Spis treści

Streszczenie/abstract 83

Epidemiologia 83

Etiologia 84

Wirusy zapalenia wątroby 84

Metaboliczne stłuszczenie wątroby 85

Marskość wątroby o innej etiologii 85

Pierwotna profilaktyka 85

Nadzorowanie osób z grupy zwiększonego ryzyka 86

Populacje docelowe 86

Metody wykorzystywane w aktywnym nadzorze 87

Algorytm postępowania w przypadku stwierdzenia zmiany ogniskowej podejrzanej o raka wątrobowokomórkowego u chorego z marską wątrobą 89

Ogólne zasady postępowania 89

Potencjalne trudności diagnostyczne w związku z rozmiarem zmiany guzkowej 89

Zasady strategii ponownego wzywania osoby ze zmianą ogniskową w wątrobie marskiej na badania kontrolne (szczegóły algorytmu) 90

Diagnostyka raka wątrobowokomórkowego w wątrobie bez marskości 91

Diagnostyka obrazowa 91

Metody obrazowe 93

Ultrasonografia 93

Tomografia komputerowa i magnetyczny rezonans 93

Ultrasonografia ze wzmocnieniem kontrastowym 93

Zmiany złośliwe inne niż rak wątrobowokomórkowy 94

Podejrzenie raka wątrobowokomórkowego u osób bez czynników ryzyka 94

Ocena żyły wrotnej 94

Kwalifikacja do biopsji na podstawie badań obrazowych 94

Ocena odpowiedzi na leczenie 95

Rola konsyliów wielodyscyplinarnych 95

Patomorfologia 95

Elementy raportu patomorfologicznego 95

Ocena makroskopowa 96

Ocena mikroskopowa 96

Klasyfikacja patomorfologiczna raka wątrobowokomórkowego 96

Raki małe i raki zaawansowane 97

Diagnostyka różnicowa 97

Biopsja wątroby 98

Ocena materiału pooperacyjnego/potransplantacyjnego 98

Genetyka 98

Algorytm postępowania (stopniowanie zaawansowania i przyporządkowanie schematu leczenia) 99

Systemy określania zaawansowania 99

Przewidywanie wyników i przydział leczenia 101

Bardzo wczesny rak wątrobowokomórkowy (stadium BCLC 0) 101

Wczesny rak wątrobowokomórkowy (stadium BCLC A) 103

Pośredni rak wątrobowokomórkowy (stadium BCLC B) 103

Zaawansowany rak wątrobowokomórkowy (stadium BCLC C) 104

Rak wątrobowokomórkowy w fazie schyłkowej (stadium BCLC D) 104

Koncepcja migracji chorych między grupami BCLC na różnym etapie leczenia oraz ocena odpowiedzi na zastosowaną terapię 104

Leczenie chirurgiczne 106

Resekcja wątroby 106

Przeszczepianie wątroby 107

Metody miejscowego leczenia 110

Konsylia wielodyscyplinarne 110

Ablacja 110

Przeztętnicza chemioembolizacja 112

Radioembolizacja 114

Leczenie systemowe 115

Zasady ogólne 115

Leczenie uzupełniające 115

Leczenie pierwszej linii w zaawansowanym stadium 115

Leczenie drugiej linii po wcześniejszym stosowaniu sorafenibu 116

Leczenie drugiej linii po wcześniejszym stosowaniu bewacyzumabu z atezolizumabem 116

Konflikt interesów 117

Piśmiennictwo 117

Niniejsze wytyczne zawierają najbardziej uzasadnione zasady postępowania diagnostyczno-terapeutycznego przygotowane z uwzględnieniem wartości naukowych dowodów i kategorii rekomendacji. Zasady postępowania powinny być zawsze interpretowane w kontekście indywidualnej sytuacji klinicznej. Zalecenia nie zawsze odpowiadają bieżącym zasadom refundacji, które obowiązują w Polsce. W przypadku wątpliwości należy ustalić obecne możliwości refundowania poszczególnych procedur. Jakość dowodów naukowych i kategorie rekomendacji określono według następujących kryteriów:

1. Jakość naukowych dowodów

I — Dowody pochodzące z prawidłowo zaplanowanych i przeprowadzonych badań klinicznych z losowym doborem chorych lub metaanalizy badań klinicznych z randomizacją

II — Dowody pochodzące z prawidłowo zaplanowanych i przeprowadzonych prospektywnych badań obserwacyjnych (badania kohortowe bez losowego doboru)

III — Dowody pochodzące z retrospektywnych badań obserwacyjnych lub kliniczno-kontrolnych

IV — Dowody pochodzące z doświadczeń uzyskanych w klinicznej praktyce i/lub opiniach ekspertów

2. Kategorie rekomendacji

A — Wskazania potwierdzone jednoznacznie i bezwzględnie użyteczne w klinicznej praktyce

B — Wskazania prawdopodobne i potencjalnie użyteczne w klinicznej praktyce

C — Wskazania określane indywidualnie

STRESZCZENIE

Rak wątrobowokomórkowy jest najczęstszym pierwotnym nowotworem wątroby. Częstość występowania raka wątrobowokomórkowego zwiększała się na świecie w ciągu ostatnich dekad. W Polsce rak wątrobowo komórkowy jest rozpoznawany u około 1500 chorych rocznie. Rokowanie chorych na raka wątrobowokomórkowego jest nadal niezadowalające. Chorobie można zapobiegać w znacznym stopniu przez skuteczniejszą kontrolę czynników ryzyka oraz nadzór nad osobami z marskością wątroby. Właściwe postępowanie diagnostyczne i terapeutyczne może poprawić rokowanie chorych na raka wątrobowokomórkowego. Przedstawiamy aktualizowaną wersję wytycznych postępowania u osob z czynnikami ryzyka oraz rozpoznaniem raka wątrobowokomórkowego. Opracowanie zostało przygotowane przez przedstawicieli wszystkich specjalności medycznych zaangażowanych w postępowaniu u chorych na raka wątrobowokomórkowego.

