająca jest pojedyncza dawka cefalosporyny [98, 99].

Do biopsji przezodbytniczej należy przygotować odbytnicę roztworem jodopowidonu [97]. Profilaktyka antybiotykowa może obejmować: profilaktykę celowaną (na podstawie wymazu z odbytnicy lub badania bakteriologicznego kału) lub profilaktykę rozszerzoną — dwie lub więcej różnych klas antybiotyków. Wśród alternatywnych antybiotyków wymienia się: trometamol fosfomycyny (np. 3 g przed i 3 g po 24–48 godz. od biopsji), cefalosporyny (np. ceftriakson 1 g i.m., cefiksym 400 mg p.o. przez 3 dni, rozpoczynając 24 godziny przed biopsją), aminoglikozydy (np. gentamycyna 3 mg/kg i.m., amikacyna 15 mg/kg i.v.) [26, 100].

Rekomendacje

—Mężczyzna z podejrzeniem raka stercza, u którego rozważa się wykonanie biopsji, powinien mieć wykonany mpMRI prostaty (I, A).

—W przypadku zmian podejrzanych o raka stercza istotnego klinicznie (PI-RADS4, PI-RADS5) w mpMRI powinno wykonać się celowaną biopsję stercza (I, A).

—W przypadku zmian PI-RADS3 w mpMRI, decydując wspólnie z chorym o wykonaniu biopsji, można wziąć pod uwagę inne czynniki (III, C).

—W przypadku zmian PI-RADS1 i PI-RADS2 w mpMRI
można wspólnie z chorym rozważyć uniknięcie lub odroczenie biopsji, biorąc pod uwagę inne czynniki (II, C).

—Przy pierwszej biopsji pobierać należy wycinki celowane i systematyczne, natomiast przy kolejnych wycinki celowane (II, B).

—W celu zmniejszenia ryzyka powikłań infekcyjnych należy wykonywać biopsję stercza z dostępu przez­kroczowego (I, A).

—Profilaktyka antybiotykowa do BGI stercza przez­kroczowej obejmuje pojedynczą dawkę cefalosporyny (II, B).

—Przed biopsją przezodbytniczą należy przygotować odbytnicę roztworem jodopowidonu (I, A).

—Profilaktyka antybiotykowa do BGI stercza przez­odbytniczej powinna obejmować profilaktykę celowaną (na podstawie wymazu z odbytnicy lub badania bakteriologicznego kału) lub profilaktykę rozszerzoną z zastosowaniem dwóch lub więcej różnych klas antybiotyków, a wśród alternatywnych antybiotyków wymienia się trometamol fosfomycyny, cefalosporyny lub aminoglikozydy (II, C).

Radykalna prostatektomia

Jedynym sposobem wyleczenia chorych na PC jest leczenie miejscowe o założeniu radykalnym. Chirurgiczne leczenie radykalne to RP polegająca na całkowitym usunięciu stercza wraz z pęcherzykami nasiennymi i regionalnymi węzłami chłonnymi (wykonana metodą otwartą lub laparoskopową, w tym z użyciem robota) [101].

Do RP lub radioterapii radykalnej kwalifikuje się chorych na raka klinicznie ograniczonego do stercza lub znikomo zaawansowanego miejscowo, których czas przeżycia naturalnego nie jest krótszy niż odpowiednio 10–15 lat i 10 lat. Zasadniczy wpływ na wybór metody radykalnego leczenia PC ma stopień zaawansowania i złośliwości raka, a także dolegliwości związane z chorobą oraz preferencje chorego co do metody leczenia [101].

Wprowadzenie tak zwanej anatomicznej RP [102], pozwalającej na jedno- lub obustronne zachowanie, u wybranych chorych, pęczków nerwowo-naczyniowych (pęczki Walsha — struktury zlokalizowanye tuż przy prostacie, które zawiadują procesem wzwodu prącia), a także umożliwiającej zachowanie szyi pęcherza i zawartych w niej włókien mięśniowych zwieracza wewnętrznego cewki, wybitnie zwiększyło szansę szybkiego powrotu trzymania moczu (kontynencji) po operacji. Prawdopodobieństwo to rośnie wraz z upowszechnianiem techniki endoskopowego (laparoskopowego lub retroperitoneoskopowego) usuwania stercza, a ostatnio wprowadzenie RP z użyciem robota (RARP, robot-assisted laparoscopic prostatectomy) [103–106].

Przed RP konieczne jest wdrożenie leczenia przeciwkrzepliwego (u chorych leczonych wcześniej metodami zabiegowymi z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego ustala się je z udziałem kardiologa), chemioprofilaktyka zakażenia (antybiotyk o szerokim zakresie działania przeciwbakteryjnego, zwykle cefalosporynę, podaje się bezpośrednio przed operacją i stosuje się przez 24 godziny). Przed operacją należy opróżnić jelito grube i założyć pończochy elastyczne.

Otwartą RP wykonuje się na ogół z dostępu załonowego pozaotrzewnowego. Niektórzy są zwolennikami prostatektomii wykonywanej z dostępu kroczowego [107]. Zalety tego dostępu ujawniają się szczególnie u chorych otyłych, jednak nie pozwala on na wykonanie rozległej limfadenektomii miednicznej.

Załonową RP otwartą (RRP, retropubic radical prostatectomy) wykonuje się przez cięcie pośrodkowe od spojenia łonowego do pępka. Po dotarciu do przestrzeni przedpęcherzowej i załonowej (Retziusa) odsłania się przednią i boczne powierzchnie stercza oraz powięź miedniczną. W pierwszej kolejności przeprowadza się limfadenektomię miedniczną. Jej zakres zależy od stopnia ryzyka związanego z PC — w przypadku raka małego ryzyka usuwa się obustronnie węzły chłonne zasłonowe i biodrowe wewnętrzne (limfadenektomia ograniczona — lLND, limited lymphadenectomy), zaś w przypadku raka umiarkowanego lub dużego ryzyka usuwa się także węzły chłonne biodrowe zewnętrzne i przedkrzyżowe (limfadenektomia rozszerzona — eLND, extended lymphadenectomy).

W czasie limfadenektomii starannie zaopatruje się naczynia chłonne, aby zapobiec chłonkotokowi po operacji. W razie wątpliwości co do stanu usuwanych węzłów chłonnych poddaje się je śródoperacyjnemu badaniu doraźnemu, oceniając preparaty mrożone (frozen section). Niestety, wiarygodność takiej oceny nie jest pełna. Decyzja co do dalszego postępowania w razie uzyskania dodatniego wyniku badania jest trudna. Wiadomo, że jeśli utkanie raka stwierdza się tylko w 1–2 węzłach, przeżycie chorych jest istotnie lepsze niż tych, u których przerzuty występują w > 2 węzłów chłonnych [108]. Niektórzy urolodzy odstępują od kontynuowania RP, jeśli wynik badania doraźnego ujawnia przerzuty w miednicznych węzłach chłonnych (co może przemawiać za istnieniem przerzutów w węzłach ponadmiednicznych, a także sugerować ryzyko występowania mikroprzerzutów odległych) i po operacji decydują, czy chory wymaga natychmiastowego leczenia hormonalnego, czy leczenia odroczonego [109]. Niemniej zauważono, że odstąpienie od usuwania stercza z powodu limfadenopatii może wpłynąć niekorzystnie na dalsze przeżycie [110, 111]. Przedstawione konstatacje stanowią o ograniczonej obecnie roli doraźnego badania węzłów chłonnych i są przesłanką do odstąpienia od tej procedury diagnostycznej podczas RP.

Po limfadenektomii przystępuje się do usuwania stercza, przecinając obustronnie powięź miedniczną i odsuwając od stercza włókna mięśnia dźwigacza odbytu. Następnie przecina się oba więzadła łonowo- -sterczowe i podkłuwa splot żylny grzbietowy (Santoriniego) dystalnie od stercza, w bezpośrednim sąsiedztwie spojenia łonowego, oraz zaopatruje go tuż przy sterczu, aby zapobiec wstecznemu krwawieniu ze splotu po jego przecięciu.

Zaopatrzenie hemostatyczne splotu Santoriniego ma kluczowe znaczenie dla ograniczenia krwawienia w dalszych etapach operacji. Przecięcie splotu umożliwia dostęp do okolicy wierzchołka stercza. Preparowanie w tym obszarze musi być szczególnie staranne i ma na celu takie uwolnienie wierzchołka, aby nie spowodować powstania dodatniego marginesu chirurgicznego w jego obrębie. Na tym etapie należy palpacyjnie ocenić stan wierzchołka i boczno-tylnych powierzchni stercza. Stwierdzenie guza w tych obszarach eliminuje możliwość wycięcia stercza z oszczędzeniem pęczków nerwowo-naczyniowych Walsha, przy czym, jeśli guz wyczuwalny jest tylko po jednej stronie, a nowotwór spełniał przed operacją kryteria raka nie więcej niż umiarkowanego ryzyka, można zachować pęczek Walsha po stronie przeciwległej. Staranne uwolnienie wierzchołka stercza odsłania odcinek cewki zawarty między przeponą moczowo- -płciową (odcinek błoniasty otoczony włóknami mięśnia zwieracza zewnętrznego) a wierzchołkiem. Przednią ścianę cewki przecina się w pobliżu wierzchołka stercza i umieszcza na jej brzegu dalszym szwy kierunkowe.

Następnie pociąga się za cewnik Foleya — wprowadzony przed operacją przez cewkę do pęcherza — i przecina się go. Po uniesieniu wierzchołka stercza przecina się ścianę tylną cewki, uważając, aby nie uszkodzić pęczków Walsha, jeśli operuje się z intencją ich zachowania. Następnie przecina się powięź Denonvilliersa i wytwarza przestrzeń między nią i przednią ścianą odbytnicy. Uwalnianie tylnej i bocznych powierzchni stercza w kierunku dopęcherzowym w przypadku operowania bez intencji zachowania pęczków Walsha jest względnie proste: stopniowo przecina się odnogi boczne stercza, zaopatrując je klipsami tytanowymi, plastikowymi lub podwiązując.

Jeśli operuje się z intencją zachowania pęczków Walsha, preparowanie prowadzi się bezpośrednio przy powierzchni stercza, kolejno zaopatrując klipsami drobne naczynia zmierzające od pęczków do stercza i przecinając je bez użycia elektrokoagulacji, aby nie uszkodzić termicznie elementów nerwowych pęczków. Po uwolnieniu stercza od tyłu i boków dociera się do tylnej powierzchni pęcherzyków nasiennych i odsłania się ją całkowicie. Teraz przystępuje się do przecięcia szyi pęcherza od przodu, tuż przy sterczu.

Uzyskawszy wgląd do wnętrza pęcherza przez to nacięcie, identyfikuje się ujście wewnętrzne cewki oraz ujścia moczowodowe i odcina się całą szyję pęcherza od stercza. Wtedy ujawnia się przestrzeń między sterczem i pęcherzykami nasiennymi oraz tylną powierzchnią pęcherza.

Poszerzywszy tę przestrzeń, uwidocznia się całe pęcherzyki nasienne i odcinki nasieniowodów znajdujące się przyśrodkowo od pęcherzyków. Nasieniowody przecina się i zaopatruje klipsami ich kikuty. Następnie odcina się pęcherzyki nasienne po zaopatrzeniu klipsami ich naczyń i usuwa cały stercz wraz z pęcherzykami.

Nabłonek przedniej części szyi pęcherza wywija się na zewnątrz i mocuje szwami. Otwór w szyi pęcherza należy zwęzić szwami zakładanymi na jego brzegi tylne, tak aby średnica otworu nie była większa niż 1–1,5 cm.

Następnie zbliża się dolną część pęcherza do kikuta cewki moczowej i wytwarza się szczelne zespolenie cewkowo- -pęcherzowe na niezbyt grubym cewniku Foleya (18 F) szwami wchłanialnymi zakładanymi, tak aby zapewnić bezpośrednie przyleganie nabłonka cewki do nabłonka pęcherza.

Staranność w wytwarzaniu szczelnego zespolenia pęcherzowo-cewkowego ma istotne znaczenie dla uniknięcia wyciekania moczu przez zespolenie po operacji — brak szczelności upośledza gojenie zespolenia i sprzyja jego zwężeniu. Na koniec operacji pozostawia się dren w miednicy i zszywa ranę operacyjną. Po operacji maluje się cały preparat (stercz z pęcherzykami nasiennymi) czarnym tuszem, aby ułatwić patologowi dokonanie oceny stanu marginesów chirurgicznych.

Radykalna prostatektomia wykonywana z dostępu kroczowego jest mało popularna. Chorego układa się do operacji z maksymalnie zgiętymi i odwiedzionymi udami i zgiętymi podudziami, tak aby okolica krocza była uniesiona.

Przez cewkę wprowadza się zagięty traktor Lowsleya lub Younga i rozwiera jego ramiona w pęcherzu. Do stercza dociera się przez cięcie łukowate biegnące od guzów kulszowych, po uzyskaniu dostępu do obydwu dołów kulszowo-odbytniczych i przecięciu środka ścięgnistego przepony moczowo-płciowej.

Następnie preparuje się w płaszczyźnie ponad podłużnie biegnącymi włóknami mięśniowymi odbytnicy i odsuwa się przednią ścianę odbytnicy ku tyłowi.

Mięsień cewkowo-odbytniczy przecina się tuż przy wierzchołku stercza.

Manewrując traktorem Lowsleya, uwalnia się na tępo tylną powierzchnię stercza aż do połączenia pęcherzowo-sterczowego. Po uwidocznieniu pęczków Walsha oddziela się je od stercza i od błoniastego odcinka cewki (jeśli operacja wykonywana jest z intencją zachowania pęczków). Tylną ścianę cewki przecina się tuż przy wierzchołku stercza, wyczuwając traktor Lowsleya.

Po tym usuwa się traktor zagięty i wprowadza się traktor prosty przez nacięcie cewki do pęcherza, aby — manewrując nim — odciąć całkowicie stercz od cewki i uwidocznić splot Santoriniego od tyłu. Splot przecina się po jego zaopatrzeniu hemostatycznym i przecina się więzadła łonowo-sterczowe.

Uwolnienie stercza od przodu stwarza dostęp do połączenia pęcherzowo-sterczowego i szyi pęcherza — tę identyfikuje się, wyczuwając palcem rozwarte ramiona traktora Lowsleya w pęcherzu.

Szyję pęcherza przecina się od przodu i usuwa się traktor, aby przeprowadzić przez cewkę sterczową cienki cewnik — oba jego końce wyprowadza się na zewnątrz przez ranę operacyjną. Manewrowanie cewnikiem trakcyjnym ułatwia odcięcie stercza od szyi pęcherza i zidentyfikowanie bocznych szypuł naczyniowych stercza, aby je podwiązać i przeciąć.

Uwolniwszy tylny obwód szyi pęcherza i odsunąwszy tylną powierzchnię trójkąta pęcherza w kierunku dogłowowym, dociera się do pęcherzyków nasiennych i nasieniowodów.

Nasieniowody przecina się i po uwolnieniu obu pęcherzyków nasiennych odcina się je u ich wierzchołków i usuwa wraz ze sterczem z pola operacyjnego. Przed przystąpieniem do wytworzenia zespolenia pęcherzowo-cewkowego należy zidentyfikować ujścia moczowodowe i zwęzić otwór w szyi pęcherza.W pierwszej kolejności zszywa się brzeg przedni kikuta cewki z przednim brzegiem szyi pęcherza, a potem wprowadza się cewnik przez cewkę do pęcherza i zespala się brzegi boczne i tylny cewki oraz szyi, tak aby zespolenie było szczelne. Balon cewnika znajdujący się w pęcherzu się wypełnia.

W okolicy zespolenia pozostawia się dren wyprowadzony przez ranę operacyjną na zewnątrz. Zszywa się ścięgno centralne i tkanki przecięte w celu uzyskania dostępu do stercza.

Radykalną prostatektomię endoskopową (ERP) wykonuje się pozaotrzewnowo (retroperitoneoskopowo) lub przezotrzewnowo (laparoskopowo). Wybór metody zależy od zakresu limfadenektomii — jeśli ma być ograniczona (lLND), operację przeprowadza się pozaotrzewnowo, jeśli rozszerzona (eLND) — przezotrzewnowo. Kolejność poszczególnych etapów usuwania stercza z pęcherzykami nasiennymi jest jednakowa dla obu metod. Opracowano kilka odmian techniki wykonywania ERP [112, 113]. U chorego ułożonego na plecach w pozycji Trendelenburga wytwarza się odmę w przestrzeni przedpęcherzowej lub jamie otrzewnej przez cięcie na dolnym brzegu pępka. Przez nie wprowadza się trokar dla kamery, a następnie wprowadza się kolejne cztery trokary. Operację przezotrzewnową rozpoczyna usunięcie węzłów chłonnych miednicznych.

Dostęp do nich uzyskuje się po przecięciu otrzewnej ściennej wzdłuż więzadła pępkowego przyśrodkowego. Preparowanie w przestrzeni między pęcherzem moczowym i dużymi naczyniami miednicy jest praktycznie bezkrwawe. Kształtuje przyśrodkową granicę usuwanych tkanek. W pierwszej kolejności usuwa się węzły przedkrzyżowe, umiejscowione przyśrodkowo od tętnicy biodrowej wspólnej, niedaleko jej rozwidlenia

Należy zwrócić uwagę na moczowód biegnący w tym obszarze. Skrzyżowanie moczowodu z naczyniami biodrowymi wspólnymi stanowi dogłowową granicę limfadenektomii. W czasie operowania z użyciem elektrokoagulacji (stosuje się wyłącznie elektrokoagulację dwubiegunową — tzw. bipolarną) należy zwrócić szczególną uwagę, aby nie uszkodzić termicznie moczowodu. Kolejno usuwa się węzły biodrowe zewnętrzne, zasłonowe i biodrowe wewnętrzne. Manewr polegający na przemieszczeniu naczyń biodrowych zewnętrznych ku przyśrodkowi ułatwia doszczętne usunięcie węzłów spoza rozwidlenia naczyń biodrowych wspólnych. Po LND wytwarza się przestrzeń roboczą przyśrodkowo od wcześniej naciętej otrzewnej ściennej. Dalsze etapy operacji przezotrzewnowej są takie same jak pozaotrzewnowej.

Po odsłonięciu przedniej powierzchni stercza i szyi pęcherza przecina się ją okrężnie od przodu ku bokom i tyłowi. Odcięcie szyi pęcherza od stercza stwarza dostęp do pęcherzyków nasiennych i nasieniowodów. W celu odsłonięcia przednich powierzchni pęcherzyków nasiennych odsuwa się od nich włókna mięśniowe i tkankę łączną oraz tylną ścianę trójkąta pęcherza.

Po przecięciu nasieniowodów i odcięciu pęcherzyków nasiennych u ich wierzchołków unosi się je, aby zidentyfikować, zaopatrzyć hemostatycznie i przeciąć biegnące od nich bocznie naczynia sterczowe, a następnie dotrzeć do pęczków Walsha, po odsłonięciu tylnej i bocznych powierzchni stercza. Jeśli operacja wykonywana jest z intencją zachowania pęczków Walsha, oddziela się je od tylno-bocznych powierzchni stercza, preparując tuż przy sterczu i uważając, aby nie uszkodzić pęczków ani mechanicznie, ani termicznie. Preparowanie od strony dogłowowej w kierunku dystalnym pozwala dotrzeć od tyłu i boków niemal do wierzchołka stercza. Po dookolnym uwolnieniu stercza przecina się od przodu więzadła łonowo-sterczowe oraz zaopatruje szwami i przecina splot Santoriniego, a następnie uwalnia się wierzchołek stercza i dociera do cewki moczowej.