Słowa kluczowe: rak wątrobowokomórkowy, zapobieganie, rozpoznawanie, leczenie

ABSTRACT

Hepatocellular carcinoma is the most frequent primary liver neoplasm.The incidence of hepatocellular carcinoma has been rising worldwide over the last decades. In Poland, it is diagnosed in approximately 1500 patients each year. The prognosis of patients with hepatocellular carcinoma is still unsatisfactory. The disease is preventable to a sigificant extent by more effective control of risk factors and surveillance of patients with liver cirrhosis. An adequate diagnostics and therapeutic procedures may improve the prognosis of patients with hepatocellular carcinoma. We present updated guidelines for the management of patients with risk factors and diagnosis of hepatocellular carcinoma. The document has been prepared by representatives of all medical specialties involved in the management of patients with hepatocelllar carcinoma.

Key words: hepatocellular carcinoma, prevention, diagnosis, treatment

Onkol Prakt Klin Edu 2022; 8, 2: 81–124

Epidemiologia

Halina Cichoż-Lach

Rak wątrobowokomórkowy (HCC, hepatocellular carcinoma) stanowi 7% wszystkich nowotworów złośliwych oraz około 75% pierwotnych nowotworów wątroby i jest jednocześnie najczęstszym pierwotnym nowotworem złośliwym tego narządu (90% przypadków) [1, 2]. Zwykle rozpoznaje się go u chorych z marskością wątroby, ale może również występować w wątrobie nieobjętej przebudową marską.

Rak wątrobowokomórkowy pozostaje globalnym wyzwaniem dla współczesnej onkologii z ciągle wzrastającą częstością występowania na całym świecie [3–5]. Obecnie HCC jest — w zależności od źródła — szóstym najczęściej wykrywanym nowotworem i czwartą wiodącą przyczyną zgonów wywołanych nowotworami [6] lub — odpowiednio — siódmym najczęstszym nowotworem i drugą przyczyną zgonów [7, 8]. W 2018 roku globalny wskaźnik zachorowalności na HCC wyniósł 9,3/100 000 mieszkańców [7]. Rocznie na świecie rozpoznaje się około 854 000 nowych zachorowań i notuje się 810 000 zgonów z tego powodu [1]. W latach 1990–2015 liczba nowo zdiagnozowanych przypadków HCC wzrosła o 75%, co wynika ze zmian struktury wieku i ogólnego zwiększenia populacji. Standaryzowane według wieku wskaźniki zapadalności na HCC wzrosły w wielu krajach o wysokim wskaźniku społeczno-demograficznym (np. USA, Kanada, Australia, Nowa Zelandia i większość krajów europejskich). Natomiast niektóre kraje o dotychczas wysokim wskaźniku zapadalności na HCC (np. Chiny i wschodnia Afryka Subsaharyjska) odnotowały spadek zachorowalności o ponad 20% [1, 9]. Obecnie najwyższe wskaźniki zachorowalności i umieralności obserwuje się w Azji Wschodniej (ponad 50% przypadków w Chinach) i Afryce Subsaharyjskiej, które łącznie stanowią około 85% wszystkich przypadków HCC na świecie [10, 11]. Spośród wszystkich krajów na świecie najwyższą zapadalność na HCC — wynoszącą 93,7/100 000 mieszkańców — stwierdza się w Mongolii, natomiast liczba zachorowań jest największa w Chinach wskutek wysokiej zapadalności (18,3/100 000) w najliczniejszej populacji (1,4 miliarda) [7]. W Europie zapadalność na HCC jest niższa z wyjątkiem Europy Południowej, gdzie standaryzowany według wieku współczynnik zapadalności u mężczyzn wynosi 10,5/100 000 mieszkańców [12].

Główną przyczyną wzrostu zachorowań na HCC jest zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV, hepatitis C virus) w latach 1940–1960 w Europie i dekadę później w USA. Wzrost zachorowalności na HCC w USA był związany także z wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV, hepatitis B virus) oraz wzrostem zachorowalności na niealkoholową stłuszczeniową chorobę wątroby (NAFLD, nonalcoholic fatty liver disease) obecnie określaną mianem metabolicznego stłuszczenia wątroby (MAFLD, metabolic associated fatty liver disease) [13, 14]. W Japonii obserwowano wzrost zachorowalności na HCC do 1990 roku i był on następstwem epidemii infekcji HCV po II wojnie światowej, zaś od roku 1990 notuje się systematyczny spadek zachorowań [15, 16].

Częstość występowania HCC rośnie wraz z wiekiem, osiągając szczyt około 70. roku życia [17, 18].

W większości krajów świata HCC występuje od 2 do 4 razy częściej u mężczyzn niż u kobiet [2, 11]. Największe różnice między płciami obserwuje się w Europie, gdzie współczynniki wśród mężczyzn mogą być ponad 4-krotnie wyższe niż wśród kobiet (np. Francja — 5 razy częściej), a w innych krajach są zbliżone u obu płci [2].

Rak wątrobowokomórkowy wykazuje duże zróżnicowanie rasowe, co jest szczególnie widoczne w społeczeństwach wieloetnicznych (np. USA — największa zachorowalność u Indian i rdzennych mieszkańców Alaski wobec najniższej u białych nie-Latynosów) [19]. Szeroka zmienność występowania HCC w zależności od regionu geograficznego, wieku, płci, rasy i pochodzenia etnicznego jest w dużej mierze związana także z występowaniem głównych czynników ryzyka.

W ciągu ostatnich dziesięcioleci umieralność z powodu HCC wzrosła u mężczyzn w większości krajów europejskich, ale spadła w niektórych innych [12].

Długoterminowe prognozy dla HCC nie są korzystne — do 2025 roku liczba nowych zachorowań na świecie wzrośnie do ponad miliona osób rocznie [20, 21]. W USA od wczesnych lat 2000 HCC staje się najszybciej rosnącą przyczyną zgonów związanych z chorobą nowotworową i w 2030 roku HCC będzie trzecią wiodącą przyczyną zgonów na nowotwory [13, 14, 22]. Ostatnio występuje spadek zachorowań na HBV w krajach endemicznych, co jest następstwem szczepień niemowląt oraz dzieci, i przewidywany spadek zachorowań na HCC [23, 24]. Dalszego zmniejszenia częstości występowania HCC można oczekiwać również w związku ze stosowaniem doustnych leków hamujących aktywność replikacyjną HBV.

Dane dla Polski na podstawie Krajowego Rejestru Nowotworów z roku 2018 wskazują, że bezwzględna liczba nowych zachorowań na HCC i raka wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych (ICC, intrahepatic cholangiocarcinoma) łącznie wynosiła 1491, a zmarło 2100 osób. Współczynnik surowy zachorowań dla mężczyzn wynosił 4,9/100 000 (15. miejsce wśród nowotworów złośliwych) i 2,9/100 000 u kobiet (24. miejsce). Współczynniki standaryzowane dla populacji europejskiej wynosiły odpowiednio 5,9/100 000 oraz 2,8/100 000. Współczynnik surowy zgonów dla mężczyzn wynosił 6,5/100 000 (11. miejsce wśród nowotworów złośliwych), a dla kobiet 4,5/100 000 (13. miejsce). Współczynniki zgonów standaryzowane dla populacji europejskiej wynosiły odpowiednio 8,4/100 000 oraz 4,3/100 000 [25].

Rekomendacje

— Zapadalność na raka wątrobowokomórkowego wzrasta na świecie (II, A).

— Rak wątrobowokomórkowy jest jedną z głównych przyczyn zgonów z powodu nowotworów na świecie (II, A).

Etiologia

Marek Hartleb

Czynnik etiologiczny HCC, który najczęściej jest również przyczyną marskości wątroby, można ustalić u ponad 90% chorych. Trudność w ustaleniu etiologii HCC może dotyczyć osób z utajonym zakażeniem HBV, marskością alkoholową w okresie długotrwałej abstynencji, marskością na podłożu NAFLD/MAFLD po zaniku objawów zespołu metabolicznego lub u chorych z rzadkimi zespołami metabolicznymi na tle niedoboru alfa1-antytrypsyny lub kwaśnej lipazy lizosomalnej. Przyczyny HCC różnią się znacznie w zależności od regionu geograficznego. W Afryce i Azji Wschodniej najczęstszą przyczyną HCC (około 60%) jest infekcja HBV, a na półkuli zachodniej wirus ten odpowiada za około 20% przypadków HCC [1]. W niektórych regionach Afryki i Azji ważnym czynnikiem etiologicznym HCC jest obecność w pożywieniu aflatoksyny B1. W krajach zachodnich dominującymi przyczynami HCC są zakażenie HCV, alkohol oraz NAFLD/MAFLD. Roczne ryzyko rozwoju HCC w marskiej wątrobie wynosi od 1 do 8%, a w ciągu całego życia pojawia się u około 1/3 chorych na marskość wątroby [26]. Ryzyko HCC zwiększa płeć męska, wiek powyżej 60. roku życia, liczba płytek krwi poniżej 100 000, obecność żylaków przełyku, duża sztywność wątroby w badaniu elastograficznym oraz wysokie ciśnienie wrotne w pomiarze bezpośrednim [3].

Wirusy zapalenia wątroby

Uszkodzenie genetyczne wywołane przez HBV jest bezpośrednim czynnikiem ryzyka HCC jeszcze przed rozwojem marskości wątroby. Wśród chorych zakażonych HBV szczególnie duże ryzyko HCC dotyczy osób z wysoką wiremią, antygenemią HBe, długim czasem trwania zakażenia oraz genotypem C wirusa [3]. Roczne ryzyko nowotworzenia w przebiegu marskości wątroby wynosi 2,2–4,3%, natomiast u chorych bez marskości będących nieaktywnymi nosicielami antygenu powierzchniowego wirusa HBV (HBsAg, hepatitis B surface antigen) ryzyko szacuje się na 0,3% [27]. Palenie tytoniu i regularne spożywanie alkoholu zwiększają 9-krotnie ryzyko rozwoju HCC [28]. Dodatkowym czynnikiem ryzyka jest współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu D (HDV, hepatitis D virus) i ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV, human immunodefficiency virus) [29].

W krajach zachodnich najczęstszą przyczyną marskości wątroby i HCC jest zakażenie HCV. U chorych z marskością wątroby na podłożu infekcji HCV roczne ryzyko HCC wynosi od 3 do 8% i jest największe w przypadku zakażenia genotypami wirusa 1b i 3 [3, 30, 31]. U osób z zaawansowanym włóknieniem bez histologicznych cech marskości roczne ryzyko HCC jest mniejsze od 1% [3].

Metaboliczne stłuszczenie wątroby

Metaboliczne stłuszczenie wątroby (NAFLD, niealkoholowa choroba stłuszczeniowa wątroby) dotyczy 25% osób w populacjach krajów europejskich i częstość jej występowania wykazuje tendencję wzrostową. W krajach zachodnich obserwuje się wzrost zachorowań na HCC u chorych z otyłością, cukrzycą typu 2. i innymi objawami zespołu metabolicznego [3, 32, 33]. Zespół ten zwiększa też częstość występowania HCC u chorych zakażonych HBV lub HCV [3, 34]. Roczne ryzyko rozwoju HCC w NAFLD wynosi 0,25–7,6% [35]. W stadium marskości ryzyko zdecydowanie przekracza 1%, jednak jest mniejsze niż u chorych z marskością na tle infekcji HCV lub HBV [36, 37]. Metaboliczne stłuszczenie wątroby — z powodu częstego występowania — jest obecnie jednym z wiodących wskazań do transplantacji wątroby. Palenie tytoniu uważa się za czynnik zwiększający ryzyko HCC u chorych z NAFLD. U części chorych rak powstaje w wątrobie bez przebudowy marskiej, jednak zjawisko to występuje 25-krotnie rzadziej niż w stadium marskości [38].