W razie krwawienia ze splotu Santoriniego, należy na krótko zwiększyć ciśnienie odmy do 20 mm Hg, aby opanować krwawienie szwem (takie postępowanie ułatwia dokonanie hemostazy również w innych obszarach). Po przecięciu cewki nożyczkami (nie należy stosować prądu diatermicznego, aby ograniczyć uszkodzenie włókien mięśnia zwieracza zewnętrznego cewki, mające znaczenie dla trzymania moczu po operacji) tuż przy wierzchołku stercza, zwracając jednak uwagę, aby cięcie przebiegało poza wierzchołkiem stercza i nie spowodowało powstania dodatniego marginesu chirurgicznego (zob. poniżej), identyfikuje się włókna mięśnia cewkowo- -odbytniczego oraz pęczki Walsha. Należy dążyć do zachowania tego mięśnia, ma on bowiem znaczenie dla trzymania moczu po operacji. Stercz przemieszcza się w polu operacyjnym w miejsce, w którym nie będzie utrudniał dalszych etapów operacji. Przed wytworzeniem zespolenia pęcherzowo-cewkowego dostosowuje się otwór w szyi pęcherza do średnicy kikuta cewki moczowej, zakładając szwy węzełkowe na jej tylne brzegi — po operacji wykonanej z oszczędzeniem szyi pęcherza nie ma takiej potrzeby [106]. Kikut cewki zespala się z szyją pęcherza szwem ciągłym, co z reguły zapewnia szczelność zespolenia. Po operacji pozostawia się cewnik Foleya 18 F wprowadzony do pęcherza przez cewkę. W okolicy zespolenia pozostawia się dren wyprowadzony na zewnątrz przez jeden z otworów dla trokarów. Stercz wraz z pęcherzykami nasiennymi umieszcza się w worku laparoskopowym i ewakuuje przez poszerzony cięciem otwór trokaru „pępkowego”. Po tym usuwa się kolejne trokary, obserwując endoskopowo ich otwory w powłoce brzucha, aby nie przeoczyć krwawienia z nich. Na koniec usuwa się trokar dla kamery. Otwory po trokarach zszywa się — w miejscach trokarów 10 mm zszywa się powięź, w miejscach trokarów 5 mm zszywa się tylko skórę i tkankę podskórną.

Radykalna prostatektomia wykonana z asystą robota chirurgicznego opiera się na tych samych etapach co ERP.

Skuteczność onkologiczna radykalnej prostatektomii

Skuteczność onkologiczną RP określa się na podstawie oznaczeń stężenia PSA wykonywanych co 3 miesiące w ciągu pierwszych 2 lat od operacji, a później co 6 miesięcy. Stężenie PSA po doszczętnym usunięciu stercza dotkniętego rakiem obniża się do tak zwanego stężenia nieoznaczalnego (< 0,1 ng/ml). Powody występowania po operacji większego stężenia są następujące: pozostawienie w obszarze operacji komórek nowotworu (świadczy o tym również istnienie dodatnich marginesów chirurgicznych w specymenie operacyjnym, czyli obecność utkania nowotworowego na brzegach preparatu), pozostawienie w obszarze operacji niezmienionej nowotworowo tkanki stercza, zwłaszcza w okolicy wierzchołka stercza (nie powinno się to zdarzać, jeśli operacja jest przeprowadzona prawidłowo) oraz obecność komórek nowotworowych w nieusuniętych węzłach chłonnych, bądź istnienie niezidentyfikowanych przed operacją przerzutów odległych (mikroprzerzuty).

O wznowie miejscowej PC lub o rozwoju przerzutów świadczy tak zwana wznowa biochemiczna, czyli pojawienie się oznaczalnego stężenia PSA (> 0,2 ng/ml) po okresie występowania stężenia nieoznaczalnego.

Późne (po upływie ponad roku od RP) wystąpienie wznowy biochemicznej i długi czas podwojenia stężenia PSA sugerują powstanie miejscowej wznowy PCa, zaś wczesne pojawienie się wznowy biochemicznej i szybkie tempo narastania stężenia PSA przemawiają za wznową uogólnioną (M+) [114, 115], przy czym wznowa biochemiczna poprzedza ujawnienie się klinicznego nawrotu raka o co najmniej kilka lat [115]. W razie podejrzenia wznowy miejscowej stosuje się napromienianie okolicy usuniętego stercza z pól zewnętrznych (EBRT, external beam radiotherapy) bez potwierdzenia biopsją istnienia utkania nowotworowego w okolicy zespolenia pęcherzowo- -cewkowego, zaś podejrzenie wznowy uogólnionej nakazuje rozważyć zastosowanie leczenia hormonalnego.

Wyniki onkologiczne RP, których miarą jest między innymi przeżycie bez wznowy biochemicznej (BFS, biochemical free survival) oraz przeżycie swoiste dla PC (CSS, cancer specific survival), są zadowalające [116].

Swego rodzaju miarą onkologicznej doszczętności RP jest stan marginesów chirurgicznych stercza (prostate specimen surgical margins), choć stwierdzenie po operacji tak zwanych marginesów dodatnich (PSM, positive surgical margins), definiowanych jako obecność komórek raka w linii cięcia chirurgicznego (na brzegu preparatu), nie zawsze stanowi o onkologicznym niepowodzeniu operacji. Ryzyko PSM jest tym większe, im większy jest stopień zaawansowania i złośliwości PC. Dlatego im gorsza jest charakterystyka onkologiczna PC, tym szerszy zakres operacji [117–120]. Niestety, uwarunkowania anatomiczne stercza i jego otoczenia nie pozwalają na uzyskanie szerokiego marginesu tkankowego wokół wycinanego narządu. Ilość tkanki okołosterczowej usuwanej wraz z gruczołem krokowym jest zatem niewielka, co stanowi o względnie dużym ryzyku PSM po RP. Niezależnie od charakterystyki onkologicznej guza, częstość występowania PSM po prostatektomii załonowej i przezkroczowej, a także laparoskopowej, w tym operacji z użyciem robota, jest podobna, jednak zwiększone ryzyko PSM u chorych operowanych z dostępu załonowego lub kroczowego dotyczy odpowiednio okolicy wierzchołka lub powierzchni przedniej stercza [111, 121, 122]. Częstość występowania PSM zależnie od ich lokalizacji, oceniona na podstawie analizy wielu dużych serii badanych mężczyzn poddanych RP, jest różna: większość PSM dotyczy okolicy wierzchołka (8–58%) i powierzchni tylno-bocznej stercza (9–40%), znacznie rzadziej PSM stwierdza się u podstawy stercza (2–19%) oraz w obrębie szyi pęcherza (4–20%) [122]. Powodem dominującego występowania PSM na wierzchołku stercza, będącego często miejscem rozwoju PC, jest utrudnione niekiedy preparowanie w tej okolicy, zwłaszcza w przypadku otwartej RP załonowej, a także dążenie przez wielu urologów do odcięcia cewki moczowej jak najbliżej stercza, w celu zachowania jak najdłuższego odcinka błoniastego cewki w celu zwiększenia prawdopodobieństwa utrzymania prawidłowej kontynencji. W takiej sytuacji łatwo może dojść do przecięcia wierzchołka i pozostawienia jego niewielkiej, obwodowej części przy kikucie cewki. Kolejnym miejscem niebezpiecznym pod względem PSM są powierzchnie tylno-boczne stercza, wzdłuż których biegną pęczki Walsha. Dążenie do ich zachowania może przyczynić się do przeprowadzenia płaszczyzny cięcia chirurgicznego przez naciek nowotworowy. Umiejscowione na powierzchni tylnej stercza PSM powstają zwykle wskutek preparowania w obrębie niewłaściwej płaszczyzny pomiędzy odbytnicą i powięzią Denonvilliersa — powięź ulega oderwaniu od torebki anatomicznej stercza, co przyczynia się do jej odsłonięcia i powstania PSM, jeśli torebka jest nacieczona przez raka. Przy rozważaniu kwestii marginesów chirurgicznych po RP trzeba podkreślić, że PSM mają z reguły charakter mikroskopowy i powstają wskutek preparowania tkanek pozornie niezmienionych nowotworowo. Aby zmniejszyć ryzyko powstania PSM, zaleca się preparowanie w okolicy wierzchołka stercza z nadzwyczajną starannością (technika endoskopowa jest pod tym względem dokładniejsza od techniki otwartej), a także dokonanie precyzyjnej oceny palpacyjnej stercza po obustronnym przecięciu powięzi miednicznej. Stwierdzenie guza w jednym z płatów stercza musi skłonić do zaniechania oszczędzenia pęczka Walsha po tej stronie.

Jeśli guz wyczuwa się po obu stronach, należy wyciąć stercz możliwie szeroko obustronnie. Rozległość resekcji stercza, niezależnie od śródoperacyjnej oceny palpacyjnej gruczołu krokowego (operowanie endoskopowe nie pozwala na jej dokonanie), zależy od charakterystyki onkologicznej PC określonej przed operacją na podstawie biopsji gruboigłowej. Rozpoznanie raka o dużej złośliwości G ≥ 3 według ISUP (Gleason 7 = 4 + 3) jest wskazaniem odstąpienia od operacji oszczędzającej pęczki Walsha po stronie raka. Omawiając zagadnienia związane z PSM, trzeba podkreślić, że dokładność metod służących ocenie charakterystyki onkologicznej PC przed RP nie jest pełna: ocena rozległości i złośliwości PC — oparta na badaniu histopatologicznym rdzeni tkankowych pochodzących biopsji gruboigłowej — obarczona jest pewnym ryzykiem niedoszacowania [123], a odwzorowanie wielkości i stopnia zaawansowania nowotworu przez badania obrazowe również nie jest doskonałe. Ryzyko powstania PSM zależy więc nie tylko od cech onkologicznych PC, ale także od doświadczenia operującego [79, 124]. Należy przy tym podkreślić, że dążenie do uzyskania pomyślnego wyniku czynnościowego po RP (kontynencja i potencja) nie może przewyższać dążenia do uzyskania radykalności leczenia chirurgicznego.

Decyzję w sprawie dalszego postępowania u chorych, u których po RP z PSM, opiera się na wielu przesłankach: rozległości PSM (mały, ogniskowy PSM vs. wieloogniskowy lub rozległy PSM), charakteru PSM (margines prawdziwy — granica resekcji stercza przebiega przez utkanie raka vs. margines rzekomy — w czasie operacji doszło do przypadkowego nacięcia/„skaleczenia” ogniska raka, ale granica resekcji jest wolna od utkania nowotworowego), stopnia ryzyka PC ocenionego po operacji (duże zaawansowanie i duża złośliwość vs. nie więcej niż umiarkowane zaawansowanie i nie więcej niż umiarkowana złośliwość), a także stężeniu PSA w surowicy określonemu po upływie nie więcej niż 4 tygodni od operacji (stężenie „nieoznaczalne” vs. stężenie „oznaczalne”, przy czym niekoniecznie > 0,2 ng/ml). Podstawowe znaczenie ma podjęcie decyzji o zastosowaniu napromieniania z pól zewnętrznych (EBRT) loży po usuniętym sterczu [125–127]. Radioterapia loży nie jest obojętna, zwiększa bowiem ryzyko wystąpienia zwężenia zespolenia pęcherzowo-cewkowego oraz może przyczynić się do upośledzenia trzymania moczu. Niemniej jest ona w pełni uzasadniona w przypadku chorych operowanych z powodu PC, u których nie doszło do spadku stężenia PSA < 0,1 ng/ml. Jej celem jest zniszczenie komórek nowotworowych pozostawionych w polu operacyjnym oraz ewentualnych mikroprzerzutów, które odpowiadają za utrzymujące się stężenie PSA. Metaanaliza obejmująca trzy duże randomizowane badania kliniczne — RADICALS-RT, RAVES, GETUG-AFU 17 (łącznie 2,1 tys. chorych) wykazała całkowity brak przewagi uzupełniającej radioterapii nad radioterapią ratunkową (wdrażaną w przypadku wystąpienia stężenia PSA 0,1–0,2 ng/ml u chorych po RP). [128]. Zastosowanie uzupełniającej EBRT należy rozważyć u mężczyzn, u których po RP stwierdzono masywne (≥ 4) zajęcie regionalnych węzłów chłonnych. Sugestia ta oparta jest o wyniki retrospektywnej analizy obejmującej 17 tysięcy chorych poddawanych RP w latach 1995–2017, która wykazała znamienne zmniejszenie ryzyka zgonu po zastosowaniu uzupełniającej radioterapii w porównaniu z ratunkową (HR = 0,9; 95% CI 0,84–0,96) [129].

Powikłania radykalnej prostatektomii

Powikłania, które zdarzają się podczas lub po otwartej, bądź też endoskopowej, RP są takie same, jednak częstość ich występowania istotnie się różni. Utrata krwi w czasie operacji jest zwykle umiarkowana, przy czym RP endoskopowa jest pod tym względem bezpieczniejsza od RP otwartej [79]. Niekiedy podczas RP dochodzi do znacznego krwawienia, wymagającego przetoczenia krwi. W razie obfitego trudnego do opanowania krwawienia można zacisnąć obustronnie tętnice biodrowe wewnętrzne na czas wykonania hemostazy. Konieczność otwarcia pola operacyjnego u operowanych endoskopowo (konwersja) z powodu krwawienia zachodzi rzadko [130–132].

Limfadenektomia miedniczna rozszerzona (eLND) obarczona jest większym ryzykiem powikłań niż ograniczona (lLND) [133]. W czasie usuwania węzłów chłonnych z dołu zasłonowego może dojść do uszkodzenia, a nawet przecięcia nerwu zasłonowego, choć powikłanie to zdarza się bardzo rzadko. Jeśli wystąpi, trzeba zszyć nerw lub w razie jego deficytu uzupełnić ubytek przeszczepem pochodzącym z nerwu skórnego lub nerwu płciowo-udowego.

Zasadniczym powikłaniem limfadenektomii rozszerzonej jest chłonkotok i wydobywanie się znaczniej ilości chłonki przez dren. W celu potwierdzenia, że wydzielina wypływająca z drenu jest chłonką, a nie moczem, wystarczy oznaczyć stężenie w niej kreatyniny (w przypadku chłonki jest ono równe stężeniu kreatyniny w surowicy). W takiej sytuacji należy usunąć dren. Chłonka uwalniana z otwartych naczyń chłonnych przepływa do jamy otrzewnej i jest w niej wchłaniana. Długotrwałe utrzymywanie drenu w celu ewakuowania chłonkotoku po endoskopowym zabiegu przezotrzewnowym stwarza ryzyko zakażenia. Zaciek chłonki gromadzący się w obszarze operacji wykonanej pozaotrzewnowo może spowodować powstanie torbieli chłonnej (limfocele). Niekiedy przybiera ona znaczne rozmiary i jest powodem dolegliwości. Rozległe limfocele wyczuwa się w postaci guza w obrębie miednicy i podbrzusza. Rozpoznanie można łatwo potwierdzić na podstawie ultrasonografii przezpowłokowej lub TK. Opróżnia się je metodą nakłucia przezskórnego, po czym pozostawia się w torbieli dren. Można przezeń podać doraźnie środek obliterujący, upewniwszy się na podstawie „torbielografii” z użyciem środka cieniującego, że substancja obliterująca nie przedostanie się do jamy otrzewnej. Alternatywą tego postępowania jest szerokie otwarcie torbieli do jamy otrzewnej (fenestracja) dokonane laparoskopowo. Pozostawienie torbieli chłonnej stwarza ryzyko jej zakażenia i powstania ropnia z jego znanymi następstwami.

Innym powikłaniem limfadenektomii rozszerzonej jest zakrzepica żył głębokich, choć zdarza się ona również po limfadenektomii ograniczonej, a także — choć rzadko — po otwartej lub endoskopowej prostatektomii bez limfadenektomii. Temu powikłaniu zapobiega się, stosując pończochy uciskowe i heparynę drobnocząsteczkową w okresie okołooperacyjnym, a także uruchamiając chorego już w pierwszej dobie po operacji. Takie postępowanie ma również na celu zapobieżenie zatorowości płucnej.

Powikłaniami, które mogą zdarzyć się w czasie RP, są: nieszczelność zespolenia pęcherzowo-cewkowego, uszkodzenie przedniej ściany odbytnicy, przecięcie moczowodu. Ryzyko wystąpienia pierwszego z nich jest większe u operowanych metodą otwartą niż u operowanych endoskopowo. W razie stwierdzenia nieszczelności po wypełnieniu pęcherza płynem podanym przez cewnik należy dążyć do jej wyeliminowania przez założenie dodatkowych szwów na zespolenie, choć to nie zawsze jest skuteczne. W razie przecięcia przypęcherzowego odcinka moczowodu (zdarza się u < 1% operowanych [134]), trzeba moczowód przeszczepić do pęcherza. Z kolei przecięcie przedniej ściany odbytnicy (zdarza się u niespełna 2% operowanych) jest powikłaniem występującym nieco częściej u operowanych endoskopowo niż metodą otwartą. Może do niego dojść podczas odwarstwiania powięzi Denonvilliersa od odbytnicy, zwłaszcza gdy w tej okolicy występuje zbliznowacenie lub odczyn zapalny związany z biopsją stercza (dlatego RP nie należy wykonywać przed upływem 6 tygodni od czasu przeprowadzenia biopsji rdzeniowej stercza). Niebezpieczeństwo uszkodzenia odbytnicy u operowanych endoskopowo jest zwiększone również wtedy, gdy stercz jest duży. Manewrem, który ułatwia preparowanie tylnej powierzchni stercza w czasie RP endoskopowej, jest jego uniesienie za pomocą szwu wyprowadzonego tuż nad spojeniem łonowym.

Uszkodzenie odbytnicy jest na ogół wyraźnie widoczne śródoperacyjnie. W przypadku podejrzenia uszkodzenia, należy wypełnić pole operacyjne płynem i podać powietrze do odbytnicy przez cewnik wprowadzony do niej przez odbyt — o uszkodzeniu świadczy wydobywanie się pęcherzyków powietrza. Uszkodzenie trzeba zaopatrzyć nadzwyczaj starannie, zszywając je szczelnie szwami węzełkowymi 2-piętrowo po wycięciu postrzępionych brzegów jelita i pozostawiając dren w tej okolicy. Kolejnym warunkiem zagojenia się zszytej rany odbytnicy jest szczelność zespolenia pęcherzowo-cewkowego i nieistnienie zacieku moczowego ani krwiaka w tej okolicy. Zagojeniu sprzyja także zszycie nad odbytnicą przeciętych wcześniej mięśni cewkowo-odbytniczego oraz pęcherzowo-sterczowego i tym samym oddzielenie zespolenia pęcherzowo-cewkowego od zszytej odbytnicy.

Po operacji trzeba zadbać, aby nie doszło do wzrostu ciśnienia w odbytnicy (utrzymanie kanki odbytniczej, dywulsja zwieracza odbytu), oraz zastosować żywienie pozajelitowe przez kilka dni. Potrzeba wytworzenia czasowej kolostomii zdarza się rzadko — zachodzi wówczas, gdy jakość zeszycia odbytnicy jest wątpliwa, zwłaszcza u chorych poddanych ratującej RP (salvage prostatectomy), wykonywanej z powodu wznowy miejscowej PC po wcześniejszej radioterapii radykalnej.

Ciężkim powikłaniem zdarzającym się bardzo rzadko po RP (< 1%) jest powstanie przetoki między zespoleniem cewkowo-pęcherzowym i odbytnicą. Czynnikiem sprzyjającym powstaniu przetoki jest nadmierne użycie elektrokoagulacji na przedniej ścianie odbytnicy w celu hemostatycznym w czasie operacji. Po zbyt głębokim skoagulowaniu ściany jelita po kilku dniach może dojść do jej martwicy. Zwiastunem przetoki bywa ból w obrębie miednicy i gorączka — objawy te towarzyszą ropniowi lub zakażonemu zaciekowi moczu oraz krwiakowi w tym obszarze i z reguły ustępują po powstaniu przetoki, przez którą odpływa zawartość ropnia. Objawami przetoki są: pneumaturia (obecność baniek gazu w moczu) oraz obecność moczu w treści jelitowej oddawanej przez odbyt. Objawy te występują po upływie co najmniej kilku dni od operacji. Potwierdzenie rozpoznania uzyskuje się na podstawie cystografii (obecność środka cieniującego w odbytnicy) oraz uretrocystoskopii i rektoskopii. Stwierdzenie przetoki nakazuje wytworzenie czasowego odbytu sztucznego na jelicie grubym oraz cystostomii — trzeba przestrzec przed podejmowaniem próby doraźnego zaopatrzenia chirurgicznego przetoki. Do samoistnego zagojenia przetoki po wytworzeniu kolostomii i cystostomii dochodzi rzadko. Leczenie operacyjne przetoki podejmuje się dopiero po upływie kilku miesięcy od jej powstania, aby w tym czasie doszło do całkowitego ustąpienia stanu zapalnego w jej okolicy. Wybór dostępu operacyjnego i metody operacji zależy od umiejscowienia i rozległości przetoki oraz od stanu odżywienia chorego (otyłość wybitnie utrudnia operację). Operowanie z dostępu przezpęcherzowego nie ma zastosowania z powodu znacznych trudności w dotarciu do przetoki. Zwykle wykorzystuje się dostęp przez krocze lub dostęp tylny od strony okolicy krzyżowej.