Marskość wątroby o innej etiologii

Alkoholowa marskość wątroby odpowiada w Europie za 20–25% wszystkich przypadków HCC [39]. Roczne ryzyko wystąpienia raka u chorych z alkoholową marskością wątroby wynosi 1,3–3,0% [40]. Nadużywanie alkoholu jest czynnikiem zwiększającym prawdopodobieństwo wystąpienia HCC w marskości o innej etiologii (zwłaszcza wirusowej).

Nadmiar żelaza wykazuje właściwości karcynogenne, a HCC pojawia się aż u 45% chorych z marskością wątroby spowodowaną dziedziczną hemochromatozą zależną głównie od mutacji genu HFE. Roczne ryzyko wystąpienia HCC u tych chorych szacuje się na 5% [41]. Zwiększone ryzyko HCC dotyczy też chorych z ostrymi porfiriami wątrobowymi, porfirią skórną późną oraz niedoborem alfa1-antytrypsyny.

Przyczną marskości wątroby mogą też być pierwotne zapalenie dróg żółciowych lub autoimmunologiczne zapalenie wątroby. Obie te przyczyny marskości stwarzają mniejsze ryzyko HCC (< 1% rocznie).

Pierwotna profilaktyka

Marek Hartleb

Metodą pierwotnej profilaktyki HCC są powszechne szczepienia przeciw HBV rekomendowane przez Światową Organizację Zdrowia, ponieważ okołoporodowe i wczesnonoworodkowe zakażenia HBV są istotnym źródłem zachorowań (zwłaszcza w krajach słabo rozwiniętych). Zalecenie powszechnych szczepień przeciw HBV dotyczy również krajów o niskiej częstości zakażeń (< 1%) i obejmuje także grupy dorosłych o zwiększonym ryzyku zakażenia HBV (pracownicy ochrony zdrowia oraz osoby uzależnione od leków odurzających, utrzymujące stosunki seksualne z wieloma partnerami oraz podróżujące do regionów świata o wysokim wskaźniku zakażeń HBV) [42].

Do działań profilaktycznych HCC należy zaliczyć stosowanie leków przeciwwirusowych (interferon pegylowany, adefowir, entekawir, telbiwudyna, dwie postaci tenofowiru) zgodnie z wytycznymi określonymi przez międzynarodowe i krajowe towarzystwa hepatologiczne u chorych przewlekle zakażonych HBV. Wieloletnie stosowanie wymienionych leków istotnie zmniejsza ryzyko powstania HCC [42]. Przegląd systematyczny wskazuje, że 5-letnie ryzyko HCC w trakcie leczenia wynosi 0,5–6,9% u chorych bez marskości wątroby i 4,5–21,6% w przypadku wyrównanej marskością [43]. Tenofowir jest skuteczniejszy w prewencji HCC od entekawiru [44, 45].

U chorych z marskością wątroby na podłożu zakażenia HCV po terapii zakończonej osiągnięciem trwałej odpowiedzi wirusologicznej ryzyko HCC ulega redukcji, ale nie zanika i chorzy powinni nadal być objęci nadzorem w kolejnych latach. Rezydualne roczne ryzyko HCC po eliminacji HCV mieści się w granicach 0,3–2,4%, lecz zwykle nie przekracza 1,5% [46, 47].

Zmniejszenie ryzyka HCC wskutek eradykacji HCV osiągniętej za pomocą bezpośrednio działających leków przeciwwirusowych (DAA, direct acting antivirals), które są aktualnie terapią standardową, jest przedmiotem kontrowersji. W pierwszych badaniach po terapii HCC uznanym za radykalne leczenie za pomocą DAA było związane z wcześniejszymi nawrotami raka w porównaniu do terapii interferonowych również zakończonych eradykacją zakażenia HCV [48, 49]. Agresywny przebieg choroby nowotworowej tłumaczono zaburzeniami immunologicznymi w wyniku nagłego zaniku wiremii po zastosowaniu DAA z następową utratą nadzoru immunologicznego nad dotąd utajonymi ogniskami HCC. Innym wyjaśnieniem tego zjawiska jest stosowanie DAA u chorych z zaawansowaną marskością wątroby, którzy nie byliby kwalifikowani do terapii interferonowej. Ostatnia metaanaliza badań wskazuje jednak na brak różnic w częstości występowania i liczbie nawrotów HCC między chorymi leczonymi DAA i interferonem [50], jednak wiele z tych badań było obciążonych nieprawidłowościami metodologicznymi [51]. Niemniej, u chorych z marskością wątroby i HCC, u których wyeliminowano HCV i zastosowano leczenie o założeniu radykalnym (resekcja chirurgiczna, termoablacja), należy prowadzić ścisły nadzór polegający na wykonywaniu badań obrazowych wątroby przez kolejne 2 lata w odstępach 3–4 miesięcy i następnie co 6 miesięcy.

Spośród składników dietetycznych przeciwnowotworową aktywność ma spożywaniu kawy. U osób pijących kawę codziennie ryzyko HCC jest zredukowane niezależnie od etiologii raka o 51% [52]. Wyniki dużego badania przeprowadzone u około 0,5 miliona Europejczyków (EPIC, European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition) sugeruje, że 4 lub większa liczba wypijanych filiżanek kawy chroni w większym stopniu przed rozwojem HCC niż spożywanie mniej niż 2 filiżanek (redukcja ryzyka o 75%) [53]. Picie kawy zmniejsza też ogólną umieralność chorych z przewlekłymi chorobami wątroby [54].

Spośród leków hamujący wpływ na nowotworzenie wątrobowe mogą wykazywać lipofilne statyny oraz metformina lub aspiryna, co jednak wymaga potwierdzenia [55–57]. Częstość występowania HCC u osób otyłych z NAFLD zmniejszają zabiegi bariatryczne [58].