We wczesnym lub odleglejszym czasie od RP może dojść do zwężenia cewki moczowej lub zwężenia zespolenia pęcherzowo-cewkowego. Leczenie zwężenia cewki moczowej, umiejscowionego zwykle w odcinku opuszkowym cewki, związane jest na ogół z utrzymywaniem cewnika modelującego zespolenie cewkowo-pęcherzowe po operacji. Zwykle udaje się je wyleczyć metodą powtarzanej kilkakrotnie kalibracji cewki zgłębnikami Benique lub metodą rozcięcia pod kontrolą endoskopową (uretrotomia optyczna wewnętrzna) i następowej kalibracji. Leczenie zwężenia zespolenia pęcherzowo-cewkowego (powstaniu zwężenia sprzyja jego nieszczelność, niedokrwienie w jego obrębie, a także radioterapia po RP) bywa trudne. Niekiedy udaje się je opanować przy zastosowaniu wymienionych metod. Nieraz trzeba zastosować elektroresekcję przezcewkową zwłókniałej tkanki, a także implantację przezcewkową ażurowej protezy rurkowatej zbudowanej z biologicznie obojętnego drutu.

Powikłaniem, którego związek z RP może wydawać się zaskakujący, jest przepuklina pachwinowa. Jej powstanie obserwuje się po kilku miesiącach u 15–20% operowanych [135]. Wykazano jednak, że poszerzenie kanału pachwinowego z niewielką przepukliną występuje przed operacją u około 15% mężczyzn [136] i na tej podstawie wysnuto przypuszczenie, że RP może sprzyjać ujawnieniu się, istniejącej wcześniej, „bezobjawowej” przepukliny.

Powikłaniami o charakterze czynnościowym są: nie- trzymanie moczu oraz zaburzenia wzwodu prącia. Nietrzymanie moczu (NTM) o różnym nasileniu po RP zdarza się często. Jest ono następstwem wycięcia wraz ze sterczem zwieracza wewnętrznego cewki zbudowanego z włókien mięśniowych gładkich.

Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia NTM, należy zachować możliwie długi odcinek cewki znajdujący się dogłowowo od odcinka błoniastego oraz mięśnie cewkowo-odbytnicze. Sugeruje się, że unieruchomienie kikuta cewki przez przyszycie go do wcześniej podkutej obwodowej części splotu Santoriniego przyczynia się do poprawy trzymania moczu (kontynencji) po operacji [137]. Ponadto wysunięto sugestię, aby RP wykonywać z oszczędzeniem szyi pęcherza, co polega na odpreparowaniu podstawy stercza jak najbliżej torebki anatomicznej. Ten manewr operacyjny, pozwalający na zachowanie okrężnych włókien mięśniowych szyi pęcherza i umożliwiający pozostawienie niewielkiego otworu w jej obrębie (nie ma konieczności zwężania otworu w pęcherzu szwami), można zastosować zarówno w czasie operacji otwartej, jak i endoskopowej. W tym samym celu zalecono poprzeczne sfałdowanie szwami szyi pęcherza od przodu przed wykonaniem zespolenia pęcherzowo-cewkowego [138]. Udowodniono także, iż wczesnemu powrotowi kontynencji może sprzyjać zachowanie pęczków Walsha [139]. Bardzo istotne znaczenie dla odzyskania kontynencji ma wykonywanie przez operowanych chorych ćwiczeń polegających na wielokrotnym w ciągu dnia kurczeniu mięśni dna miednicy. Trzeba także podkreślić znaczenie wieku pacjentów dla kontynencji po operacji — wiadomo, że odzyskanie kontynencji przez operowanych w młodszym wieku (< 65 lat) jest bardziej prawdopodobne i następuje szybciej niż u starszych [139].

Trzymanie moczu po RP ocenia się ostatecznie po co najmniej 12 miesiącach od operacji, do tego czasu następuje bowiem poprawa pod tym względem.

Przed podjęciem decyzji o zastosowaniu leczenia NTM i o wyborze metody leczenia trzeba ocenić nasilenie NTM (test podpaskowy mający na celu określenie ilości moczu „gubionego” przez chorego, polegający na zważeniu podkładów suchych i zużytych), oraz jego charakter (NTM wysiłkowe vs. NTM niezwiązane z wysiłkiem), a także zbadać drożność cewki moczowej (uretrocystoskopia w celu wyłączenia współistnienia zwężenia cewki lub zespolenia pęcherzowo-cewkowego) oraz ocenić stan czynnościowy dolnych dróg moczowych (badanie urodynamiczne w celu oznaczenia pojemności pęcherza i ewentualnego występowania spontanicznych skurczów mięśnia wypieracza świadczących o jego nadaktywności). Stwierdzenie przeszkody podpęcherzowej lub/i cech nadaktywności mięśnia wypieracza wymaga stosownego leczenia: leczenie zwężenia — zob. powyżej: nadaktywność mięśnia wypieracza można opanować, wykorzystując w tym celu leki antymuskarynowe — stosowanie tych preparatów może doprowadzić nawet do ustąpienia NTM.

Leczenie NTM o umiarkowanym lub dużym nasileniu jest operacyjne. Metoda standardowa to wszczepienie zwieracza hydraulicznego cewki (AUS, artificial urinary sphincter) z umieszczeniem mankietu zwieracza wokół opuszkowego odcinka cewki [140].

Skuteczność tego sposobu leczenia ocenia się na 75–80% [141, 142], przy czym niepowodzenia występujące u części chorych po upływie kilku–kilkunastu lat od implantacji AUS związane są z uszkodzeniem części zwieracza (zaburzeniem czynności pompy, pęknięciem mankietu lub zbiornika wyrównawczego), zmniejszeniem grubości lub erozji cewki objętej mankietem (zanik z ucisku i niedokrwienia), a także z zakażeniem zwieracza.

Uszkodzoną pompę można wymienić. W razie zmniejszenia objętości cewki w miejscu mankietu można go wymienić lub dodać drugi; wynaczynienie płynu wypełniającego AUS wymaga wymiany całego systemu, zaś w przypadku zakażenia trzeba usunąć cały system, aby — jeśli to możliwe — wszczepić nowy AUS po upływie kilku miesięcy [142, 143].

Istnieje kilka alternatywnych metod chirurgicznego leczenia NTM po RP, na przykład „podwieszenie” opuszkowego odcinka cewki taśmą [144], niemniej ich skuteczność w przypadku całkowitego NTM nie jest zadowalająca.

Kolejnym powikłaniem o charakterze czynnościowym jest upośledzenie lub zupełny zanik wzwodu prącia (ED, erectile dysfunction). Brak akceptacji wystąpienia ED przez chorego właściwie eliminuje możliwość przeprowadzenia u niego RP. Chociaż przeprowadzenie operacji z intencją oszczędzenia jednego lub obydwu pęczków Walsha, mające uzasadnienie jedynie u chorych, u których wzwody prącia występują przed operacją, stwarza prawdopodobieństwo ich zachowania, niemniej nie można tego zagwarantować. Możliwość odbywania stosunków płciowych po RP otwartej, laparoskopowej lub z użyciem robota, które przeprowadzono z obustronnym zachowaniem pęczków Walsha, ocenia się odpowiednio na około 80% [145, 146], 59–88% [147, 148] i 64–87% [149, 150]. Podkreśla się, że obustronne zachowanie pęczków Walsha stwarza większe prawdopodobieństwo uniknięcia ED niż jednostronne oraz że szansa powrotu czynności erekcyjnej prącia jest większa u młodszych niż u starszych chorych [151], a także, iż rozpoczynanie stosowania sildenafilu bardzo wcześnie po RP sprzyja odzyskaniu potencji [152]. W terapii ED po RP, niereagującej na stosowanie inhibitorów fosfodiesteazy typu 5 (PDE5, phosphodiesterase-5), np. sildenafilu, można rozważyć leczenie apomorfiną lub wstrzyknięciami dojamistymi leków aktywnych naczyniowo (np. alprostadil, papaweryna, fentolamina), a także stosowanie zakładanego na prącie urządzenia wytwarzającego podciśnienie i wywołującego przekrwienie prącia (vacuum device), bądź wszczepienie półsztywnej lub hydraulicznej protezy ciał jamistych [153].

Ratująca radykalna prostatektomia

Ratująca RP (sRP, salvage radical prostatectomy) jest wykonywana po niepowodzeniu leczenia radykalnego metodą radioterapii z pól zewnętrznych (EBRT) lub brachyterapii. Jest związana z większym prawdopodobieństwem wystąpienia zdarzeń niepożądanych w porównaniu z pierwotną operacją ze względu na ryzyko zwłóknienia i słabego gojenia się rany z powodu wcześniejszego napromieniania [154]. Ponadto stopień trudności sRP jest bardzo wysoki. Zmiany popromienne w obszarze miednicy i wokoło samego stercza powodują, że jest ona niechętnie wykonywana przez wiele ośrodków urologicznych i powinna być zarezerwowana wyłącznie dla instytucji dysponujących dużym doświadczeniem w tym względzie. W systematycznym przeglądzie piśmiennictwa Chade i współautorzy [155] wykazali, że sRP zapewnia 5- i 10-letnie szacunkowe przeżycie bez wznowy biochemicznej (BCR, biochemical recurrence), wynoszące odpowiednio 47–82% i 28–53%. Odsetek 10-letnich CSS i przeżycia całkowitego (OS, overall survival) wynosiły odpowiednio 70–83% i 54–89%. Wartość PSA przed sRP i stopień złośliwości raka określony w biopsji gruczołu krokowego według International Society of Uro-Pathologists (ISUP) były najsilniejszymi predyktorami obecności choroby ograniczonej do narządu lub rozsianej, ryzyka progresji i CSS [155]. W niedawnej wieloośrodkowej analizie obejmującej 414 pacjentów 5-letnie przeżycie bez BCR oraz względem CSS i OS wyniosły odpowiednio 56,7%, 97,7% i 92,1% [156]. Stopień patologicznego zaawansowania raka > pT3b [iloraz szans (OR, odds ratio): 2,348] i stopień złośliwości GG = 5 (Gleason > 8) (OR: 7,183) były niezależnymi czynnikami przepowiadającymi ryzyko BCR.

W porównaniu z pierwotną RP, sRP wiąże się z większym ryzykiem późniejszego zwężenia zespolenia (47 vs. 5,8%), zatrzymania moczu (25,3% vs. 3,5%), rozwoju przetoki moczowej (4,1% vs. 0,06%), ropnia (3,2 % vs. 0,7%) i urazu odbytnicy (9,2 vs. 0,6%) [157]. Na podstawie nowszych serii badań powikłania te wydają się mniej powszechne [154, 155, 158]. Prawdopodobnie ma to bezpośredni związek z poprawą techniki chirurgicznej

Wyniki czynnościowe sRP są również gorsze w po­-równaniu z pierwotną RP, z nietrzymaniem moczu w zakresie od ٢١ do ٩٠٪ i zaburzeniami erekcji u niemal wszystkich chorych [155, 157].

Dlatego wykonanie sRP należy rozważyć tylko u mężczyzn z niewielką współchorobowością, przewidywaną długością życia co najmniej 10-letnią, wartością PSA przed sRP nie przewyższającą 10 ng/ml i wartością biopsji według ISUP < G2 (Gleason < 7), bez zajęcia węzłów chłonnych w badaniach obrazowych i braku dowodów na obecność odległych przerzutów, oraz u tych u których stopień zaawansowania klinicznego przed leczeniem pierwotnym nie przewyższał cT2 [155].

Rekomendacje

—Radykalne wycięcie stercza jest uzasadnione u chorych niskiego, pośredniego i wysokiego ryzyka ze spodziewanym przeżyciem powyżej 10 lat, akceptujących taki sposób leczenia (I, A).

—Operacja wykonana z intencją oszczędzenia pęczków nerwowo-naczyniowych jest uzasadniona u chorych na PCa niskiego lub pośredniego ryzyka bez ekspansji pozasterczowej raka (I, A).

—Tak zwane rozszerzone wycięcie węzłach chłonych (ePLND) jest uzasadnione już u chorych operowanych z powodu raka pośredniego ryzyka (I, B).

—U wybranych chorych na miejscowo zaawansowanego PCa radykalna prostatektomia powinna być częścią terapii multimodalnej (II, A).

—Ratująca prostatektomia jest uzasadniona wyłącznie u odpowiednio dobranych chorych z udowodnionym nawrotem miejscowym po uprzednim leczeniu metodą
teleradioterapii, brachyterapii lub leczeniu ogniskowym (II, B).

Leczenie odroczone

Leczenie odroczone (deferred treatment), które obejmuje aktywny nadzór (AS, active survaillance) oraz baczną obserwację (WaWa, watchful waiting), oznacza prowadzenie obserwacji stanu chorego i wdrożenie leczenia w chwili stwierdzenia progresji raka stercza (tab. 4). Aktywny nadzór stosuje się u chorych kwalifikujących się do leczenia radykalnego, u których ryzyko progresji PC w ciągu 10 lat jest znikome. Celem takiego postępowania jest ograniczenie ryzyka niekorzystnych następstw leczenia radykalnego. W ramach AS stosuje się okresowe oznaczanie PSA, badanie stercza przez odbytnicę, a także powtarzanie mpMRI oraz biopsji stercza, aby zidentyfikować moment, w którym PC ulegnie progresji, i podjąć leczenie radykalne bez narażenia chorego na utratę szansy wyleczenia. Natomiast WaWa odnosi się do chorych na PC, którzy nie kwalifikują się do leczenia radykalnego. Ich stan ogólny i choroby współistniejące wskazują na krótki czas oczekiwanego przeżycia i sugerują, że rak stercza nie doprowadzi do skrócenia ich życia. W toku tego postępowania nadzoruje się przebieg choroby, aby zastosować leczenie paliatywne w momencie, w którym w wyniku progresji rak staje się „objawowy”.

Upowszechnienie badań mających na celu wczesne wykrycie PC, opartych na oznaczaniu PSA, przyczyniło się do rozpoznawania nowotworów, których znaczenie kliniczne jest znikome [159]. Wyliczono, że 15-letnia śmiertelność swoista dla wykrytego w ten sposób PC, którego złośliwość w skali ISUP nie przekracza G2, wynosi niespełna 7% [159]. Szacuje się, że prawie połowa nowotworów rozpoznanych w toku skriningu mogłaby stanowić podstawę leczenia odroczonego.

Aktywny nadzór

Dotychczas nie opublikowano wyników badania mającego randomizowany charakter, w którym mężczyzn objętych aktywnym nadzorem porównano by do chorych leczonych radykalnie. Wybrane badania prospektywne, w których ocenie poddano liczne grupy mężczyzn przedstawiono w tabeli 5 [160–162]. Zazwyczaj dotyczą one chorych na raka małego ryzyka. Poszczególne prace różnią się między sobą zarówno pod względem kryteriów kwalifikacji, jak i sposobów definiowania progresji PC. Z analizy tych badań wynika, że co drugi chory w ciągu 10 lat przerywa AS i rozpoczyna leczenie radykalne. Przeżycie swoiste dla raka, a także przeżycie całkowite mierzone w tym czasie są bliskie 100%.

Baczna obserwacja

W badaniach SPCG-4 (Scandinavian Prostate Cancer Group Study Number 4) oraz PIVOT (Prostate Cancer Intervention Versus Observation Trial) chorych na PC przydzielano losowo do ramienia poddawanego RP bądź ramienia poddanego wyłącznie obserwacji [163, 164]. W pierwszym z wymienionych badań zauważono, że przeżycie swoiste dla raka, a także przeżycie całkowite były istotnie dłuższe w grupie mężczyzn poddanych RP niż w grupie mężczyzn poddanych obserwacji, przy czym krzywe opisujące owe zjawiska zaczęły się wyraźnie separować dopiero po upływie 10 lat. Ponadto skuteczność leczenia chirurgicznego malała wraz z wiekiem operowanych mężczyzn: u chorych w wieku > 65 lat wyniki leczenia w obu ramionach przedstawiały się podobnie. W drugim z wymienionych badań poczyniono podobne obserwacje. Ryzyko zgonu z powodu PC uległo zmniejszeniu o 10,5% w grupie mężczyzn leczonych chirurgicznie jedynie z powodu raka umiarkowanego lub dużego ryzyka. Niemniej w obu badanych grupach śmiertelność swoista dla PC była wielokrotnie mniejsza niż śmiertelność całkowita. Podczas 10-letniej obserwacji prawie połowa mężczyzn w każdym z ramion zmarła. Na podstawie wyników powyższych prac trudno byłoby uzasadnić wdrożenie leczenia chirurgicznego u mężczyzn z krótszym niż 10-letni okresem spodziewanego przeżycia, u których rozpoznano raka ograniczonego do stercza, szczególnie wtedy, gdy ma on cechy choroby małego ryzyka.

Rekomendacje

Aktywny nadzór:

—Zaleca się u mężczyzn z oczekiwanym czasem przeżycia ≥ 10 lat, u których rozpoznano raka małego ryzyka (II, B).

—Można rozważyć u wybranych mężczyzn z oczekiwanym czasem przeżycia ≥ 10 lat, u których rozpoznano raka umiarkowanego ryzyka, jeśli wielkość guza (≤ 3 zajętych przez raka rdzeni, ≤ 50% powierzchni rdzenia zajętego przez raka), gęstość PSA i udział utkania 4 według skali Gleasona (< 10% powierzchni raka) przedstawiają się korzystnie (II, B).

—W ramach nadzoru należy (II, B):

a.oznaczać PSA nie rzadziej niż co 6 miesięcy;

b.ocenić fizykalnie stercz i wykonać mpMRI gruczołu krokowego co rok;

c.powtarzać biopsję gruczołu krokowego nie częściej niż co rok, przy czym biopsję weryfikującą należy wykonać u wszystkich chorych nie później niż po upływie 1–2 lat od biopsji pierwotnej.

Baczna obserwacja:

—Polega na corocznej ocenie stanu chorego, kończy ją obecność dolegliwości wynikających z progresji raka (II, B).

—Zaleca się u bezobjawowych mężczyzn z oczekiwanym czasem przeżycia ≤ 5 lat, u których rozpoznano raka małego lub umiarkowanego ryzyka (II, B).

—Zaleca się u bezobjawowych mężczyzn z oczekiwanym czasem przeżycia 5–10 lat, u których rozpoznano raka małego ryzyka (II, B).

—Należy rozważyć u bezobjawowych mężczyzn z oczekiwanym czasem przeżycia 5–10 lat, u których rozpoznano raka umiarkowanego ryzyka (II, B).

—Należy rozważyć u bezobjawowych mężczyzn z oczekiwanym czasem przeżycia ≤ 5 lat, u których rozpoznano raka dużego ryzyka i raka przerzutowego (II, B).

—Leczenie rozpoczyna się w razie wystąpienia dolegliwości.

Terapia ogniskowa raka stercza

Efektem rosnącej świadomości społecznej i poprawy metod diagnostycznych jest identyfikacja mężczyzn na wcześniejszym etapie choroby, z większą skłonnością do jednoogniskowej lub jednostronnej choroby [165–168]. Głównym celem terapii ogniskowej raka stercza jest selektywna ablacja guzów przy jednoczesnym ograniczeniu toksyczności poprzez oszczędzenie pęczków nerwowo-naczyniowych, zwieracza oraz cewki moczowej [169–171].

Do technologii ablacyjnych używanych do terapii ogniskowej należą: krioterapia — ogniskowa kriochirurgiczna ablacja gruczołu krokowego (CSAP, cryosurgical ablation of the prostate), HIFU (high intensity focused ultrasound), terapia fotodynamiczna (PDT, photodynamic therapy), elektroporacja i ogniskowa radioterapia za pomocą brachyterapii lub technologii CyberKnife® Robotic Radiosurgery System (Accuray Inc., Sunnyvale, CA, USA).