Rekomendacje

— W ramach pierwotnej profilaktyki raka wątrobowokomorkowego zaleca się szczepienia przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B wszystkich noworodków i osób należących do grup zwiększonego ryzyka (II, A).

— U wszystkich noworodków matek zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B zaleca się podanie pierwszej szczepionki oraz immunoglobuliny przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu B do 48 godzin po porodzie (II, A).

— Istotne jest unikanie czynników ryzyka przez szerzenie wiedzy o drogach transmisji zakażeń wirusami zapalenia wątroby i możliwościach ich zapobiegania, upowszechnienie świadomości następstw i wdrożenie zasad przeciwdziałania przewlekłemu nadużywaniu alkoholu, zachęcanie do modyfikacji stylu życia w celu zapobiegania otyłości, zespołowi metabolicznemu i metabolicznemu stłuszczeniu wątroby (II, A).

— Znaczenie prewencyjne dla rozwoju raka wątrobowokomórkowego ma eradykacja zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C i każde inne leczenie swoiste etiologicznie, którego efektem jest zahamowanie aktywności zapalnej wątroby, jednak w okresie marskości wątroby nadzór onkologiczny powinien być kontynuowany niezależnie od aktywności aminotransferaz (II, A).

Nadzorowanie osób z grupy zwiększonego ryzyka

Marek Hartleb

Badaniami w kierunku wykrywania wczesnych postaci HCC obejmuje się grupy zwiększonego ryzyka rozwoju nowotworu. Duże ryzyko rozwoju HCC i wysoka śmiertelność spowodowana nowotworem oraz dostępność metod leczenia uzasadniają tworzenie programów badań nadzorczych, których celem jest zmniejszenie umieralności. Badania są zasadne u chorych należących do klasy A oraz B w skali Childa i Pugha, lecz nie są konieczne u chorych klasy C, którzy nie są kandydatami do leczenia transplantacyjnego [3]. Do badań nie należy kierować osób z NAFLD obciążonych powikłaniami cukrzycowymi lub sercowo-naczyniowymi, które mają niekorzystne znaczenie rokownicze [27].

W krajach zachodnich nie przeprowadzono dotychczas badań z randomizacją dowodzących spadku umieralności chorych z marskością na podłożu infekcji HCV lub NAFLD w następstwie prowadzenia badań nadzorczych. Metaanaliza badań obserwacyjnych przeprowadzona na 4735 chorych poddanych nadzorowi wskazuje na przeżycie 50,8% chorych podczas 3-letniej obserwacji (w grupie kontrolnej 6115 chorych bez badań nadzorczych przeżycie — 27,9%; iloraz szans 1,9; p < 0,001) [59, 60]. Przewaga wykonywania badań nadzorczych utrzymywała się, ale ulegała zmniejszeniu po uwzględnieniu wyprzedzenia czasowego (lead-time) skutkującego dłuższym przeżyciem związanym wyłącznie z rozpoznawaniem HCC w stadium wcześniejszym u chorych nadzorowanych (3-letnie przeżycie — 39,7% wobec 29,1%; p < 0,001). Poza wydłużeniem przeżycia badania nadzorcze przyczyniły się do ponad dwukrotnego wzrostu wykrywalności wczesnych postaci HCC (więcej o 163 przypadków HCC na 1000 chorych z marskością w porównaniu z liczbą rozpoznań HCC poza programem) [60]. Wydłużenie przeżycia chorych z HCC jest związane z wykrywaniem raka we wcześniejszym stadium rozwoju i wykorzystaniem większych możliwości leczenia. Obliczono, że badania nadzorcze są efektywne kosztowo w przypadku chorych z marskością klasy A według klasyfikacji Childa-Pugha i rocznym ryzykiem HCC przekraczającym 1,5%, a u nosicieli HBV bez marskości jest większym od 0,2%. Koszty postępowania diagnostycznego i terapeutycznego wpływające na wydłużenie długości życia skorygowanego o jego jakość (QALY, quality-adjusted life year) są akceptowalne (wynoszą w Wielkiej Brytanii od 40,300 do 42,900 funtów, a w USA około 50,000 dolarów) [61, 62].

Populacje docelowe

Populacją, która powinna być objęta aktywnym nadzorem, są chorzy z marskością wątroby niezależnie od etiologii. Badania nadzorcze u chorych z marskością wątroby powinny być kontynuowane po eradykacji HCV oraz u osób stosujących leki hamujące replikację HBV [27]. Towarzystwa naukowe zalecają również prowadzenie programów wykrywania u chorych zakażonych HCV, u których stwierdzono włóknienie wątroby w stopniu 3. oraz u chorych zakażonych HBV bez marskości wątroby, lecz z obecnością HCC w rodzinie lub u osób pochodzenia azjatyckiego i afrykańskiego [3, 27]. Grupy chorych, które powinny zostać objęte badaniami nadzorczymi, wymieniono w tabeli 1.

Metody wykorzystywane w aktywnym nadzorze

Największe doświadczenie dotyczy wykorzystania ultrasonografii (USG) i stężenia surowiczego alfa-fetoproteiny (AFP). Wykonywanie USG w połączeniu z oznaczaniem stężenia AFP w odstępach 6-miesięcznych pozwala na ponad 2-krotnie częstsze wykrywanie wczesnych postaci HCC w porównaniu z obserwacją (iloraz szans 2,16; 95% CI 1,80–2,60). W przypadku zastosowania wyłącznie USG iloraz szans jest podobny i wynosi 2,04 (95% CI 1,55–2,68) i nie zmniejszał liczby przypadków HCC kwalifikowanych do resekcji, ablacji lub transplantacji [60].