W jedynym dotyczącym terapii ogniskowej badaniu randomizowanym porównano terapię ogniskową z zastosowaniem PDT z aktywną obserwacją u mężczyzn z PC bardzo niskiego ryzyka [172]. W badaniu tym, przy medianie obserwacji wynoszącej 24 miesiące, mniej pacjentów w ramieniu PDT w porównaniu z ramieniem AS (HR: 0,34; 95% CI: 0,24–0,46) wymagało radykalnego leczenia (6% vs. 29%; p < 0,0001). Ponadto więcej mężczyzn w ramieniu PDT miało negatywny wynik biopsji gruczołu krokowego po dwóch latach niż mężczyźni w ramieniu AS (RR: 3,67; 95% CI: 2,53–5,33). Zaktualizowane wyniki z 2018 roku pokazały, że korzyści te utrzymywały się po 4 latach [173]. Nie można jednak nie wspomnieć o ograniczeniach badania. Zwraca uwagę niewłaściwe porównywanie interwencji mającej na celu zniszczenie tkanki nowotworowej u mężczyzn z PCa niskiego ryzyka z interwencją mającą na celu przede wszystkim uniknięcie niepotrzebnego leczenia u chorych na PC niskiego ryzyka. Co więcej, zaobserwowano niezwykle wysoki wskaźnik progresji choroby u mężczyzn z PC niskiego ryzyka w ramieniu AS (58% w ciągu 2 lat). Warto również zwrócić uwagę na to, że więcej pacjentów w ramieniu AS zdecydowało się na radykalną terapię bez wskazań klinicznych, co mogło być czynnikiem zakłócającym. Wreszcie pacjenci z ramienia AS nie zostali poddani biopsji potwierdzającej ani badaniu mpMRI, co jest niezgodne z aktualnymi zaleceniami.

Brak jest dobrej jakości dowodu naukowego porównującego wyniki onkologiczne i czynnościowe terapii ogniskowych i standardowego radykalnego leczenia zalecanego dla zlokalizowanego PC [RP i radioterapia (RT)]. W przeglądzie systematycznym i metaanalizie sieciowej z z 2015 roku nie wykazano isotnych różnic w odsetkach 3-letnich przeżyć wolnych od wznowy biochemicznej pomiędzy CSAP vs. RP lub RT [174]. Późniejszy przegląd systematyczny z 2017 roku dotyczący skuteczności terapii ogniskowej w zlokalizowanym PC [175] uwzględniał dane 3230 pacjentów z 37 badań wykorzystujących różne źródła energii, w tym HIFU, CSAP, PTD, śródmiąższową termoterapię laserową, ogniskową brachyterapię, nieodwracalną elektroporację i ablację częstotliwościami radiowymi. Ogólna jakość danych naukowych objętych tym przeglądem była niska, z uwagi na często jednoośrodkowy, nieporównawczy i retrospektywny charakter tych badań, oraz z powodu niejednorodności terapii, strategii obserwacji oraz sposobu raportowania wyników i czasu trwania obserwacji. Chociaż przegląd sugeruje, że terapia ogniskowa ma korzystny krótko- i średniookresowy profil toksyczności to jej skuteczność onkologiczna nie została jednoznacznie zweryfikowana ze względu na brak prospektywnych badań porównujących metody leczenia ogniskowego ze standardowymi interwencjami, takimi jak RP i RT.

Przegląd systematyczny, obejmujący badania porównawcze oceniające ogniskową terapię ablacyjną w porównaniu z leczeniem radykalnym, AS lub alternatywną ogniskową terapią ablacyjną, został opublikowany w 2021 roku [176]. Spośród 1119 zidentyfikowanych artykułów do przeglądu włączono tylko 4 badania pierwotne oraz 10 przeglądów systematycznych. Dane porównawcze dotyczące skuteczności terapii ogniskowej były niejednoznaczne. Słaba była jakość danych, duże ryzyko błędu systematycznego, brak wyników długoterminowych i brak zewnętrznej walidacji nie pozwalały jednoznacznie zweryfikować korzyści z leczenia ogniskowego.

Podsumowując, jakość dowodów na skuteczność kliniczną technik ogniskowych w leczeniu PC w porównaniu ze standardowymi opcjami leczenia radykalnego zlokalizowanego PC jest niska. Nie ma wystarczających danych uzasadniających zastosowanie metod leczenia ogniskowego w rutynowej praktyce klinicznej.

Obserwacja po zakończonym leczeniu

Uzasadnieniem obserwacji pacjentów po zakończonym leczeniu jest ocena wczesnych i odległych wyników onkologicznych, kontrola przestrzegania zaleceń terapeutycznych i umożliwienie rozpoczęcia dalszego leczenia, gdy jest ono konieczne. Ponadto obserwacja po zakończonym leczeniu pozwala na rozpoznanie i monitorowanie powikłań oraz rozpoczęcie wsparcia psychologicznego, gdy okazuje się ono niezbędne [26].

Obserwacja po leczeniu miejscowym

W poniższym paragrafie przez leczenie miejscowe rozumie się RP lub radykalną radioterapię [zarówno metodami teleradioterapii, np. radioterapia wykorzystująca wiązkę intensywnie modulowaną (IMRT, intensity modulated radiotherapy) plus IGRT, jak i brachyterapii, np. low dose rate (LDR), high dose rate (HDR)] albo dowolne ich połączenie.

Wywiad lekarski

Dokładny wywiad lekarski powinien być pierwszym elementem każdej wizyty kontrolnej. Powinien on uwzględniać objawy progresji, wznowy lub nawrotu choroby, powikłania związane z leczeniem i aspekty psychologiczne (ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia objawów depresyjnych/depresji u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego) [26, 177].

Badanie fizykalne

Badanie palcem przed odbyt może ujawnić wznowę miejscową choroby bez współistniejącego wzrostu stężenia PSA. Brak wzrostu stężenia PSA ze współistniejącymi klinicznymi cechami progresji choroby w DRE jest jednak rzadkie i zasadniczo spotykane wyłącznie u pacjentów z nietypowymi niskozróżnicowanymi nowotworami gruczołu krokowego [178].

Oznaczenie stężenia PSA

Oznaczenie stężenia PSA jest podstawową metodą obserwacji po zakończonym leczeniu miejscowym [26]. Podczas gdy wartości odcięcia stężenia PSA zależą od rodzaju zastosowanego leczenia miejscowego, wzrost stężenia PSA prawie zawsze poprzedza kliniczną wznowę choroby nowotworowej [179]. Kluczowym pytaniem jest ustalenie, kiedy wzrost stężenia PSA jest istotny klinicznie, ponieważ nie wszystkie wzrosty stężenia PSA mają taką samą wartość kliniczną [180]. Nie przeprowadzono do tej pory wiarygodnych prospektywnych badań dotyczących optymalnych odstępów czasowych w oznaczaniu stężenia PSA.

Obecnie uznaje się, że oznaczenie stężenia PSA w połączeniu z DRE stanowią najbardziej optymalne połączenie w monitorowaniu chorych po zakończonym leczeniu miejscowym [26], mimo okresowego kwestionowania słuszności regularnego wykonywania DRE w obserwacji pacjentów zarówno po leczeniu chirurgicznym [181], jak i radioterapii [182].

Monitoring PSA po RP

Po zabiegu RP oczekuje się, że PSA będzie niewykrywalne już 2 miesiące po operacji [183]. PSA oznaczany jest zwykle w 3. miesiącu od zabiegu, następnie co 6 miesięcy przez pierwsze 3 lata, kolejno co rok, ale dowody naukowe na poparcie przedstawionego schematu czasowego są niskiej jakości [184] i opierają się głównie na obserwacji, że wczesne nawroty częściej wiążą się z szybszą progresją [87, 180, 185]. Należy również pamiętać, że wzrost stężenia PSA może nastąpić po długim okresie od leczenia początkowego (nawet do 20 lat) i często zależy od wyjściowej grupy ryzyka.

Używanie ultraczułych oznaczeń stężenia PSA w rutynowej obserwacji chorych po zabiegu RP pozostaje kontrowersyjne. Mężczyźni z PSA nadir < 0,01 ng/ml mają wysokie (96%) prawdopodobieństwo braku nawrotu choroby w ciągu 2 lat [186]. Stężenia PSA po zabiegu RP > 0,01 ng/ml warto skorelować z innymi danymi klinicznymi, takimi jak stopień złośliwości i stan marginesu chirurgicznego, które mogą pomóc w dokładniejszym przewidywaniu dalszego wzrostu stężenia PSA i w konsekwencji być przydatne do ustalenia indywidulnych odstępów czasowych obserwacji pacjentów [87]. Oprócz oznaczania samego stężenia PSA, korzystne może być również obliczanie PSA-DT, szczególnie przed osiągnięciem stężenia PSA 0,2 ng/ml, pomagając w identyfikacji kandydatów do wczesnej interwencji [187]. Monitorowanie stężenia PSA po ratunkowej radioterapii odbywa się w podobnych odstępach czasowych, a wczesny i szybki jego wzrost przewiduje szybszą progresję [185] i jest skorelowany z przeżyciem wolnym od przerzutów i swoistym dla raka [188].

Monitoring PSA po radykalnej radioterapii

Po radykalnej radioterapii stężenie PSA obniża się wolniej niż po zabiegu RP. Nadir PSA < 0,5 ng/ml wiąże się z korzystnym wynikiem po leczeniu radioterapeutycznym, chociaż optymalna wartość odcięcia pozostaje kontrowersyjna [90], a czas do osiągniecia nadiru PSA może wynosić 3 lata lub więcej. Zgodnie z definicją RTOG-ASTRO Consensus Conference Phoenix 2006 za niepowodzenie leczenia radioterapeutycznego uznaje się wzrost stężenia PSA o 2 ng/ml powyżej nadiru [91]. Definicja ta dotyczy również pacjentów, którzy otrzymali hormonoterapię uzupełniającą.

TRUS, scyntygrafia kośćca, TK, MRI i PET/TK

Wymienione techniki obrazowania aktualnie nie znajdują zastosowania w monitorowaniu chorych po zakończonym leczeniu miejscowym, dopóki nie odnotowuje się wzrostu stężenia PSA. Obrazowanie jest uzasadnione tylko u pacjentów, u których jego wynik będzie miał wpływ na decyzję dotyczącą dalszego leczenia, np. w przypadku wznowy biochemicznej lub pacjentów objawowych.

Czas monitorowania

U większości pacjentów, u których leczenie miejscowe się nie powiodło, choroba ponownie ujawni się w ciągu 7 lat od zakończenia leczenia miejscowego [189]. Pacjenci powinni być ściślej obserwowani w początkowym okresie po leczeniu, kiedy ryzyko niepowodzenia jest największe. Zaleca się przeprowadzanie wywiadu lekarskiego, badania fizykalnego z DRE oraz oznaczanie stężenia PSA co 6 miesięcy przez 3 lata, a następnie co rok [26]. Obecnie nie wiadomo, czy można zaprzestać monitorowania chorych, jeśli PSA pozostaje niewykrywalne (po leczeniu chirurgicznym) lub stabilne (po leczeniu radioterapeutycznym).

Szacowanie przeżycia wolnego od przerzutów i przeżycia swoistego dla raka w przypadku nawrotu po leczeniu pierwotnym może pomóc zindywidualizować decyzje dotyczące dalszego monitorowania [180, 190]. Ponadto wyniki retrospektywnych badań pokazały, że nawet u mężczyzn z PSA-DT mniejszym niż 10 miesięcy po RP, którzy zdecydują się na odroczenie leczenia, mediana przeżycia wolnego od przerzutów wyniosła 192 miesiące, a mediana całkowitego przeżycia 204 miesiące, co wskazuje na stosunkowo długie okresy bez choroby obserwowane u mężczyzn z rosnącym PSA po leczeniu miejscowym [191].

Bardzo rzadko obserwuje się wznowę choroby, która jest objawowa bez jednoczesnego wzrostu stężenia PSA. Należy jednak zwrócić uwagę, że nie ma typowych objawów wznowy raka gruczołu krokowego; objawy te mogą ponadto różnić się między chorymi. Do kluczowych objawów, które mogą sugerować nawrót choroby i wymagają poszerzenia diagnostyki z oznaczeniem stężenia PSA, należą: bóle kośćca, krwiomocz, postępujące dolegliwości związane z utrudnionym oddawaniem moczu, postępujący obrzęk dolnej części ciała, postępujące dolegliwości jelitowo-żołądkowe, uporczywe zmęczenie, sarkopenia lub niewyjaśniona utrata wagi ciała [192].

Podsumowanie

Rosnące stężenie PSA należy odróżnić od klinicznie istotnej wznowy/nawrotu choroby nowotworowej. Stężenie PSA, które najlepiej przewiduje ryzyko pojawienia się choroby przerzutowej po leczeniu zabiegowym wynosi > 0,4 ng/ml, a po leczeniu radioterapeutycznym (± ADT) > PSA nadir + 2 ng/ml.

Nieprawidłowości w badaniu przedmiotowym w połączeniu ze wzrostem stężenia PSA sugerują co najmniej wznowę miejscową.

Rekomendacje

—Rutynowa obserwacja bezobjawowych pacjentów po leczeniu miejscowym powinna uwzględniać co najmniej dokładny wywiad lekarski oraz oznaczenie stężenia PSA (II, B).

—W przypadku wznowy/nawrotu choroby nowotworowej, należy wykorzystać metody obrazowania tylko wtedy, gdy ich wynik wpłynie na planowanie leczenia (II, C).

Obserwacja w trakcie stosowania deprywacji androgenowej

Deprywacja androgenowa (ADT) jest stosowana w różnych sytuacjach u chorych z rakiem stercza: jako leczenie adjuwantowe u osób z potwierdzeniem zajęcia węzłów chłonnych po zabiegu RP z rozszerzoną limfadenektomią; w połączeniu z radioterapią w przypadku choroby zlokalizowanej lub miejscowo zaawansowanej; przy wznowie biochemicznej; lub w przypadku choroby przerzutowej, często w połączeniu z innymi metodami leczenia. W prognozie długoterminowej choroba nieuchronnie stanie się jednak oporna na kastrację [26].

Informacje zawarte w tym paragrafie odnoszą się tylko do chorych stosujących wyłącznie ADT. W przypadku raka opornego na kastrację lub choroby przerzutowej monitoring podczas stosowania ADT, najczęściej w połączeniu z innymi sposobami terapii, powinien zostać zindywidualizowany.

Regularna obserwacja chorych stosujących ADT jest obowiązkowa i nie może zostać zastąpiona wyłącznie przez badania obrazowe lub laboratoryjne. Badania dodatkowe powinny zostać ograniczone do tych, które mogą pomóc w podjęciu ewentualnych decyzji terapeutycznych.

Cel obserwacji

Głównymi celami obserwacji pacjentów otrzymujących ADT jest kontrola przestrzegania zaleceń terapeutycznych, monitorowanie odpowiedzi na leczenie, wczesne wykrywanie działań niepożądanych oraz zmiana/rozpoczęcie nowego leczenia w przypadku pojawienia się oporności na kastrację. Po rozpoczęciu ADT zaleca się, aby pacjenci byli oceniani co 3–6 miesięcy. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów niepożądanych ADT zaleca się zindywidualizowanie dalszego monitoringu.

Pacjenci stosujący ADT wymagają regularnych oznaczeń stężenia testosteronu, kreatyniny i hemoglobiny oraz okresowych kontroli czynności wątroby, parametrów metabolicznych i zdarzeń kostnych/masy kostnej. Toksyczność ADT może być niezależna od stadium choroby.

Testosteron

Monitorowanie stężenia testosteronu w surowicy krwi powinno być standardem u mężczyzn otrzymujących ADT. Za kastracyjne uznaje się stężenie testosteronu ≤ 50 ng/dl, a wielu mężczyzn osiąga stężenie testosteronu < 20 ng/dl. Należy jednak pamiętać, że 13–38% pacjentów nie osiągnie kastracyjnego stężenia testosteronu [183].

Obecnie proponuje się, aby stężenie testosteronu u mężczyzny stosujących ADT oznaczać co 3–6 miesięcy, aby mieć pewność, że osiągnięto i utrzymuje się kastracyjne stężenie testosteronu. W przypadku nieosiągnięcia kastracyjnego stężenia testosteronu, należy rozważyć zmianę ADT (na innego agonistę lub antagonistę LHRH — luteinizing hormone release hormone) albo orchiektomię. U pacjentów z potwierdzonym wzrostem stężenia PSA i/lub progresją kliniczną, we wszystkich przypadkach należy ponownie ocenić stężenie testosteronu w surowicy w celu potwierdzenia stanu oporności na kastrację. Ponadto, suboptymalne kastracyjne stężenia testosteronu powinny być potwierdzone spektrometrią mas lub testami immunologicznymi [193, 194].

Kreatynina

Monitorowanie stężenia kreatyniny oraz oznaczanie GFR jest przydatne, ponieważ ich nieprawidłowe wartości mogą wskazywać na niedrożność moczowodu lub przewlekłe zatrzymanie moczu.

Hemoglobina

Obniżenie stężenia hemoglobiny jest częstym powikłaniem ADT. Znaczący spadek po 3 miesiącach stosowania ADT koreluje z krótszym całkowitym przeżyciem. Może wyjaśniać również znaczne zmęczenie, chociaż należy wziąć pod uwagę także inne przyczyny [195].

Czynność wątroby

Monitorowanie czynności wątroby pomaga rozpoznać toksyczne uszkodzenie tego narządu będące niekiedy działaniem niepożądanym ADT. Mężczyźni stosujący ADT powinni mieć oznaczane transaminazy wątrobowe co najmniej raz w roku, a w ciągu pierwszych 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia częściej, ponieważ w dużych badaniach prospektywnych zaburzenia czynności wątroby obserwowano stosunkowo wcześnie u większości pacjentów [26].

Parametry metaboliczne

Do najpoważniejszych działań niepożądanych ADT należą zespół metaboliczny, choroby sercowo-naczyniowe, problemy ze zdrowiem psychicznym i resorpcja kości.

Wszyscy pacjenci planujący stosowanie ADT oraz już stosujący ADT powinni być poddawani regularnym badaniom przesiewowym w kierunku cukrzycy, i mieć oznaczone zarówno stężenie glukozy na czczo, jak i HbA1c. Ponadto zalecane jest rutynowe oznaczanie stężenia lipidów w surowicy krwi. Mężczyźni z upośledzoną tolerancją glukozy i/lub cukrzycą powinni zostać skierowani do lekarza endokrynologa. Dodatkowo mężczyźni z wywiadem chorób sercowo-naczyniowych oraz mężczyźni w wieku powyżej 65 lat powinni zostać skonsultowani kardiologicznie przed rozpoczęciem ADT. Mężczyźni otrzymujący ADT są narażeni na większe ryzyko wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych i nadciśnienia tętniczego, dlatego też powinni być regularnie kontrolowani w tym względzie [196].

Zdarzenia kostne/masa kostna

Deprywacja androgenowa zwiększa ryzyko osteoporozy oraz powikłanych złamań, szczególnie u starszych mężczyzn. Obecnie jest dostępnych kilka kalkulatorów pomocnych w identyfikacji mężczyzn zagrożonych powikłaniami osteoporotycznymi [np. Fracture Risk Assessment Tool (FRAX score), Osteoporosis Self-Assessment Tool (OST), Osteoporosis Risk Assessment Instrument (ORAI), Osteoporosis Index of Risk (OSIRIS), Osteoporosis Risk Estimation (SCORE)], nie są one jednak zwalidowane dla chorych otrzymujących ADT [26].

Monitoring kostny w kierunku osteoporozy powinien być wykonywany przy użyciu absorpcjometrii promieniowania X o dwóch energiach (DEXA, dual-energy x-ray absorptiometry,) [197, 198]. Zidentyfikowanie osteoporozy powinno skłaniać do rozpoczęcia terapii antyresorpcyjnej. Jeśli się jej nie stosuje, badanie DEXA należy wykonywać regularnie, przynajmniej co 2 lata [199].

Wystąpienie złamania osteoporotycznego jest bezwzględnym wskazaniem do rozpoczęcia terapii antyresorpcyjnej. Stężenia witaminy D i wapnia powinny być regularnie monitorowane w trakcie stosowania ADT, z wykorzystywaniem suplementów witaminy D i wapnia przy obniżonych stężeniach.

Styl życia, funkcje poznawcze i zmęczenie

Pacjentów stosujących ADT należy poinformować o korzystnych działaniach ćwiczeń fizycznych, pozwalających uniknąć toksyczności związanej z ADT [200]. Może ona również wpływać na zdrowie psychiczne i funkcje poznawcze, a mężczyźni stosujący ADT 3-krotnie częściej zgłaszają depresję [201]. Dbałość o zdrowie psychiczne powinna zatem stanowić integralną część obserwacji w trakcie otrzymywania ADT. Stosowanie jej zwiększa również ryzyko przewlekłego zmęczenia; zwykle pojawia się ono w ciągu pierwszych 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, z czasem jednak może się nasilać [202].

Podsumowanie

Stężenie kastracyjne testosteronu wynosi < 50 ng/dl (< 1,7 nmol/l).

Rekomendacje

—Chorzy stosujący ADT powinni być regularnie monitorowani, nie rzadziej niż co 6 miesięcy (II, B).