Czułość USG w wykrywaniu HCC wynosiła w różnych badaniach 60–90%, a swoistość około 90%. Zaletami USG jest nieinwazyjność, dostępność i niski koszt, ale ograniczenia obejmują subiektywność oceny badacza oraz istotnie mniejszą wydolność diagnostyczną metody u osób otyłych oraz w przypadku małych zmian ogniskowych w wątrobie marskiej (czułość rozpoznawania zmian o średnicy < 2 cm wynosi 63%) [63]. Przeprowadzenie odpowiednich szkoleń zwiększa częstość wykrywania małych HCC [3]. U osób otyłych lepszą metodą w badaniach nadzorczych mógłby być magnetyczny rezonans, jednak ze względu na koszty tego badania na razie nie jest ono rekomendowane. Biorąc pod uwagę ryzyko rozwoju HCC i średni czas podwojenia wielkości guza, zaleca się wykonywanie USG w odstępach 6-miesięcznych, niezalenie od etiologii choroby wątroby. W zależności od indywidualnej oceny ryzyka HCC można ustalać odstępy czasowe między 4 a 8 miesięcy.

Aktualnie nie rekomenduje się prowadzenia aktywnego nadzoru u chorych z małym lub umiarkowanym włóknieniem wątroby ze względu na małe ryzyko rozwoju HCC, co dotyczy również osób z obecnymi czynnikami ryzyka (podeszły wiek, płeć męska, wywiad rodzinny, przewlekła infekcja HBV).

W przypadku wykrycia w USG guzka o średnicy mniejszej od 1 cm zaleca się powtarzanie badania w odstępach 3-miesięcznych w celu oceny dynamiki wzrostowej zmiany. Jeżeli po 24 miesiącach nie dochodzi do powiększenia się zmiany, to można powrócić do postępowania standardowego (wykonywanie USG w odstępach 6-miesięcznych). W przypadku stwierdzenia w badaniu przesiewowym guzka o średnicy > 1 cm zaleca się wykonanie badania kontrastowego wysokiej jakości, którym jest 4-fazowa tomografia komputerowa (TK) lub dynamiczny MR. Ultrasonografia kontrastowa (CEUS, contrast-enhanced ultrasonography) nie jest badaniem rekomendowanym na tym etapie diagnostyki. Jeżeli w badaniach kontrastowych u chorego z marskością wątroby sposób wzmacniania i wypłukiwania kontrastu z guza jest typowy dla HCC, to nie ma potrzeby rozszerzania diagnostyki i wykonywania celowanej biopsji. Jeżeli natomiast zmiana ogniskowa w badaniu kontrastowym nie jest w pełni typowa dla HCC, to należy skorzystać z alternatywnego badania kontrastowego (TK lub MR). W przypadku, gdy drugie badanie nie dostarczy podstaw do rozpoznania HCC, rekomenduje się wykonanie celowanej biopsji gruboigłowej guza [3].

Alfa-fetoproteina jest glikoproteiną płodową o masie cząsteczkowej około 70 kDa, której stężenie po porodzie szybko spada, a u zdrowych dorosłych stwierdza się jej śladowe stężenia < 5 ng/ml (z wyjątkiem ciąży). Jest surowiczym markerem HCC, ale stężenia AFP mogą wzrastać także w nowotworach dróg żółciowych (CCC, cholangiocarcinoma), żołądka, płuca lub jądra. Stężenie AFP wykazuje korelację z wielkością HCC i stopniem odróżnicowania komórkowego. Użyteczność AFP — stosowanego pojedynczo — w wykrywaniu HCC u chorych z marskością wątroby lub w połączeniu z USG jest kontrowersyjna. Ograniczeniem wartości AFP jest niedostateczna czułość diagnostyczna, która dla guzów o średnicy > 3 cm wynosi 57% i spada do 25% w przypadku guzów mniejszych [64]. Rozpoznawanie dużych guzów jest sprzeczne z ideą badań nadzorczych, w których poszukuje się postaci HCC kwalifikujących się do leczenia radykalnego. Istniejące badania wskazują, że AFP zwiększa o 6–9% czułość diagnostyczną USG w wykrywaniu wczesnych postaci HCC [65]. Najczęściej stosowanym punktem odcięcia w badaniach było 20 ng/ /ml. Łączne stosowanie AFP i USG wykrywa HCC w fazie kwalifikującej się do leczenia resekcyjnego z czułością 79–89% i swoistością 83–87% [66].

Swoistość diagnostyczną ogranicza wpływ na stężenie AFP procesów zapalno-martwiczych i regeneracyjnych w wątrobie. Badania wskazują, że u 17–20% chorych z marskością na podłożu infekcji HCV bez obecności HCC stężenia AFP przekraczają 20 ng/ml [67, 68]. W badaniu klinicznym HALT-C obserwowano spadek stężenia AFP równoległy do spadku wiremii podczas leczenia przeciwwirusowego, co potwierdza związek stężenia AFP z aktywnością procesu zapalnego w wątrobie [68]. Wartość diagnostyczna AFP może być większa u chorych z prawidłowymi wartościami aminotransferaz, po eradykacji HCV lub u osób stosujących leki hamujące replikację HBV. U chorych z marskością wątroby będących nosicielami HBsAg i stosujących przynajmniej przez rok entekawir stężenie AFP wynoszące 13 ng/ml było optymalnym punktem odcięcia odróżniającym chorych z i bez HCC (czułość 50%, swoistość 98,8%) [69]. W innym badaniu u 1531 chorych zakażonych HBV (22% z marskością) stosujących entekawir czułość i swoistość AFP (próg diagnostyczny 6 ng/ml) wynosiły — odpowiednio — 81% i 80% z negatywną wartością predykcyjną wynoszącą 99% [70]. Zatem pojawiły się sugestie, aby u chorych z wygaszoną aktywnością zapalną w wątrobie stosować niskie progi stężenia AFP, a do badania USG kierować wyłącznie chorych z przekroczonymi wartościami progowymi. Przyjęcie takiej strategii wymaga jednak dużych badań w populacjach krajów zachodnich.