—Chorzy stosujący ADT powinni mieć regularnie oznaczane stężenia PSA, testosteronu, kreatyniny, hemoglobiny, transaminaz wątrobowych, fosfatazy alkalicznej, lipidów, glukozy oraz HbA1c (II, B).

—U chorych planowanych do długoterminowej ADT należy ocenić gęstość mineralną kości przed rozpoczęciem leczenia w celu oceny ryzyka złamań (II, B).

—U chorych otrzymujących ADT należy monitorować objawy związane z zespołem metabolicznym, który może być efektem ubocznym ADT (II, B).

—W przypadku podejrzenia progresji choroby, konieczna jest ponowna ocena stadium zaawansowania, a dalsza obserwacja powinna być dostosowana/zindywidualizowana (II. C).

Radykalna radioterapia raka stercza

Współczesna radioterapia, obok chirurgii, jest podstawową metodą miejscowego leczenia raka stercza stosowaną zarówno we wczesnym, jak i bardziej zaawansowanym stadium choroby, kiedy nowotwór zajmuje także pęcherzyki nasienne i/lub układ chłonny miednicy. Przełomem w RT było wprowadzenie nowoczesnych technik napromieniania, takich jak trójwymiarowa RT konformalna (3D CRT, 3 dimensional conformal radiation therapy) oraz RT wykorzystująca wiązkę intensywnie modulowaną (IMRT) oraz jej bardziej technologicznie zaawansowaną odmianą, którą jest dynamiczna radioterapia łukowa (VMAT, volumetric modulated arc therapy). Rozwój tych technik umożliwił bezpieczne eskalowanie dawki terapeutycznej, a wyniki szeregu randomizowanych badań klinicznych potwierdziły jednoznacznie wyższą skuteczność RT w ograniczeniu wznowy biochemicznej w przypadku zastosowania eskalacji dawki (tab. 6) [203–208].

Wzrost efektywności RT ściśle zależy od możliwości precyzyjnego dostarczania wysokiej dawki terapeutycznej w objętość nowotworu, co znacząco uległo poprawie w wyniku zastosowania RT z kontrolą obrazowaniem (IGRT, image guided radiotherapy) [209, 210]. Obrazowanie podczas RT w połączeniu z IMRT lub VMAT stanowi obecnie metodę referencyjną współczesnej radykalnej RT u chorych na PC. Leczenie z jednoczesnym obrazowaniem (IMRT-IGRT) charakteryzuje większa dokładność dostarczenia dawki w objętość gruczołu krokowego, pęcherzyków nasiennych czy węzłów chłonnych i jednocześnie stwarza warunki do ograniczenia dawki w tkankach zdrowych (organs at risks). Wyniki randomizowanego badania klinicznego III fazy wskazują, że codzienna kontrola obrazowa (IGRT) procesu RT w stosunku do cotygodniowej znacząco poprawia kontrolę biochemiczną oraz czas do wystąpienia progresji raka, jak również zmniejsza intensywność wczesnych i późnych działań niepożądanych ze strony odbytnicy [211]. W związku z tym zaleca się w definitywnej RT stosowanie obrazowania podczas realizacji każdej sesji napromieniania (codziennie).

Ograniczenie napromieniania tkanek zdrowych i jednocześnie zwiększenie dawki w guzie nowotworowym jest priorytetem współczesnej RT. Odzwierciedleniem powyższego jest prowadzenie badań klinicznych, oceniających efektywność dalszej eskalacji dawki w ognisku raka cechującym się największym ryzykiem wznowy (DIL, dominant intraprostatic lesion) z zastosowaniem na przykład nowoczesnej technologii łączącej obrazowanie wieloparametrycznego rezonansu magnetycznego (mpMRI) i przyśpieszacza liniowego służącego do dostarczania dawki terapeutycznej [210]. Wyniki ostatnio opublikowanego randomizowanego badania klinicznego FLAME dostarczyły dowodów na to, że eskalacja dawki w ognisku DIL jest bezpieczna (brak różnic w intensywności objawów ubocznych ze strony przewodu pokarmowego i układu moczowego), a jednocześnie umożliwia uzyskanie istotnego wydłużenia przeżycia wolnego od progresji (tab. 6). W związku z tym powyższe podejście terapeutyczne polegające na zwiększeniu dawki w wybranej objętości gruczołu krokowego przy jednoczesnym utrzymaniu bezpiecznych progów dawki dla narządów krytycznych jest obecnie jednym z preferowanych sposobów eskalacji dawki.

Radioterapia wykorzystująca konwencjonalny sposób frakcjonowania

Wraz z wprowadzeniem nowoczesnej RT opublikowano szereg wyników badań randomizowanych, w których oceniono znaczenie eskalacji dawki (tab. 6). Między innymi w modelowym badaniu Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 0126, które wpisuje się w podsumowanie wniosków wielu przeprowadzonych badań klinicznych dotyczących eskalacji dawki u chorych na PC niskiego i pośredniego ryzyka, porównano w ramieniu doświadczalnym RT z zastosowaną wysoką dawką (79,2 Gy) do standardowej dawki (70,2 Gy). W wynikach tego badania uwagę zwraca relatywnie niski odsetek zgonów z powodu PC (niska dawka — 5,5% vs. wysoka dawka — 3,5%). Natomiast dominującą grupę zgonów stanowiły te niezwiązane z rakiem stercza (ramię z niską dawką — 33% vs. ramię z wysoką dawką — 34,4%, brak różnic statystycznych).Potwierdzono bezspornie, że eskalacja dawki przekłada się na istotną statystycznie poprawę przeżyć oraz przeżyć wolnych od wystąpienia przerzutów odległych w okresie 10-letniej obserwacji od zakończenia leczenia (8 vs. 5%, p = 0,03) [207]. Biorąc powyższe pod uwagę, można założyć, że w grupie chorych młodszych, u których spodziewany czas życia wynosi > 10 lat, zastosowanie wyższej dawki może przełożyć się na poprawę przeżyć całkowitych lub swoistych dla PC. W związku z tym nasuwa się bardzo ważna konkluzja praktyczna, że jednym z istotnych parametrów decydujących o wyborze strategii leczenia raka stercza, w tym też doboru dawki całkowitej, powinien być szacowany czas przeżycia wynikający w dużej części z obecności lub braku istotnych schorzeń współistniejących.

Obecnie w konwencjonalnym sposobie napromieniania (1,8–2,0 Gy) dawki całkowite powinny zawierać się w przedziale od 76 do 81 Gy aplikowanej w technice IMRT-IGRT lub VMAT-IGRT.

Radioterapia umiarkowanie hipofrakcjonowana

W ocenie chorych jednym z negatywnych aspektów RT z wiązek zewnętrznych jest długi czas leczenia, niekiedy wynoszący 2 miesiące. Pojawiło się zatem wiele sposobów skrócenia czasu terapii poprzez zastosowanie umiarkowanej, hipofrakcjonowanej RT (zakres dawki frakcyjnej 2,4–3,4 Gy), co przekłada się na podanie niższej dawki całkowitej, jednak radiobiologicznie dawka taka jest równoważna klasycznie frakcjonowanej. Obecnie istnieją bardzo silne dowody pochodzące z randomizowanych badań klinicznych (poziom 1.), które wskazują na dobrą tolerancję takiego leczenia przy jednoczesnej równoważności efektu onkologicznego klasycznie frakcjonowanej RT (1,8–2,0 Gy) (tab. 7) [211–214].

Radioterapia ultrahipofrakcjonowana, radioterapia stereotaktyczna

Wprowadzenie do praktyki klinicznej nowoczesnych technik napromieniania, takich jak stereotaktyczna radioterapia (SBRT, stereotactic body radiotherapy), wykorzystujących bardzo precyzyjne dostarczanie dawki z bardzo dużym gradientem jej spadku poza sterczem oraz zapewnieniem precyzyjnej kontroli dostarczania dawki promieniowania w objętości tarczowej, pozwoliło na bezpieczne zastosowanie bardzo wysokich dawek frakcyjnych (ultrahipofrakcjonowanych) podawanych w znacznie krótszym ogólnym czasie leczenia. Generalnie za ultrafrakcjonowane dawki uważa się dawki frakcyjne przekraczające 5 Gy w liczbie do 5 frakcji, jednak w tym względzie mogą istnieć pewne odstępstwa, gdzie dawki frakcyjne > 3,4 Gy już są traktowane jako ultrahipofrakcjonowane. W przypadku klasycznie frakcjonowanej RT dawki całkowite zawierają się w przedziale 78–80 Gy, co przekłada się na 39–40 frakcji i całkowity czas leczenia wynoszący 8 tygodni. W przypadku zastosowania ultrahipofrakcjonowania liczba frakcji wynosi natomiast 4–5, a całkowity czas leczenia nie przekracza 1,5 tygodnia (4–10 dni). Wyniki badań prospektywnych wskazują, że SBRT jest obecnie metodą leczenia raka stercza, będącą bardzo dobrą alternatywą dla klasycznej RT, brachyterapii czy RP.

Dodatkowo jednym z czynników umożliwiających wykorzystanie zalet bardzo wysokiej dawki frakcyjnej jest stosowanie bardzo małego marginesu wokół gruczołu krokowego ± pęcherzyków nasiennych, co skutkuje zmniejszeniem objętości napromienianych tkanek zdrowych. Wyzwniem jednak — przy tak małym marginesie — jest objęcie dawką całej objętości nowotworu i z tego też względu SBRT wymaga bezwzględnie zastosowania IGRT. Obecnie w dostarczaniu dawki w technice SBRT można użyć szeregu platform technologicznych, między innymi noża cybernetycznego (CyberKnife firmy Accuray), jak i klasycznych przyspieszaczy liniowych wyposażonych w urządzenia do monitorowania poprawności geometrycznej procesu napromieniania. Technika SBRT w leczeniu PC ma około 20-letnią historię, ale dopiero w 2013 roku American Society for Radiation Oncology (ASTRO) wraz z pozostałymi towarzystwami naukowymi zaakceptowały powyższą metodę jako leczenie standardowe dla PC niskiego i pośredniego ryzyka. Nadal jednak nie ma jednoznacznie zdefiniowanego najlepszego schematu napromieniania. Największe doświadczenia kliniczne są dostępne w odniesieniu do dawki frakcyjnej od 7,0–7,25 do 8,0 Gy w 5 frakcjach, co przekłada się na dawkę całkowitą od 35–36,25 do 40 Gy [215–219].

Późne powikłania ze strony układu moczowego czy pokarmowego mają podobne nasilenie jak w przypadku klasycznej RT czy BT, co potwierdzają — między innymi — ostatnio przedstawione wyniki 5-letniej oceny w randomizowanym badaniu PACE B, w którym porównywano wyniki leczenia SBRT do IMRT oraz w badaniu HYPO-RT-PC [218, 219]. Napromienianie z zastosowaniem ultrafrakcjonowanej RT jest obecnie uważane za standardowe leczenie PC w grupie niskiego, pośredniego, a nawet może być stosowane w grupie chorych wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka. W odniesieniu do grup niskiego i pośredniego ryzyka dostępne są dane pochodzące z dużych liczebnie i długotrwałych badań klinicznych, które takie leczenie walidują (tab. 8) [215–219]. Natomiast w odniesieniu do SBRT dla chorych na raka wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka progresji nadal brakuje oceny wyników dla bardzo dużych liczebnie grup chorych z długim czasem oberwacji, a przede wszystkim wyników z randomizowanych badań porównujących SBRT z innymi metodami uważanymi już za w pełni zweryfikowane.

Protonoterapia

Leczenie z zastosowaniem protonoterapii (PBT, proton beam therapy) wzbudza w ostatnich latach dużo uwagi ze względu na potencjalną możliwość lepszej ochrony narządów krytycznych oraz zmniejszenia ryzyka wyindukowania nowotworu popromiennego w porówaniu z radioterapią fotonową [220–222]. Generalnie w zastosowaniu PBT upatruje się ewentualnej korzyści związanej z obniżeniem ryzyka działań niepożądanych w odniesieniu do odbytnicy, pęcherza moczowego, uszkodzenia szpiku kostnego i zaburzeń mikroflory bakteryjnej jelit w sytuacji napromieniania układu chłonnego miednicy. Badania oparte na porównaniu planów leczenia (in silico) wskazują na możliwość uzyskania korzyści klinicznej PBT wynikającej z niższej dawki aplikowanej w średnim i niskim zakresie dawek terapeutycznych, podczas gdy w zakresie wysokich przedziałów dawek takiej przewagi nie odnotowano. Wyniki retrospektywnych analiz dużych baz danych chorych leczonych PBT i fotonową RT nie potwierdzają jednak istotnej poprawy wyników odległych. Należy jednak pamiętać, że w takich pośrednich porównaniach mogą pojawiać się błędy, wynikające chociażby z nierównomiernego rozkładu czynników prognostycznych, a wyniki prowadzonych obecnie RCT, uwzględniając naturalny przebieg PC, będą prawdopodobnie dostępne dopiero za kilka lat. Brak wyników RCT, oceniających PBT, nie pozwala jednoznacznie wskazać miejsca PBT w leczeniu PC. Biorąc jednak pod uwagę znacznie większe koszty PBT, a z drugiej strony brak dowodów z randomizowanych badań, wskazujących na jednoznaczną przewagę tej formy terapii, obecnie RCT nie ma miejsca w rutynowym leczeniu raka stercza i w związku z tym PBT powinna być stosowana w prospektywnych badaniach klinicznych.

Miejsce radioterapii w leczeniu raka gruczołu krokowego według klinicznego zaawansowania nowotworu

Rak gruczołu krokowego niskiego i pośredniego ryzyka progresji

W pierwszej kolejności należy podkreślić, że efekty leczenia z zastosowaniem RT są praktycznie identyczne z uzyskanymi w wyniku leczenia operacyjnego (RP) w kontekście czasu przeżycia bez nawrotu nowotworu czy ogólnego czasu przeżycia.

Obecnie coraz większe zainteresowanie wzbudza RT z wykorzystaniem techniki SBRT ze względu na możliwość biologicznej eskalacji dawki w guzie nowotworowym oraz korzystny profil toksyczności. Dodatkowymi argumentami przemawiającymi za techniką SBRT są krótki czas leczenia, brak inwazyjności oraz wyeliminowanie potrzeby hospitalizacji. Na korzyść SBRT przemawia także to, że zarówno duża objętość gruczołu krokowego, jak i uprzednio przebyty zabieg przezcewkowego usunięcia części tkanki gruczołu krokowego (TURP, transurethral resection of the prostate) nie stanowią znaczącego przeciwwskazania do tej formy leczenia.

Bardzo ważnym elementem oceny metody leczenia jest intensywność powikłań po leczeniu oraz jakość życia u chorych na PC. W związku z tym, że czas przeżycia chorych po zastosowaniu dostępnych metod leczenia — IMRT, SBRT, BT LDR (brachyterapia niskiej mocy dawki), BT HDR (brachyterapia wysokiej mocy dawki) jest podobny, kluczowym elementem wyboru terapii jest różnica w profilu toksyczności metody oraz jakość życia u chorych po leczeniu. Ocena jakości życia w grupie chorych na PC jest nadal dużym wyzwaniem z tego względu, że nie są dostępne wyniki z przeprowadzonych randomizowanych badań klinicznych porównujących bezpośrednio ze sobą wspomniane metody terapeutyczne. Jednym z kluczowych dowodów, które pozyskano w 2016 roku, są wyniki randomizowanego badania Prostate Testing for Cancer and Treatment (ProtecT), do którego zakwalifikowano 1643 chorych na PC niskiego (58%), pośredniego (40%) i wysokiego (2%) ryzyka (tab. 9). Badanie miało na celu porównanie różnych stategii postępowania — aktywnego nadzoru, radykalnej RT i RP. Podkreślenia wymaga długi okres obserwacji chorych po leczeniu, który wyniósł 10 lat. Przeprowadzona w badaniu analiza wykazała, że pod względem efektywności onkologicznej RT jest równoważna RP [223]. Natomiast w dokonanym przez Donovana i wsp. opracowaniu wspomnianego badania, dotyczącym jakości życia, wykazano, że RT jest metodą leczenia, która w większości ocenianych aspektów jakości życia okazała się mieć przewagę w stosunku do RP w tym w zakresie. Natomiast chorzy po RP zgłaszali mniej problemów ze strony dolnego odcinka przewodu pokarmowego) [224, 225]. Podkreślenia wymaga to, że leczenie prowadzono głównie w technice 3D CRT — obecnie uznawanej za suboptymalną — oraz że nie stosowano IGRT, co współcześnie uznaje się za standard.

W grupie chorych pośredniego ryzyka należy wyróżnić podgrupę o korzystnym (favorable) i niekorzystnym (unfavorable) rokowaniu (tab. 9). W przypadku tej pierwszej rokowanie i przebieg kliniczny PC są praktycznie identyczne jak w raku o niskim ryzyku progresji i w związku z tym stosuje się identyczne leczenie jak dla chorych na PC niskiego ryzyka. Wyniki leczenia w tej grupie chorych są generalnie takie same dla różnych metod leczenia radioterapii, a istotne różnice między poszczególnymi strategiami terapeutycznymi dotyczą charakterystyki działań niepożądanych.

W związku z tym chorym można zaproponować jedną z form radioterapii od brachyterapii poprzez radioterapię frakcjonową konwencjonalnie do radioterapii stereotaktycznej. Natomiast w podgrupie chorych na PC pośredniego ryzyka o niekorzystnej charakterystyce klinicznej (unfavorable) leczenie z zastosowaniem RT jest prowadzone analogicznie do chorych z grupy wysokiego ryzyka.

Rak gruczołu krokowego wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka

Rak wysokiego lub bardzo wysokiego ryzyka (tab. 9) reprezentuje z natury bardzo heterogenny obraz kliniczny. Niemniej wspólną cechą dla PC w tym stadium zaawansowania jest wysokie ryzyko nawrotu miejscowego, regionalnego oraz wystąpienia przerzutów odległych. W związku z tym, przed podjęciem decyzji o sposobie leczenia, konieczne jest wykluczenie obecności przerzutów odległych, zwłaszcza do układu kostnego (badanie scyntygraficzne kośćca +/– TK) oraz układu chłonnego i/lub narządów miąższowych (TK/MR miednicy, jamy brzusznej, TK klatki piersiowej). Z punktu widzenia planowania RT wskazane jest wykonanie mpMRI miednicy, który pozwala na lepsze zdefiniowanie granic anatomicznych stercza (szczytu gruczołu, granic bocznych), ewentualnych miejsc naciekania torebki lub naciekania pozatorebkowego oraz definicji najważniejszych narządów krytycznych, a zwłaszcza odbytnicy, opuszki prącia i cewki moczowej. Wraz z większą dostępnością badania PET, zwłaszcza z radioznacznikiem, jakim jest PSMA, oraz napływem wyników badań klinicznych, które wskazują na możliwość wprowadzenia do procesu planowania dodatkowej informacji o potencjalnych lokalizacjach aktywnych ognisk nowotworu (przerzutowych węzłów chłonnych), w uzasadnionych sytuacjach należy rozważyć zastosowanie PET-KT/MRI-PSMA na etapie planowania RT. Wstępne wyniki badań randomizowanych wskazują, że zastosowanie badania PET może przełożyć się na poprawę wyników leczenia.

Jednym z najlepiej udokumentowanych w randomizowanych badaniach klinicznych i zarazem najbardziej skutecznym sposobem leczenia z udziałem RT w tej grupie chorych jest skojarzone leczenie obejmujące RT i deprywację androgenową (ADT). W odniesieniu do leczenia skojarzonego przyjmuje się zasadę, że im bardziej zaawansowany nowotwór stercza, tym dłużej powinna być prowadzona hormonoterapia, nawet do 3 lat w skojarzeniu z radioterapią. Generalnie okres > 18 miesięcy jest uważany za konieczny, aby uzyskać efekty wynikające z leczenia skojarzonego. Czas hormonoterapii wynoszący około 6 miesięcy jest niewystarczający, zwłaszcza w podgrupie chorych na PC bardzo wysokiego ryzyka. W tej grupie, w oparciu o wyniki badania STAMPEDE można rozważyć dołączenie abirateronu do ADT, co pozwala na znamienne zmniejszenie ryzyka wystąpienia przerzutów i poprawę czasu przeżycia przeżycia całkowitego [226, 227]. Reasumując, w grupie wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka rekomendowany czas terapii hormonalnej w skojarzeniu z RT bez względu na technikę napromieniania zawiera się w przedziale od 18 do 36 miesięcy.

Jednym z najczęściej cytowanych badań klinicznych wskazujących na możliwość uzyskania zysku w przeżyciach całkowitych w wyniku skojarzenia RT i ADT jest badanie EORTC 22863 (415 chorych), w którym rozmieszczenie zaawansowania narządowego stercza przedstawiało się następująco: T1–T2 = 9%, T3–T4 = 91%. Interesującym elementem wyróżniającym to badanie był długi okres stosowania ADT, a mianowicie w ramieniu doświadczalnym po zakończeniu RT leczenie hormonalne było kontynuowane do 3 lat. Autorzy wykazali, że w grupie leczonej w sposób skojarzony przez tak długi czas uzyskano znaczącą poprawę 5-letniej kontroli miejscowej (97 vs. 77%). W okresie 5-letniej obserwacji jedynie u 10% spośród tych chorych stwierdzono przerzuty odległe, a u 6% przyczyną zgonu był nowotwór [227].

Również bardzo dojrzałe ze względu na 20-letni czas obserwacji badanie randomizowane RTOG 9202 (1554 chorych; T2c do T4 i GS od 8 do 10), w którym zastosowano ADT 2 miesiące przed RT oraz w jej trakcie. Następnie po zakończonej RT chorych losowo przydzielono do ramienia eksperymentalnego obejmującego dalszą ADT przez 24 miesiące. Autorzy podkreślili, że w grupie leczonych hormonalnie po zakończonej RT odnotowano mniej niepowodzeń miejscowych (6,2% vs. 13%). Również stwierdzono zysk w 5-letnim OS u chorych leczonych uzupełniająco ADT w stosunku do chorych otrzymujących ADT tylko przed i w trakcie RT (80 vs. 69%, p = 0,02) [228].

W przypadku stosowania ADT opartej o agonistę gonadotropin-releasing hormone (GnRH) w pierwszym etapie zalecane jest krótkotrwałe wdrożenie antyandrogenu (flutamid lub bikalutamid). Ma to na w celu zapobieżenie gwałtownemu nasileniu objawów choroby nowotworowej (efekt flary) w momencie paradoksalnego wzrostu stężenia testosteronu indukowanego agonistą GnRH. W takiej sytuacji antyandrogen jest stosowany przez około miesiąc, a podstawową grupą leków w prowadzonej terapii stanowią analogi/antagoniści GnRH. W przypadku zastosowania antagonisty GnRH — z uwagi na brak zjawiska paradoksalnego wzrostu stężenia testosteronu — nie ma potrzeby profilaktycznego stosowania antyandrogenu W trakcie prowadzonej ADT konieczne jest oznaczanie testosteronu (szczególnie w przypadku wzrostu PSA) w celu potwierdzenia efektywności kastracji farmakologicznej.

Bardzo ważnym elementem podczas leczenia hormonalnego jest zalecenie choremu zastosowania profilaktyki w kierunku wystąpienia osteoporotycznych zmian kostnych oraz monitorowanie negatywnego wpływu hormonoterapii na funkcjonowanie układu sercowo-naczyniowego i ewentualnego rozwoju zespołu metabolicznego. W związku z tym należy zalecić profilaktyczne przyjmowanie witaminy D3 oraz wapnia wraz z nadzorem internistycznym w zakresie monitorowania ewentualnego zespołu metabolicznego i schorzeń kardiologicznych. Jest to szczególnie ważne w sytuacji, kiedy chory w wywiadzie jest już obciążony powyższymi schorzeniami. Jednocześnie w ramach profilaktyki należy zalecić choremu zarówno w trakcie terapii, jak i po jej zakończeniu aktywność fizyczną (minimum 180 minut/tydzień), która w znaczący sposób przyczynia się do zmniejszania skutków ubocznych hormonoterapii, między innymi w zakresie układu kostno-mięśniowego oraz sercowo-naczyniowego, a nawet w aspektach psychologicznych. Oczywiście poziom aktywności fizycznej powinien być dostosowany do preferencji i możliwości chorego.

Kolejnym ważnym elementem leczenia skojarzonego jest sekwencja, w jakiej prowadzi się obie formy terapii. Metaanaliza SANDSTORM obejmująca 12 randomizowanych badań klinicznych, zaprezentowana podczas kongresu Amerykańskiego Towarzystwa Radioterapii Onkologicznej (ASTRO, American Society for Radiation Oncology) w 2022 roku dostarczyła silnych rekomendacji za stosowaniem wyłącznie jednoczasowej i uzupełniającej ADT u chorych, u których aplikowane jest leczenie z udziałem radioterapii na objętość prostaty (PORT, prostate-only radiotherapy). Natomiast u chorych, u których planowana jest radioterapia na obszar miednicy (WPRT, whole-pelvis radiotherapy) powinno się rozważać zastosowanie neoadjuwantowej ADT [229].

Kolejnym niezwykle istotnym czynnikiem wpływającym na wyniki leczenia skojarzonego w PC wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka jest eskalacja dawki RT. Może być ona realizowana przez zwiększenie dawki w RT z wiązek zewnętrznych lub w wyniku zaaplikowania brachyterapii po zakończeniu pierwszego etapu leczenia opartego o RT z wiązek zewnętrznych. Niemniej z dotychczasowych badań klinicznych wynika, że eskalacja dawki RT nie zwalnia nas ze stosowania ADT, ponieważ nadal leczenie skojarzone przekłada się na większą korzyść kliniczną [230]. Przyjmuje się, że jeżeli leczenie napromienianiem jest realizowane wyłącznie z zastosowaniem teleradioterapii, to dawki całkowite powinny wynosić 78–80 Gy w przypadku zastosowania frakcji 2 Gy i 80,5 Gy dla frakcji 1,8 Gy. W pełni udokumentowanym i zwalidowanym schematem leczenia jest umiarkowane frakcjonowanie, które przyjmuje różne schematy: dawka całkowita 60 Gy w 20 frakcjach. W przypadku zmiany wysokości dawek frakcjonowania na wyższe należy zwrócić uwagę na jednoczesne modyfikowanie dawek ograniczających dla poszczególnych narządów krytycznych.

Obecnie preferowaną formą eskalacji dawki jest skojarzenie teleradioterapii z brachyterapią. Wówczas w pierwszym etapie leczenia z teleradioterapią aplikowana jest dawka całkowita 46–50 Gy (dawka frakcyjna 1,8–2,0 Gy). Generalnie w tej fazie leczenia jest obejmowany również układ chłonny miednicy. Niemniej nie ma jednoznacznego potwierdzenia w dotychczas przeprowadzonych badaniach klinicznych zysku w przeżyciach całkowitych czy swoistych dla raka stercza w wyniku elektywnego napromieniania układu chłonnego miednicy. W przypadku zastosowania brachyterapii zwykle stosuje się dawki 110–115 Gy w przypadku jodu 125I lub 90–100 Gy w przypadku palladu 103Pd. W niektórych ośrodkach RT z wiązek zewnętrznych w pierwszym etapie jest realizowana do dawki 37,5 Gy (dawka frakcyjna 2,5 Gy). W przypadku zastosowania BT w technice HDR (iryd 192Ir) zwykle stosuje się jedną frakcję w wysokości 12–15 Gy.

Ostatnio, w podsumowanych randomizowanych badaniach klinicznych, wskazano że preferowaną opcją realizowania eskalacji dawki jest zastosowanie boostu z brachyterapii. Między innymi badanie ASCENDE porównywało postępowanie eksperymentalne (RT z wiązek zewnętrznych do dawki 46 Gy z eskalacją dawki z BT) do klasycznie frakcjonowanej RT z wiązek zewnętrznych. Wyniki powyższego badania jednoznacznie wskazują na zysk w czasie przeżycia bez progresji biochemicznej w sytuacji zastosowania eskalacji dawki. Po 15 latach obserwacji odsetek chorych bez wznowy biochemicznej wynosił 83% dla RT + BT w porównaniu z 62% dla samej RT. Mimo tak dużej przewagi leczenia z zastosowaniem dodatkowej dawki z BT, nadal nie odnotowano istotnej różnicy w 15-letnich przeżyciach całkowitych (61 vs. 56%, p = 0,5) oraz przeżyciach swoistych dla raka stercza (93 vs. 90%, p = 0,26) [231].

Również w grupie chorych na PC bardzo wysokiego ryzyka Grupa 4–5 według ISUP w prospektywnym badaniu klinicznym, obejmującym 1809 chorych, wykazano, że zastosowanie eskalacji dawki z użyciem BT (+ ADT) w porównaniu z RP lub wyłączna teleradioterapią skojarzoną z ADT pozwala na uzyskanie wydłużenia czasu przeżycia swoistego dla raka stercza i czasu przeżycia bez przerzutów odległych [232]. W przypadku rozważania zastosowania skojarzonego leczenia napromienianiem należy podkreślić to, że do takiego leczenia mogą być zakwalifikowani chorzy, którzy spełniają kryterium włączenia do BT.

Radioterapia a leczenie operacyjne

Ponieważ chory na PC ma możliwość wyboru między leczeniem operacyjnym a RT ważne jest, aby próbować wskazać w jakich sytuacjach klinicznych jedna z wyżej wymienionych metod może być preferowanym postępowaniem. Najlepszym sposobem na wskazanie zalet i wad obu sposobów leczenia byłyby wyniki z długotrwałych obserwacji RCT porównujących obie opcje terapeutyczne, niestety obecnie brakuje wyników badań pozwalających ocenić wspomniane metody w całym zakresie zaawansowania klinicznego raka stercza.

W przypadku chorych na zlokalizowanego PC o niskim i pośrednim ryzyku dostępne są wyniki jedynie jednego, wspomnianego już wcześniej, randomizowanego badania klinicznego (ProtecT), które porównywało ze sobą aktywny nadzór, radykalną RT i RP. Ogółem do badania zakwalifikowano 1880 chorych, a średni okres obserwacji po zakończonym leczeniu wyniósł 10 lat. Biorąc pod uwagę długi czas obserwacji oraz naboru chorych, w badaniu zastosowano obecnie uznawane za suboptymalne techniki radioterapii, a mianowicie 3D CRT bez obrazowania procesu napromieniania (IGRT) oraz niestosowane już niskie dawki całkowite (74 Gy). Również w odniesieniu do leczenia operacyjnego nie przeprowadzono leczenia z wykorzystaniem technik wspomagania robotycznego. Niemniej jednak efekty leczenia w odniesieniu do przeżyć odległych potwierdziły wcześniejsze wyniki z badań nierandomizowanych, że czasy przeżycia wolnego od przerzutów oraz przeżyć swoistych dla raka stercza były identyczne dla obu metod leczenia radykalnego [223].

Pooperacyjna radioterapia po radykalnej prostatektomii

Szacuje się, że w okresie 10 lat od leczenia operacyjnego (radykalnej prostatektomii) u około 1/3 chorych wystąpi niepowodzenie biochemiczne [120, 233, 234]. Wnioski z przeprowadzonych badań klinicznych wskazują, że po RP odsetek ten może wynieść nawet 50% w przypadku chorych wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka progresji raka stercza. Ryzyko niepowodzenia po RP jest wyraźnie wyższe u chorych, u których w materiale pooperacyjnym stwierdza się dodatni margines chirurgiczny (R1), naciekanie pęcherzyków nasiennych (pT3b), naciekanie nowotworu poza granice gruczołu krokowego (pT3a) czy wysoki stopień złośliwości G4–5 według ISUP [235, 236].

W związku z powyższym przez wiele lat zalecano, aby u chorych po RP ze stwierdzonymi w raporcie histopatologicznym tzw. czynnikami ryzyka wznowy po RP, ale przy braku obecności wznowy biochemiczne definiowanej najczęściej jako przekroczenie stężenia PSA > 0,2 ng/ml w czasie 6 tygodni po operacji przeprowadzać wczesną uzupełniającą RT. Z kolei w przypadku chorych, u których nie występowały wcześniej wspomniane czynniki ryzyka, RT o charakterze ratunkowym wdrażano dopiero na etapie niepowodzenia biochemicznego lub stwierdzanej w badaniach obrazowych wznowy loko-regionalnej. Jednak wyniki ostatnio przeprowadzonych randomizowanych badań klinicznych, w których porównano strategie wczesnej uzupełniającej RT z wczesną ratującą RT, wskazują na istotną przewagę tej drugiej opcji postępowania, która powinna standardowym postępowaniem u chorych po RP.

Wczesna uzupełniająca radioterapia pooperacyjna

Nie ulega wątpliwości, że wczesna pooperacyjna radioterapia zmniejsza ryzyko nawrotu biochemicznego u chorych z grupy wysokiego ryzyka, jednak nie wykazano istotnej poprawy przeżyć całkowitych u pacjentów poddanych takiemu leczeniu. Jedyne badanie (SWOG 8794), które wykazało znamienną poprawę w przeżyciach całkowitych, charakteryzowało w dużym procencie zastosowanie uzupełniającej radioterapii u chorych, którzy kwalifikowali się według obecnych standardów do ratunkowej RT (PSA > 0,4 ng/ml) [237] .

Postępowanie polegające na tym, że u każdego chorego z obecnymi czynnikami ryzyka nawrotu stosuje się wczesną, uzupełniającą RT stwarza sytuację, w której u około 50% chorych leczenie to będzie zastosowane niepotrzebnie (overtreatment), ponieważ nawet bez żadnej interwencji nie doszłoby u nich do wznowy biochemicznej. Dlatego też bardzo ważne byłoby wyodrębnienie chorych po RP, u których bardzo wysokie ryzyko wystąpienia wznowy uzasadnia wdrożenie leczenia profilaktycznego (wczesnej pooperacyjnej RT). Według szeregu badaczy kandydatami do wczesnej pooperacyjnej radioterapii są chorzy, u których rozpoznano raka gruczołu krokowego o wysokim stopniu złośliwości (G4–5 według ISUP) i jednocześnie w stopniu zaawansowania pT3a, pT3b.

Wznowa biochemiczna po RP

Do tej pory nie określono jednoznacznie poziomu odcięcia stężenia PSA, po przekroczeniu którego bez żadnej wątpliwości możemy mówić o wznowie biochemicznej, a poniżej którego o jej braku [238, 239]. W wielu rekomendacjach przyjmuje się, że o wznowie biochemicznej po RP możemy mówić, kiedy stężenie PSA przekroczy 0,2 ng/ml i wartość ta jest potwierdzona w co najmniej dwóch oznaczeniach. Jednak takie arbitralne traktowanie definicji niepowodzenia biochemicznego po RP w świetle nowoczesnej diagnostyki obrazowej wydaje się nie spełniać współczesnych wymogów [٢٤0]. Mianowicie wprowadzone do praktyki klinicznej znacznie dokładniejsze metody diagnostyki obrazowej, tzw. next generation imaging, na przykład PET-PSMA, każą nam zweryfikować dotychczasową definicję wznowy biochemicznej po RP. Między innymi wytyczne opracowane przez NCCN zalecają definiować wznowę biochemiczna w sytuacji, gdy dochodzi do wzrostu stężenia PSA w kolejnych oznaczeniach, nawet kiedy są one dużo niższe aniżeli uznana wartość progowa — 0,2 ng/ml [241]. Również konwersja z nieoznaczalnego poziomu stężenia PSA do oznaczalnego i dalej wzrastającego stężenia tego markera, nawet w przypadku wartości < 0,2 ng/ml, jest obecnie traktowana jako niepowodzenie biochemiczne po RP [242]. Europejskie Towarzystwo Urologiczne (EUA) uznaje, że konwersję z nieoznaczalnego do oznaczalnego stężenia PSA — a zwłaszcza, kiedy poziom PSA ma charakter wzrastającego — należy już traktować jako wznowę biochemiczna w sytuacji współwystępowania jakichkolwiek dodatkowych czynników ryzyka wznowy [243].

Drugim bardzo ważnym punktem w procesie decyzyjnym u chorych po RP, u których już stwierdzono wznowę biochemiczną, jest ustalenie miejsca, czyli „źródła” produkcji PSA. W związku z tym w każdym przypadku stwierdzenia wznowy biochemicznej pojawia się konieczność określenia, czy mamy do czynienia wyłącznie z nawrotem miejscowym (loża po RP +/– regionalny układ chłonny) czy izolowanym przerzutem odległym lub jednocześnie z obiema powyższymi sytuacjami. Wyniki wielu badań klinicznych wskazują, że najlepszą metodą pozwalającą zdefiniować miejsce patologicznej produkcji PSA jest badanie PET–PSMA. Według ostatnich zaleceń EUA powyższe badanie nie powinno być wykonywane, gdy stężenie PSA wynosi < 0,2 ng/ml, a badanie PET-Cholina gdy PSA < 1,0 ng/ml, ze względu na małą przydatność diagnostyczną obu tych metod i niskich wartościach PSA. Niemniej już przy stężeniu PSA wynoszącym 0,2 ng/ml można oczekiwać, że u około 30% chorych zdiagnozuje się miejsce przerzutów odległych lub wznowy lokoregionalnej w badaniu PET-PSMA [244–247].

Jednym z wyzwań jest postępowanie w przypadku stwierdzenia tzw. przetrwałego PSA (persitent PSA), definiowanego jako PSA utrzymujące się na poziomie 0,1 ng/ml lub większym w okresie 8 tygodni od RP [248]. W sytuacji, kiedy takiemu poziomowi PSA dodatkowo towarzyszą patomorfologiczne czynniki ryzyka nawrotu choroby stanowi to bardzo zły czynnik prognostyczny i zwiastuje ryzyko dynamicznej progresji choroby, w tym jej uogólnienie. Przy braku czynników ryzyka przetrwałe PSA może świadczyć o nienowotworowej przyczynie, związanej między innymi z pozostawieniem nienowotworowego fragmentu gruczołu krokowego w loży pooperacyjnej. Niezależnie jednak od przyczyny podwyższonego stężenia PSA jego wartość ≥ 0,2 ng/ml powinna być już podstawą do wdrożenia ratującej RT.

Ratująca radioterapia

W przypadku jednoznacznego potwierdzenia nawrotu biochemicznego nasuwa się pytanie, kiedy rozpocząć ratującą RT. Dostępne dane wskazują, że rozpoczęcie ratującej RT w przypadku bardzo niskiego stężenia PSA, czyli wcześnie, pozwala na uzyskanie większej korzyści z takiego leczenia. Między innymi Tendulkar i wsp. na podstawie analizy wyników leczenia 2460 chorych po RP, u których doszło do wznowy biochemicznej wskazują, że zastosowanie wczesnej ratunkowej RT (PSA ≤ 0,2 ng/ml) wiąże się ze znamiennym zmniejszeniem ryzyka nawrotu biochemicznego i rozsiewu choroby w porównaniu ze wdrażaniem RT przy stężeniu PSA > 0,51 ng/ml [249]. Podobne wnioski można wyciągnąć z pracy Bartkowiaka i wsp., którzy wskazują, że nawet przy niższych stężeniach PSA (< 0,1 ng/ml) zastosowanie ratującej RT istotnie przekłada się na poprawę wyników leczenia w stosunku do zastosowanej przy wyższych poziomach PSA [250, 251].

W opublikowanej ostatnio retrospektywnej analizie obejmującej 25,5 tysiąca chorych na raka prostaty w stopniu zaawansowania pT2–4N0/Nx M0 ustalono krytyczną wartość PSA dla rozpoczęcia ratunkowej radioterapii. Zastosowanie ratunkowej radioterapii u chorych ze stężeniem PSA > 0,25 ng/ml wiązało się ze znamiennym zwiększeniem ryzyka zgonu w porównaniu z chorymi ze stężeniem PSA nieprzekraczającym tej wartości [252].

Przyjmuje się, że minimalna dawka ratunkowej RT powinna wynosić około 66 Gy. King i wsp. wykazali ponadto, że podobnie jak w przypadku samodzielnej RT istnieje zależność dawka–efekt dla ratującej RT i według ich wyliczeń każdy dodatkowy Gy dawki ponad 66 Gy przekłada się na około 2-procentowy zysk w kontroli biochemicznej [253]. W przypadku stosowania wyższej dawki priorytetem jest utrzymanie bezpiecznych dawek tolerancji dla narządów krytycznych. Uważa się, aby w każdym przypadku, gdy istnieje możliwość bezpiecznej eskalacji dawki takie postępowanie rozważyć. Wyniki badania randomizowanego III fazy SAKK 09/10, w którym porównano standardową RT (64 Gy) do RT z wyższą dawką (70 Gy) w ratunkowej RT wykazały, że bezpieczeństwo obu schematów nie różniło się istotnie, ale jednocześnie eskalacja dawki nie przyniosła korzyści w odniesieniu do czasu przeżycia wolnego od nawrotu biochemicznego w 5-letniej obserwacji [254].