Aktualnie European Association for the Study of the Liver (EASL) nie zaleca rutynowego wykonywania pomiarów stężenia AFP ze względu na generowanie dużej liczby wyników nieprawdziwie negatywnych i pozytywnych, które uruchamiają diagnostykę uwzględniającą badania inwazyjne (biopsja). Mimo braku rekomendacji oznaczenia AFP są często wykonywane w praktykach lekarskich, zwłaszcza w przypadku niezadowalającej jakości badania USG. W niektórych krajach rekomenduje się rutynowe oznaczenia dekarboksylowanej protrombiny we krwi jako markera alternatywnego dla AFP (nie jest rekomendowany przez EASL). Obiecującymi markerami w trakcie bieżących badań są frakcja AFP wiążąca się z aglutyniną soczewicy (AFP-L3), mikroRNA-122 lub czynnik wzrostowy — midkina.

Rekomendacje

— U chorych z marskością wątroby, niezależnie od czynnika etiologicznego, zaleca się prowadzenie nadzoru ultrasonograficznego ukierunkowanego na wykrywanie wczesnych postaci raka wątrobowokomórkowego (II, A).

— W wybranych przypadkach nadzorem ultrasonograficznym można objąć chorych z zaawansowanym włóknieniem bez przebudowy marskiej wątroby, zwłaszcza jeśli dotyczy to osób zakażonych wirusami zapalenia wątroby typu B i C oraz chorych z wrodzoną hemochromatozą związaną z mutacją w genie HFE (II, A).

— Z nadzoru mogą zostać wyłączone osoby z współwystępującą chorobą mającą niekorzystny wpływ na czas przeżycia oraz zaawansowaną marskością wątroby (klasa C według skali Childa-Pugha), które nie zostały zakwalifikowani do leczenia transplantacyjnego (IV, A).

— Badania ultrasonograficzne wątroby w ramach nadzoru onkologicznego wykonuje się w odstępach 6-miesięcznych (w zależności od indywidualnej oceny ryzyka wystąpienia raka wątrobowokomórkowego odstępy czasowe można ustalać między 4 a 8 miesięcy) (II, A).

— W przypadku osób z otyłością oraz u wszystkich z technicznie niesatysfakcjonującym badaniem ultrasonograficznym zaleca się oznaczenie stężenia alfa-fetoproteiny, a w przypadku wyniku należącego do „szarej strefy” zaleca się wykonanie kontrastowego badania obrazowego wątroby (IV, A).

— U chorych z metabolicznym stłuszczeniem wątroby bez marskości nie zaleca się prowadzenia nadzoru ultrasonograficznego ze względu na małe ryzyko raka wątrobowokomórkowego (II, A).

— U chorych z marskością wątroby na podłożu infekcji wirusem zapalenia wątroby typu C po eliminacji wirusa osiągniętej w wyniku stosowania leków przeciwwirusowych o bezpośrednim działaniu ryzyko raka wątrobowokomórkowego zostaje istotnie zredukowane, ale nie zanika, dlatego u takich chorych zaleca się kontynuację nadzoru ultrasonograficznego (II, A).

— W przypadku wykrycia podczas standardowego nadzoru ultrasonograficznego zmiany ogniskowej w wątrobie o średnicy < 1 cm zaleca się intensyfikację nadzoru przez 2 lata (ultrasonografia USG w odstępach 3 miesięcy) (IV, A).

— W przypadku wykrycia podczas standardowego nadzoru ultrasonograficznego zmiany ogniskowej w wątrobie o średnicy > 1 cm lub wzrostu rozmiarów guzka podczas zintensyfikowanego nadzoru zaleca się wykonanie wysokiej jakości kontrastowego badania obrazowego (4-fazowa tomografia komputerowa lub dynamiczny rezonans magnetyczny). Stwierdzenie typowych dla raka wątrobowokomórkowego cech radiologicznych w kontrastowych badaniach radiologicznych upoważnia do rozpoznania nowotworu bez wykonywania celowanej biopsji (III, A).

— W przypadku nietypowej dla raka wątrobowokomórkowego charakterystyki guza w kontrastowych badaniach obrazowych zaleca się wykonanie celowanej gruboigłowej biopsji guza (III, A).

Algorytm postępowania w przypadku stwierdzenia zmiany ogniskowej podejrzanej o raka wątrobowokomórkowego u chorego z marską wątrobą

Michał Wasilewicz

Ogólne zasady postępowania

Diagnostyka zmian w wątrobie, które mogą mieć charakter HCC, powinna być indywidualizowana w zależności od wielkości i liczby oraz lokalizacji zmian, stanu miąższu wątroby, stanu klinicznego, wyników i jakości badań obrazowych, doświadczenia personelu oraz zakresu dostępnych opcji terapeutycznych. Proponowane algorytmy diagnostyczne mogą nie uwzględnić wszystkich wymienionych czynników. Niemniej jednak, skuteczność w stawianiu precyzyjnej diagnozy stanowi wysoki priorytet, a jakość świadczeń dla chorych z HCC rośnie wraz z zakresem i precyzją metod diagnostycznych oraz terapeutycznych i doświadczeniem specjalistycznego zespołu wielodyscyplinarnego.

U chorych z marskością wątroby rozpoznanie HCC najczęściej opiera się na obrazowaniu wielofazowym TK lub MR z kontrastem, co przedstawia proponowany algorytm postępowania diagnostycznego (ryc. 1). Biopsja zmiany jest wskazana zawsze, gdy w diagnostyce obrazowej uzyskuje się niejednoznaczny obraz (bez wszystkich typowych cech radiologicznych HCC), co szczególnie dotyczy zmian o średnicy < 1–2 cm z uwagi na mniejszą czułość badań obrazowych z kontrastem [3]. W pozostałych sytuacjach klinicznych u chorych z marskością wątroby badanie patomorfologiczne nie jest wymagane przy typowym wzorze wzmocnienia pokontrastowego w badaniach TK/MR. Biopsję zmiany w wątrobie można rozważyć, jeżeli wymagany jest wyższy poziom pewności rozpoznania (statystycznie wzrasta on o dodatkowe około 5%) z uwagi na konkretną sytuację kliniczną chorego, uwzględniając jednak minimalne ryzyko powikłań gruboigłowej biopsji dobrze unaczynionego guza wątroby. W wyspecjalizowanych ośrodkach hepatoonkologicznych wprowadza się niekiedy bardziej aktywną strategię wykonywania biopsji zmian podejrzanych o HCC u chorych w celach badawczych (np. w ramach badań klinicznych i prowadzenia oceny eksperymentalnych opcji leczenia [3].