Opublikowane wyniki trzech randomizowanych badań klinicznych oraz podsumowującej je metaanalizy (tab. 10) porównujących uzupełniającą z wczesną ratunkową RT potwierdziły przewagę postępowania ratującego. Powyższa przewaga ratującej RT względem wczesnej pooperacyjnej RT wynika z wyraźnego ograniczenia działań niepożądanych RT przy porównywalnej skuteczności obu metod w odniesieniu do ryzyka wznowy biochemicznej [255–257]. W związku z tym, że stężenie PSA przed rozpoczęciem RT silnie koreluje z wynikami leczenia, odpowiednio wczesne rozpoczęcie ratującej RT jest krytyczne dla osiągnięcia jak najlepszych wyników odległych. Niemniej pewnego zastanowienia wymaga sytuacja, kiedy stwierdza się bardzo agresywną postać raka (G4–5 według ISUP, pT3b) i w związku z tym pojawia się pytanie, czy czekanie w takiej sytuacji i odraczanie uzupełniającej RT do wystąpienia niepowodzenia biochemicznego jest postępowaniem optymalnym. Według zaleceń między innymi NCCN oraz EUA u chorych z tak wysokim ryzykiem należy wdrożyć wczesną uzupełniającą RT, nawet bez potwierdzonego nawrotu biochemicznego.

Na podstawie powyższych badań klinicznych została opublikowana metaanaliza ARTISTIC [258], której wyniki wskazują, że wdrożenie RT jako formy leczenia uzupełniającego wyłącznie w oparciu o pojedyncze czynniki ryzyka patomorfologicznego nie przekłada się na poprawę wyników odległych. Ponadto takie leczenie może skutkować wystąpieniem szeregu nasilonych, z uwagi na nieodległe leczenie chirurgiczne, działań niepożądanych RT. Należy podkreślić, że wyniki randomizowanych badań klinicznych porównujących strategię wczesnej uzupełniającej RT z ratującą RT dotyczą jedynie kontroli biochemicznej i w związku z tym nie można jednoznacznie stwierdzić, jak powyższe strategie leczenia przekładają się na czas przeżycia swoistego dla raka i przeżycia całkowitego.

Podsumowując, dostępne obecnie wyniki przeprowadzonych badań klinicznych jednoznacznie wskazują na korzyść z niezwłocznego rozpoczęcia ratującej RT w przypadku niepowodzenia biochemicznego. Co więcej, wyróżnia się podtypy ratującej RT w zależności od stężenia PSA: bardzo wczesną (PSA < 0,2 ng/ml) — wydaje się najbardziej preferowaną, wczesną (PSA 0,2–0,5 ng/ml) i późną (PSA 0,5–1 ng/ml) ratującą RT. W przypadku współwystępowania takich czynników ryzyka, jak stopień złośliwości G4–5 według ISUP oraz zaawansowania ≥ pT3b należy rozważyć zastosowanie wczesnej uzupełniającej RT.

Miejsce hormonoterapii w radioterapii ratującej

Niestety, brak jest wystarczających danych z badań klinicznych, aby jednoznacznie określić w jakiej podgrupie chorych należy kojarzyć ratunkową RT z deprywacją androgenową, a jeżeli tak, to jaki jest najbardziej efektywny schemat takiego połączenia. W leczeniu miejscowo zaawansowanego raka stercza standardem leczenia w grupie chorych obarczonych zwiększonym ryzykiem niepowodzenia jest kojarzenie obu tych form terapii, jednak w przypadku pooperacyjnej RT sytuacja jest bardziej skomplikowana. Wyniki jednego z najbardziej „dojrzałych czasowo” badań klinicznych III fazy RTOG 9601 wskazują, że zastosowanie przez okres 2 lat jedynie terapii antyandrogenowej (bikalutamid) przełożyło się na ٥-procentową poprawę ٥-letnich przeżyć całkowitych w stosunku do samodzielnej ratujacej RT [259]. Nadal jednak nie wiadomo, czy w każdym przypadku ratującej RT należy stosować leczenie skojarzone. W analizie retrospektywnej obejmującej 1264 chorych Fossati i wsp. wykazali, że pacjenci poddawani ratującej RT, u których występował co najmniej jeden z czynników ryzyka (pT3b, G4–5 według ISUP, PSA > 0,5 ng/ml) odnotowali większą korzyść po zastosowaniu terapii skojarzonej [260]. Zysk terapeutyczny ze skojarzenia hormonoterapii i RT dotyczy całej grupy chorych, jednak największy jest w przypadku obecności większej liczby czynników ryzyka oraz u młodszych chorych z mniejszą liczbą schorzeń współistniejących. W związku z tym wydaje się, że w grupie chorych bez czynników ryzyka można z takiego leczenia zrezygnować.

Aktualne jest również pytanie o długość hormono­terapii stosowanej w skojarzeniu z ratunkową RT. Pewnej wiedzy w tym względzie dostarczają badania RTOG 9601 (bikalutamid przez 2 lata), GETUG 16 (ADT przez 6 miesięcy) i RTOG 0534–SPPORT (ADT przez 6 miesięcy) [261, 262]. Dodatkowo wyniki badania RTOG 0534 (SPPORT) wskazują na możliwość uzyskania korzyści w przypadku zastosowania napromieniania układu chłonnego miednicy w połączeniu z 6-miesięczną HT. Spratt i wsp. [263] w przeprowadzonej analizie wyników skojarzonego leczenia wskazują, że stosowanie deprywacji androgenowej w przedziale od 6 do 24 miesięcy należy rozważyć u chorych z obecnością 2 czynników ryzyka, takich jak: PSA-DT < 6 miesięcy, ISUP 4–5, pT3b, dodatni margines, pojawienie się wznowy < 18 miesięcy od RP. Natomiast deprywację androgenową przez 6 miesięcy, gdy wystapją 2 z następujących czynników: PSA-DT 6–12 miesięcy, ISUP 3, pT2–pT3a, wznowa po 18 miesiącach od RP, dodatni margines.

Podsumowanie

Ratująca RT jest jedyną metodą leczenia, która może doprowadzić do wyleczenia chorego po RP, u którego doszło do niepowodzenia biochemicznego (PSA) bez obecności przerzutów odległych. Należy pamiętać, że szansa wyleczenia znaczaco rośnie, jeżeli ratująca RT zostanie wdrożona jak najwcześniej, czyli w momencie potwierdzenia niepowodzenia biochemicznego po RP. Kliniczną reprezentacją niepowodzenia po leczeniu operacyjnym jest wzrost stężenia PSA w kolejnych pomiarach, mimo że stężenia te mogą być poniżej 0,2 ng/ml. Podkreślenia wymaga rola nowoczesnej diagnostyki obrazowej, a w szczególności badania PET-KT/MRI-68Ga-PSMA [264].

Reasumując, wszystkie towarzystwa naukowe reprezentujące urologów, onkologów, radioterapeutów i onkologów klinicznych podkreślają, aby choremu przed leczeniem operacyjnym przekazać informację, że w grupie wysokiego lub bardzo wysokiego ryzyka progresji raka stercza co drugi chory może wymagać ratującej RT, a leczenie operacyjne może być tylko pierwszym, a nie jedynym etapem leczenia.

Rekomendacje

—W radykalnym leczeniu raka stercza należy stosować terapie konformalne z intensywną modulacją dawki (IMRT, VMAT) lub techniki radioterapii stereotaktycznej (SBRT) z tego względu, że powyższe pozwalają zmniejszyć objawy uboczne terapii i zwiększyć dawkę terapeutyczną (I, A).

—Wybór techniki radioterapii powinien wynikać z możliwości, doświadczenia ośrodka oraz preferencji chorego z tego względu, że nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy poszczególnymi metodami radioterapii (IMRT, VMAT czy brachyterapia LDR, HDR) w zakresie przeżyć chorych, jak również intensywności objawów ubocznych terapii (II, B).

—Minimalna dawka w schemacie frakcjonowania konwencjonalnego powinna mieścić się w przedziale od 76–80 Gy (dawka frakcyjna 2 Gy), a w sytuacji stosowania skróconych schematów napromienia (umiarkowana lub ultra-hipofrakcjonowana radioterapia) odpowiednia dawka powinna być radiobiologicznie równoważna (I, A).

—W przypadku stosowania radykalnej radioterapii w każ­dym przypadku konieczne jest codzienne weryfikowanie geometrycznej dokładności napromieniania poprzez zastosowanie obrazowania (IGRT). Dotyczy to także radioterapii pooperacyjnej (I, A).

—W grupie chorych wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka należy stosować skojarzenie radioterapii z deprywacją androgenową (ADT), również w przypadku eskalacji dawki w radioterapii, a okres stosowania ADT w zależności od sytuacji klinicznej wynosi od 6 miesięcy (pośrednie ryzyko o niekorzystnych czynnikach rokowniczych) do 18–36 miesięcy (wysokie i bardzo wysokie ryzyko progresji) (I, A).

—W grupie bardzo wysokiego ryzyka progresji w leczeniu skojarzonym — poza klasycznym schematem ADT + radioterapia — należy rozważyć dodatkowo leczenie z udziałem octanu abirateronu (N+; N– z co najmniej 2 cechami: T3/T4; Gleason 8–10; PSA ≥ 40 ng/ml) (I, A).

—W grupie chorych pośredniego ryzyka progresji o niekorzystnych czynnikach prognostycznych, wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka wskazane jest objęcie leczeniem regionalnego układu chłonnego oraz eskalacja dawki z zastosowaniem radioterapii wiązkami zewnętrznymi lub brachyterapii (opcja preferowana), pomimo braku dla powyższych jednoznacznego dowodu na uzyskanie zysku w przeżyciach całkowitych (I, A).

—Wczesna pooperacyjna ratująca radioterapia w przypadku wystąpienia izolowanej wznowy biochemicznej i/lub wznowy miejscowej po radykalnej prostatektomii w przypadku braku przerzutów odległych jest wysoce zalecanym leczeniem wydłużającym czas przeżycia bez progresji choroby (I, A)

—Uzupełniająca radioterapia nie powinna być rutynowo stosowana u chorych bez wykładników niepowodzenia biochemicznego (PSA <1 ng/ml).

—Ratująca radioterapia jest standardem postępowania u chorych z PSA ≥ 2 ng/ml (I, A).

—Uzupełniająca radioterapia stanowi opcję postępowania w sytuacji współwystępowania 2 czynników ryzyka: pT3a/pT3b, stopień złośliwości GG 4–5 (Gleason 8–10), margines R1 (II, A).

—W podgrupie wysokiego ryzyka progresji raka stercza w sytuacji stosowania ratującej radioterapii należy rozważyć zastosowanie leczenia skojarzonego (ADT + ratująca radioterapia) (I, A).

—W przypadku potwierdzonych przerzutów do regionalnego układu chłonnego po radykalnej prostatektomii preferowaną opcją pooperacyjnej radioterapii jest skojarzenie z ADT, której okres stosowania zależy od czynników ryzyka (II, B).

Radioterapia w stadium przerzutowym raka stercza

Radioterapia w oligometastatycznym raku gruczołu krokowego

Chociaż termin „oligometastatyczny rak gruczołu krokowego” jest szeroko stosowany w onkologii, to trudno oszacować, jakiego odsetka chorych dotyczy. Główne powody tego stanu rzeczy to brak jednoznacznej, akceptowanej przez wszystkich definicji oligometastatyczności, wątpliwości dotyczące czasu stwierdzenia przerzutów (de novo lub po leczeniu ogniska pierwotnego), ich ilości i umiejscowienia oraz różnych stosowanych metod obrazowania (scyntygrafia, KT, MRI, PET). Dodatkowo w piśmiennictwie równolegle funkcjonuje również określenie rak gruczołu krokowego o dużej i małej objętości przerzutów (high and low metastatic volume), gdzie duża objętość oznacza przerzuty w narządach miąższowych i/lub 4 i więcej przerzutów w układzie kostnym, w tym przynajmniej jeden poza kręgosłupem i miednicą [265, 266]. Gdy przerzuty zostaną stwierdzone de novo w chwili rozpoznania raka, to określamy ten stan chorobą oligometastatyczną, jeśli natomiast w trakcie obserwacji po leczeniu ogniska pierwotnego, to częściej stosuje się określenie choroby oligonawrotowej. Funkcjonuje również termin oligoprogresja, o którym mówi się w przypadku stwierdzenia progresji pojedynczych ognisk przerzutowych w trakcie leczenia choroby uogólnionej. W przypadku choroby oligometastatycznej i oligonawrotowej obecnie najczęściej przyjmuje się, że liczba przerzutów nie może przekraczać 3–5 niezależnie od ich lokalizacji. Warunkiem prowadzenia radioterapii w chorobie oligometastatycznej jest możliwość leczenia miejscowego wszystkich ognisk [267]. Przyjmuje się, że chorzy w takim stadium zaawansowania mogą być leczeni w sposób radykalny. Choroba oligometastatyczna jest stanem przejściowym między chorobą zlokalizowaną a uogólnioną i obejmuje szerokie spektrum odmiennych biologicznie postaci raka gruczołu krokowego. Poznanie genomiki oligometastatycznego raka gruczołu krokowego może pozwolić na wyselekcjonowanie chorych z korzystnymi czynnikami biologicznymi, klinicznymi i patologicznymi, u których zastosowanie agresywnego leczenia zwiększy szansę na całkowite wyleczenie. Mimo że podstawą leczenia oligometastatycznego raka gruczołu krokowego pozostaje terapia hormonalna, to leczenie miejscowe (chirurgia, radioterapia) wykazało poprawę wyników zarówno w badaniach retrospektywnych jak i prospektywnych, szczególnie w podgrupie chorych z mniej niż 5 przerzutami w układzie kostnym [268, 269].

Radioterapia stercza w oligometastatycznym raku gruczołu krokowego

W badaniu klinicznym III fazy, STAMPEDE, dołączenie do leczenia systemowego (ADT lub ADT i docetaksel) radioterapii na obszar gruczołu krokowego u chorych z ≤ 3 przerzutami w układzie kostnym, w sposób znamienny poprawiło 3-letnie przeżycia całkowite (OS) o 8% (81 vs. 73%) i 3-letnie przeżycia bez nawrotu (RFS, relapse-free survival) o 17% (50 vs. 33%) [270]. Skuteczność leczenia malała wraz ze wzrostem liczby przerzutów kostnych. Radioterapia gruczołu krokowego w dawce 36 Gy w 6 frakcjach raz w tygodniu lub w dawce 55 Gy w 20 frakcjach przez 4 tygodnie była dobrze tolerowana i tylko 5% chorych doświadczyło powikłań w stopniu 3. lub 4. [271]. W innym badaniu III fazy, HORRAD, w którym u chorych z nieograniczoną liczbą przerzutów w układzie kostnym otrzymujących ADT, również oceniono efekt radioterapii miejscowej 70 Gy w 35 frakcjach przez 7 tygodni lub 57,76 Gy w 19 frakcjach stosowanych 3 razy w tygodniu, nie stwierdzając różnicy w OS [272]. Łączna analiza danych z obu badań wskazuje natomiast na 7-procentową poprawę 3-letnich OS u chorych z mniej niż 5 przerzutami w kościach [273].

Radioterapia miejscowa i radioterapia przerzutów w oligometastatycznym raku gruczołu krokowego

Niewiele jest doniesień oceniających jednoczesne napromienianie stercza i oligoprzerzutów u chorych z de novo rozpoznanym rakiem gruczołu krokowego i pochodzą głównie z małych badań retrospektywnych. Wskazują, że taka terapia u chorych z ograniczoną liczbą przerzutów w kościach lub węzłach chłonnych (≤ 5) pozwala na uzyskanie 5-letnich OS 65% i przeżyć bez nawrotu biochemicznego (b-RFS) 39% [274] a w przypadku ≤ 2 przerzutów w kościach 4-letnie OS 82% i b-RFS 53% [275]. Wyniki badania II fazy EXTEND zaprezentowane podczas kongresu ASTRO 2022 mocno wspierają koncepcję leczenia miejscowego ognisk oligometastatycznych. Do badania tego włączono 87 chorych na raka gruczołu krokowego z pojedynczymi (≤ 5) przerzutami, u których stosowano paliatywną ADT od ≥ 2 mies. Chorych randomizowano do ramienia z ADT i leczeniem miejscowym ognisk przerzutowych lub do ramienia poddawanego samodzielnej ADT. Deprywacja androgenowa była prowadzona przez 6 mies. po włączeniu do badania, po czym przerywana do momentu progresji choroby. U wszystkich chorych uczestniczących w badaniu konieczne było przeprowadzenie, o ile nie wykonano wcześniej, napromieniania gruczołu krokowego. Zastosowanie radioterapii ognisk przerzutowych pozwoliło na znamienne zmniejszenie ryzyka progresji choroby o 75% (HR = 0,25; 95%CI 0,12–0,55) przy nieosiągniętej medianie PFS w ramieniu z radioterapią i 15,8 mies. w ramieniu z samodzielną ADT. Tym samym badanie EXTEND jest pierwszym randomizowanym badaniem, które potwierdziło korzyść ze stosowania radioterapii oligoprzerzutów u chorych poddawanych ADT [276].

Radioterapia w oligometastatycznym raku gruczołu krokowego po pierwotnym leczeniu miejscowym (choroba oligonawrotowa)

W największym badaniu retrospektywnym obejmującym grupę 119 chorych z nie więcej niż 3 przerzutami, które wszystkie zostały poddane radioterapii stereotaktycznej (SBRT), odsetek 3-letnich OS wyniósł 95%, a 3-letnich przeżyć bez progresji — 31% [277]. W badaniu STOMP chorych z chorobą oligonawrotową z nie więcej niż 3 przerzutami zakwalifikowano do obserwacji lub leczenia wszystkich przerzutów (operacyjnie lub z zastosowaniem SBRT 30 Gy w 3 frakcjach). Mediana czasu do włączenia ADT wynosiła 21 miesięcy w grupie leczonej w porównaniu z 13 miesiącami w grupie obserwowanej [278]. W badaniu SABR-COMET 16 chorych z 1–5 przerzutami 5-letnie OS wynosiło 42% u chorych, którzy otrzymali SBRT, w porównaniu z 17% u chorych, u których stosowano terapię standardową [279]. W innym badaniu II fazy, ORIOLE, SBRT w dawkach 19,5–48,0 Gy w 3–5 frakcjach zastosowano u chorych z nie więcej niż 3 przerzutami niezależnie od lokalizacji. Po 6 miesiącach obserwacji progresję stwierdzono znacznie częściej w grupie chorych obserwowanych niż w grupie poddanej radioterapii (61% vs. 19%) [280].

Radioterapia w uogólnionym raku gruczołu krokowego z oligoprogresją

Zastosowanie radioterapii u chorych z oliogrogresją w trakcie leczenia systemowego opiera się na założeniu, że zniszczenie pojedynczych progresujących przerzutów powoduje zniszczenie klonów komórek raka opornych na leczenie systemowe i pozwala na dłuższe jego stosowanie [281]. Niestety, dane, na których opiera się to założenie, pochodzą jedynie z badań retrospektywnych i pojedynczych badań prospektywnych I fazy. Zastosowanie SBRT przerzutów w węzłach chłonnych w grupie 38 chorych otrzymujących ADT z nie więcej niż 5 przerzutami (bez przerzutów w narządach miąższowych) i progresją w węzłach chłonnych, spowodowało opóźnienie konieczności wdrożenia kolejnej linii leczenia systemowego o 2 lata u 68% chorych. [282].

Radioterapia paliatywna w raku gruczołu krokowego

Radioterapia jest skutecznym narzędziem do zmniejszania dolegliwości wywołanych zarówno miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego, jak i przerzutami odległymi. Objawy takie jak krwawienie z pęcherza moczowego lub odbytnicy, utrudnione oddawanie moczu i zaparcia, mogą ustąpić lub znacznie zmniejszyć się po zastosowaniu radioterapii z wiązek zewnętrznych. Wielkość dawki całkowitej i sposób frakcjonowania zależą przede wszystkim od stanu ogólnego i wynoszą najczęściej 20–30 Gy w 5–10 frakcjach [283]. Dolegliwości bólowe wywołane obecnością przerzutów w układzie kostnym w większości ustępują równie skutecznie po zastosowaniu jednej, jak i wielu frakcji. Powtórna radioterapia w przypadku ponownego nasilenia bólu jest częściej możliwa po wcześniejszej radioterapii jedną frakcją niż wielofrakcyjną [284–286]. Szansa na ustąpienie lub zmniejszenie bólu wynosi w tym przypadku 50%. U chorych z mnogimi, bolesnymi przerzutami kostnymi skuteczna jest radioterapia połowy ciała dawką 8 Gy w przypadku dolnej połowy i 6 Gy w przypadku górnej połowy ciała. Równie skuteczna może być terapia z wykorzystaniem radioizotopów strontu 89, samaru 153 lub radu 223, która może być dodatkowo łączona z miejscową radioterapią z wiązek zewnętrznych. Przy przerzutach o ograniczonej objętości oraz zlokalizowanych w sąsiedztwie narządów krytycznych lub obszarów uprzednio napromienianych zastosowanie może mieć radioterapia stereotaktyczna [287].

Uzupełniające leczenie systemowe chorych na raka gruczołu krokowego wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka

W grupie chorych na raka gruczołu krokowego grupa wysokiego ryzyka definiowana jest w przypadku występowania jednego z poniższych czynników ryzyka: pierwotnego stężenia PSA ≥ 40 ng/ml, zaawansowania miejscowego ≥ cT3 lub sumy Gleasona ≥ ٨ (GG ٤–٥). Wyróżnia się również kategorię bardzo wysokiego ryzyka progresji przy stwierdzeniu minimum jednego z niekorzystnych czynników: stopień miejscowego zaawansowania cT٣b–cT٤, stopień złośliwości GG ٥ lub występowanie ٢ z ٣ czynników wysokiego ryzyka lub powyżej ٤ wałeczków z biopsji zajętych rakiem stercza o stopniu złośliwości GG ≥ ٤. Ryzyko nawrotu w tej grupie pacjentów jest wysokie i szacowane na około ٥٠٪ w okresie do ٥ lat [288].

Postępowanie u chorych poddawanych radykalnej prostatektomii

W przypadku kwalifikacji chorych do RP z limfadenektomią miedniczną nie rekomenduje się neoadjuwantowej hormonoterapii, jednak można rozważać uzupełniającą deprywację androgenową wraz z adjuwantową radioterapią na lożę u chorych, u których po RP stężenie PSA utrzymuje się lub rośnie > 0,1 ng/ml.

W kilku randomizowanych badaniach III fazy analizowano wpływ zazwyczaj 3-miesięcznej neoadjuwantowej hormonoterapii przed RP, a wyniki zostały podsumowane w analizie Cochrane [289]. Zastosowanie neoadjuwantowej hormonoterapii prowadziło do redukcji stopnia miejscowego zaawansowania mierzonego niższym odsetkiem pT3 (tzw. downstaging), zmniejszenia ryzyka nieradykalności zabiegu (> R0) oraz zajęcia regionalnych węzłów chłonnych. Korzyści z zastosowanej neoadjuwantowej hormonoterapii były większe przy wydłużeniu jej czasu trwania z 3 do 8 miesięcy, jednak czas do nawrotu oraz przeżycie specyficzne dla raka prostaty nie uległy poprawie [289]. Toczą się współczesne badania z lekami hormonalnymi nowej generacji. W jednym badaniu z randomizacją na grupie 65 chorych poddanych neoadjuwantowej ADT wraz z abirateronem i prednizonem [290] zaobserwowano istotne zmniejszenie masy nowotworu oraz istotnie mniej nawrotów biochemicznych w czasie ponad 4-letniej obserwacji (p = 0,0014) w porównaniu z ADT. W zbiorczej analizie 3 randomizowanych badań, obejmującej 117 pacjentów, odsetek patologicznych całkowitych odpowiedzi wyniósł 9,4% i w tej grupie prowadził do poprawy czasu do nawrotu biochemicznego. Badanie III fazy z randomizacją CALBG 90203 z wykorzystaniem neoadjuwantowej hormonoterapii połączonej z chemioterapią docetakselem nie osiągnęło zakładanych punktów końcowych w aspekcie 3-letniej progresji biochemicznej, ze względu na jednoczesne stosowanie wczesnej ratunkowej radioterapii u części chorych, co utrudniło interpretację wyników. Na obecnym etapie skojarzenie neoadjuwantowej hormonoterapii i chemioterapii u chorych kwalifikowanych do RP nie jest rekomendowane [291].

Adjuwantowa terapia bikalutamidem w dawce 150 mg dziennie nie wpłynęła istotnie na zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby oraz zgonu. Przegląd systematyczny danych wskazuje na możliwe korzyści z adjuwantowej hormonoterapii ablacyjnej w zakresie czasu do nawrotu, ale nie dla OS [289, 292].

Randomizowane prospektywne badanie kliniczne nad rolą pooperacyjnej terapii systemowej — kombinacji 18-miesięcznej hormonoterapii leuprolidem i dodawanej lub nie chemioterapii docetakselem (6 cykli) TAX 3501 — zakończyło się przedwcześnie z powodu niskiej rekrutacji. W innych badaniach nad rolą adjuwantowej chemioterapii docetakselem nie wykazano poprawy wyników i uzupełniająca chemioterapia nie jest rekomendowana.

Postępowanie u chorych poddawanych radykalnej radioterapii

W przypadku kwalifikacji chorych do radykalnej radioterapii (radioterapia z pól zewnętrznych jako samodzielna metoda lub w połączeniu z brachyterapią) rekomenduje się zastosowanie neoadjuwantowej (4–6-miesięcznej), jednoczasowej oraz adjuwantowej hormonoterapii opartej na deprywacji androgenowej ADT (kastracja farmakologiczna) przez okres 1–3 lat. Takie postępowanie, znamiennie poprawiające rokowanie chorych w odniesieniu do OS, powinno być rozważane u wszystkich chorych bez przeciwwskazań do hormonoterapii. Powyższe zalecenia są oparte na wynikach kilku badań klinicznych III fazy. Część z tych badań weryfikowało znaczenie dołączenia hormo­noterapii do radykalnej radioterapii, a część czas trwania hormonoterapii oraz różne schematy stosowanej radioterapii (zarówno w zakresie dawki całkowitej, jak i frakcjonowania). Z uwagi na odmienności w kryteriach kwalifikacji chorych do tych badań nie ma ostatecznie jasności, czy hormonoterapia powinna być stosowana jako postępowanie neoadjuwantowe i jednoczasowe czy wyłącznie jako leczenie adjuwantowe. Aktualnie prowadzone są kolejne badania, które mają odpowiedzieć na te pytania, a obowiązujące rekomendacje dopuszczają różne strategie stosowania uzupełniającej hormonoterapii skojarzonej z radioterapią.

Najczęściej rekomendowaną formą hormonoterapii jest monoterapia agonistami/antagonistami LHRH, jednak należy pamiętać, że badania porównujące krótkotrwałą (4–6 miesięcy) i długotrwałą (2–3 lata) ADT oparte były na maksymalnej androgenowej blokadzie — MAB (skojarzenie deprywacji androgenowej z antyandrogenami).

W przypadku raka gruczołu krokowego o bardzo wysokim ryzyku nawrotu (N+; N– z co najmniej 2 cechami: T3/T4; Gleason 8–10; PSA ≥ 40 ng/ml) można rozważać stosowanie skojarzenia ADT i octanu abirateronu. Przeprowadzono zbiorczą analizę 2 badań projektu STAMPEDE, w których porównywano uzupełniającą ADT ze skojarzeniem ADT + abirateron + prednizon (+ enzalutamid w jednym z badań). W analizie tej wykazano, że zastosowanie skojarzenia ADT + abirateron znamiennie zmniejszało względne ryzyko uogólnienia choroby (HR = 0,53; 95%CI 0,44–0,64) oraz zgonu (HR = 0,60; 95%CI 0,48–0,73) w porównaniu z samodzielną ADT [226]. Nie obserwowano dodatkowych korzyści z dodania enzalutamidu do skojarzenia ADT + abirateron.

Rekomendacje

—Nie zaleca się neoadjuwantowej deprywacji androgenowej przed radykalną prostatektomią (I, A).

—Nie zaleca się adjuwantowej ADT u chorych na raka prostaty pN0 po RP.

—U chorych na raka prostaty z cechą pN0 po RT można rozważyć stosowanie adjuwantowej ADT (2–3 lata) (III, B).

—U chorych na raka prostaty z cechą pN+ po RP należy rozważyć zastosowanie uzupełniającej radioterapii w skojarzeniu z ADT (2–3 lata) (III, B).

—U chorych na raka prostaty z grupy wysokiego ryzyka nawrotu [N+; N– z co najmniej 2 cechami: T3/T4; Gleason 8–10 (GG ≥ 4); PSA ≥ 40 ng/ml] po radioterapii należy zastosować uzupełniającą terapię hormonalną — ADT + octan abirateronu (I, A).

Nawrót biochemiczny

W ciągu 3 lat od zastosowania radykalnego leczenia miejscowego (prostatektomia, radioterapia) u co najmniej 14% chorych dochodzi do nawrotu i wymagają oni ponownego leczenia [293, 294]. Ponieważ niepowodzenie leczenia radykalnego (nawrót miejscowy lub uogólnienie) bez jednoczesnego wzrostu stężenia PSA zdarza się niezwykle rzadko, seryjne oznaczanie tego markera stanowi czułą metodę wykrywania nawrotów. Nawrót biochemiczny u chorych poddanych wcześniej jednej z metod leczenia miejscowego o założeniu radykalnym (radioterapia lub prostatektomia) stanowi wskazanie do leczenia ratunkowego, dającego potencjalnie szansę na całkowite wyleczenie.

Nawrót biochemiczny u chorych po wyczerpaniu możliwości leczenia radykalnego jest dowodem na nieuleczalny charakter choroby nowotworowej i świadczy o obecności przewlekłego, aktywnego procesu nowotworowego [295]. Wzrost stężenia PSA w kolejnych oznaczeniach z reguły poprzedza o wiele miesięcy, a nawet lat, wystąpienie klinicznych objawów wznowy nowotworu. Mediana czasu do wystąpienia przerzutów u chorych ze zdiagnozowanym nawrotem biochemicznym wynosi 8 lat, przy czym > 60% chorych przeżywa 5 lat bez przerzutów [296]. Czynnikami istotnie zwiększającymi ryzyko wczesnego wystąpienia przerzutów są stopień złośliwości w skali Gleasona ≥ 8 (GG ≥ 4), nawrót biochemiczny w ciągu 2 lat od leczenia radykalnego, czas podwojenia PSA (PSA-DT) < 10 miesięcy [297]. W związku z powyższym w przypadku nawrotowego lub uogólnionego, bezobjawowego raka gruczołu krokowego, poza możliwościami ratunkowego leczenia miejscowego (radioterapia lub leczenie chirurgiczne) leczenie hormonalne nie musi być rozpoczynane natychmiast. Należy pamiętać, że długotrwała ADT wiąże się z szeregiem działań niepożądanych, takich jak osteoporoza, otyłość, zaburzenia lipidowe, wahania nastroju, depresja, a epizody sercowo-naczyniowe stanowią podstawową przyczynę zgonów chorych poddawanych ADT z powodu nawrotu biochemicznego [298]. Wydaje się jednak, że ADT oparta na zastosowaniu antagonistów GnRH charakteryzuje się mniejszym ryzykiem wystąpienia kardiologicznych działań niepożądanych w porównaniu z agonistami [298, 299]. W retrospektywnej analizie obejmującej 2200 chorych z nawrotem biochemicznym po leczeniu radykalnym porównano rokowanie pacjentów poddanych ADT natychmiastowej lub odroczonej (wdrażanej w momencie wystąpienia objawów choroby przerzutowej) [300]. Odsetek 10-letnich przeżyć całkowitych i swoistych dla raka był identyczny w obu grupach (odpowiednio 71,5% i 89%). Natomiast jedyną populacją wyraźnie korzystającą z natychmiastowej ADT byli chorzy z następującymi cechami: PSA-DT < 3 miesięcy lub stopień GG 4–5 (Gleason ≥ 8), lub nawrót biochemiczny w ciągu roku od zakończenia leczenia radykalnego [300].

Nawrót biochemiczny u chorych po leczeniu radykalnym, któremu towarzyszy potwierdzone w badaniach obrazowych uogólnienie choroby, stanowi podstawę rozpoznania wrażliwego na kastrację, przerzutowego raka gruczołu krokowego (mCSPC, metastatic castration-sensitive prostate cancer). Leczenie chorych należących do tej grupy powinno być prowadzone zgodnie z zasadami leczenia chorych na pierwotnie uogólnionego mCSPC.

Ryzyko związane z długotrwałą deprywacją androgenową

Wieloletnia deprywacja androgenowa często skutkuje późno lub powoli rozwijającymi się działaniami niepożądanymi: wzrostem ryzyka sercowo-naczyniowego, rozwojem osteopenii i osteoporozy, zmianami neuropsychologicznymi.

Wzrost ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych o 38% u chorych otrzymujących deprywację androgenową zaobserwowano w dużej metaanalizie badań obserwacyjnych [301]. Szczególnie silny efekt obserwowano u chorych z wcześniej rozpoznanymi chorobami sercowo-naczyniowymi. Strategia prewencji opiera się na interwencji w modyfikowalne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego: uzyskaniu optymalnej kontroli ciśnienia tętniczego krwi, glikemii, parametrów lipidogramu; zaprzestaniu palenia tytoniu i uprawianiu tlenowej aktywności fizycznej.

Ryzyko złamań osteoporotycznych u chorych leczonych deprywacją androgenową jest o 21% wyższe niż u chorych nieotrzymujących takiej terapii [302]. Zasady prewencji i leczenia jatrogennej osteoporozy są analogiczne do tych dotyczących sporadycznej postaci choroby i opierają się na: nadzorze densytometrycznym, suplementacji wapnia i witaminy D3 oraz zastosowaniu leków modulujących obrót kostny.

Do neuropsychologicznych następstw długotrwałej ADT należą: zaburzenia funkcji poznawczych, zaburzenia lękowe i depresyjne, spadek sprawności motorycznej — zwiększone ryzyko upadków. Nie są znane skuteczne metody prewencji — obowiązuje postępowanie objawowe.

Rekomendacje

—Regularne oznaczanie stężenia PSA stanowi czułą metodę wykrywania nawrotu raka gruczołu krokowego (I, A).

—U chorych z nawrotem biochemicznym należy rozważyć możliwości zastosowania miejscowego leczenia ratunkowego (I, A).

—Nawrot biochemiczny u chorych po wyczerpaniu możliwości leczenia miejscowego nie wymaga natychmiastowego wdrożenia leczenia systemowego (II, A).

—Niezwłoczne wdrożenie ADT u chorych z nawrotem biochemicznym powinno być rozważane u chorych, u których występuje co najmniej jedna z następujących cech: PSA-DT < 10 miesięcy, GG 4–5 (Gleason ≥ 8) (GG ≥ 4), nawrot biochemiczny w ciągu roku od zakończenia leczenia radykalnego (II, A).

—Zgony sercowo-naczyniowe stanowią podstawową przyczynę śmierci chorych poddawanych deprywacji androgenowej z powodu izolowanego nawrotu biochemicznego (I, A).

—U chorych wyjściowo z podwyższonym ryzykiem schorzeń sercowo-naczyniowych zastosowanie antagonistów GnRH wydaje się być postępowaniem bardziej bezpiecznym niż stosowanie agonistów GnRH (III, B).

—W prewencji późnych powikłań u wszystkich chorych, którzy będą otrzymywać ADT > 12 miesięcy, zaleca się:

•utrzymanie prawidłowych wartości ciśnienia tętniczego krwi, glikemii i stężenia cholesterolu za pomocą typowych interwencji (IV, B);

•aktywność fizyczną, w tym ćwiczenia z obciążeniem (IV, B);

•unikanie palenia tytoniu (II, B);

•suplementację wapnia 1000 mg/dobę i witaminy D3 1000 jm./dobę (IV, B);

•ocenę gęstości mineralnej kośćca i włączenie terapii antyresorpcyjnej w przypadku rozpoznania osteoporozy (IV, B).

Uogólniony, wrażliwy na kastrację rak prostaty (mCSPC)

W 2014 roku zaprezentowano wyniki badania CHAARTED porównującego skojarzenie docetakselu (6 × DXL 75 mg/m2 bez prednizonu) i ADT z samą ADT w pierwszej linii leczenia uogólnionego mCSPC [303]. W ogólnej populacji chorych na mCSPC wykazano znamienne zmniejszenie względnego ryzyka zgonu o 28% p = 0,0018 (mediana OS w ramieniu z chemiohormonoterapią — 57,6 miesiąca, a w ramieniu z samodzielną ADT — 47,2 miesiąca). W populacji chorych z tak zwanymi masywnymi przerzutami (tzw. high volume — przerzuty narządowe lub co najmniej 4 ogniska w kościach, w tym przynajmniej jedno poza miednicą i kręgosłupem), stanowiącej 65% badanej populacji, zaobserwowano znamienną poprawę rokowania pod wpływem chemiohormonoterapii HR dla OS = 0,63, p < 0,001 przy medianach OS wynoszących 51,2 miesiąca (DXL + ADT) oraz 34,4 miesiąca (ADT) [266]. Z kolei w populacji chorych z ograniczonym rozsiewem nie odnotowano wyraźnej przewagi z dodania docetakselu do ADT (HR dla OS = 1,04; p = 0,86). W przeciwieństwie do badania CHAARTED, w analogicznym badaniu STAMPEDE, które również potwierdziło przewagę chemiohormonoterapii nad samodzielną hormonoterapią u chorych na mCSPC, nie wykazano istotnych różnic w aktywności leczenia skojarzonego w zależności od masywności rozsiewu [304]. Tym samym aktualnie uważa się, że w przypadku braku możliwości stosowania NHA i braku przeciwwskazań do stosowania docetakselu, zastosowanie tego leku powinno być rozważane u wszystkich chorych na mCSPC, szczególnie w przypadku pierwotnego uogólnienia.

Podobnie jak zastosowanie docetakselu również zastosowanie nowoczesnych terapii hormonalnych (NHA) w skojarzeniu z ADT znamiennie poprawia rokowanie chorych na mCSPC w porównaniu z samodzielną ADT. W badaniach STAMPEDE i LATITUDE porównywano ciągłe stosowanie abirateronu w skojarzeniu z ADT do samodzielnej ADT. W badaniach tych wykazano znamienne (o około 35% — odpowiednio HR = 0,63 i HR = 0,66) zmniejszenie względnego ryzyka zgonu po zastosowaniu abirateronu + ADT w porównaniu z samą ADT [305, 306]. Wieloramienna konstrukcja badania STAMPEDE pozwoliła na bezpośrednie porównanie dwóch ramion, w których stosowano docetaksel lub abirateron u chorych na mCSCP. Analiza ta nie wykazała istotnych różnic w odniesieniu do OS w przypadku stosowania abirteronu lub docetakselu (HR = 1,13; p = 0,53). Ciągłe stosowanie abirateronu w porównaniu z 4-miesięczną kuracją docetakselem pozwalało jednak na zmniejszenie względnego ryzyka progresji obrazowej i biochemicznej [307]. Oprócz docetakselu i abirateronu kilka badań oceniało aktywność nieodwracalnych inhibitorów AR. W badaniu ENZAMET, w którym porównywano enzalutamid skojarzony z ADT z MAB (ADT + bikalutamid/nilutamid/flutamid), wykazano znamienne zmniejszenie względnego ryzyka zgonu w ramieniu skojarzonym (HR = 0,67; p = 0,002) [308]. Dodatkowo, enzalutamid był oceniony również w badaniu ARCHES, gdzie u chorych na mCSPC oceniano korzyść ze skojarzenia ADT z tym lekiem w porównaniu z ADT + placebo. Zastosowanie enzalutamidu ponownie przełożyło się na znamienną poprawę OS w porównaniu z samą ADT (HR = 0,66; p < 0,001) [309]. Z kolei w bardzo podobnym badaniu TITAN podobne korzyści (HR = 0,65; p < 0,0001) wykazano dla apalutamidu skojarzonego z ADT w porównaniu z samodzielną ADT [310]. Zarówno w badaniu ENZAMET, jak i TITAN część chorych przed włączeniem do badania otrzymywała docetaksel jako leczenie standardowe, jednak w tych badaniach nie udało się jednoznacznie stwierdzić, czy wcześniejsze stosowanie docetakselu wpływa na aktywność NHA. Tym samym we wszystkich wyżej wymienionych badaniach wykazano, że aktywność NHA skojarzonych z deprywacją androgenową wydaje się porównywalna z aktywnością docetakselu w skojarzeniu z ADT.