W wątrobie bez marskości samo badanie obrazowe nie jest uważane za wystarczające i do ustalenia rozpoznania HCC wymagana jest ocena patomorfologiczna. W niektórych przypadkach rozpoznanie marskości wątroby może być trudne – proces diagnostyczny HCC u osób, u których marskość jest niepewna, powinien być prowadzony jak u chorych bez marskości. Dlatego też zaleca się wykonanie biopsji wątroby, której zaletą jest dostarczenie dodatkowych informacji na temat tkanki wątroby otaczającej guz [3].

Potencjalne trudności diagnostyczne w związku z rozmiarem zmiany guzkowej

Typowe radiologiczne cechy HCC występują tylko u niewielkiej liczby chorych z małymi guzami (< 2 cm) niezależnie od zastosowanej metody obrazowania [71]. Trzeba pamiętać, że HCC niewykazujący wczesnego wzmocnienia pokontrastowego w fazie tętniczej (APHE, arterial phase hyperenhancement) w obrazowaniu nie może być uważany za mniej agresywny niż typowy HCC [72]. Pominięcie innych metod diagnostycznych po pierwszym niejednoznacznym wyniku wielofazowej TK, przyjmując niejako rutynowo 6-miesięczny okres obserwacji, bez próby ustalenia ostatecznej diagnozy jest zdecydowanie błędem, nawet przy bardzo małych zmianach. Opóźnienie ostatecznego rozpoznania zmiany podejrzanej o HCC do momentu, gdy średnica przekroczy 2 cm, prowadzi w późniejszym okresie do zwiększonej liczby nawrotów i niepowodzeń terapii, niezależnie od metody leczenia (ablacja lub resekcja) [73], ponieważ rozwój lokalnych mikroprzerzutów satelitarnych oraz naciekanie drobnych naczyń (stwierdzane na poziomie obrazu mikroskopowego) wzrasta wykładniczo niezależnie od rozmiaru zmiany pierwotnej > 2 cm [74]. Ważne jest poszukiwanie dokładniejszych metod diagnostycznych do różnicowania małych zmian ogniskowych (< 2 cm) w miąższu wątroby.

Stwierdzenie obecności najmniejszych guzków (średnica < 10 mm), znalezionych niejako przypadkowo w czasie kontrolnego obrazowania planowego dla innych zmian o wielkości ≥ 10 mm, nie powinno nas skłaniać od razu do wdrażania omówionej poniżej strategii ponownego wzywania chorego (recall policy) na badania kontrolne. Nieobecność typowych cech obrazowych HCC w drobnych zmianach nie powinna wpływać na planowaną strategię leczenia, ale powinny być uwzględniane przy planowaniu resekcji lub ablacji większych zmian ogniskowych. Optymalne postępowanie w przypadku guzków < 1 cm wykazujących typowy wzór HCC nie zostało jeszcze opracowane [3]. Zgodnie z radiologiczną klasyfikacją zmian ogniskowych LI-RADS (The Liver Imaging-Reporting and Data System), nie można ustalić ostatecznej diagnozy HCC w tak niewielkim guzku, ale należy je uznać za prawdopodobny guz HCC < 1 cm średnicy [75]. Nie ma jeszcze w tej kwestii wydanych jednoznacznych zaleceń międzynarodowych. Panel ekspertów EASL zaleca wtedy indywidulane podejście do sytuacji klinicznej chorego i przedyskutowanie dalszego postępowania przez specjalistyczny zespół interdyscyplinarny [3].

Zasady strategii ponownego wzywania osoby ze zmianą ogniskową w wątrobie marskiej na badania kontrolne (szczegóły algorytmu)

Ponowne wzywanie chorych (recall policy) ze zmianami ogniskowymi w wątrobie marskiej na kolejne badania kontrolne ma kluczowe znaczenie dla powodzenia procedur nadzoru onkologicznego. Składa się ze zdefiniowanego algorytmu (ryc. 1), którego należy przestrzegać, gdy rutynowe badania kontrolne USG (zasadniczo powtarzane przez doświadczonych w ocenie miąższu wątroby ultrasonografistów) wykażą nieprawidłowy obraz. Zasady prowadzenia chorych z marskością wątroby, którzy z definicji mają istotnie większe ryzyko zachorowania na HCC niezależnie od pierwotnej etiologii uszkodzenia wątroby, uwzględniać muszą idealny cel nadzoru, co obejmuje identyfikację ogniska HCC w potencjalnie bardzo wczesnym stadium (średnica zmiany nie powinna przekroczyć 2 cm) z uwagi na możliwość zastosowania radykalnego leczenia [3, 76]. W przypadku nadzoru HCC nieprawidłowy wynik kontrolnego badania USG może oznaczać wykrycie nowej zmiany ogniskowej albo zmianę obrazu (zwiększenie rozmiarów, zmiana echogeniczności) znanej już zmiany w wątrobie pozostającej w obserwacji [77].

Rycina 1. Algorytm postępowania ze zmianą ogniskową miąższu wątroby wykrytą podczas rutynowego badania kontrolnego ultrasonograficznego jamy brzusznej u chorych z dokonaną marskością wątroby, uwzględniający tzw. strategię ponownego wzywania na kolejne badania (recall policy) w celu potwierdzenia lub wykluczenia ogniska HCC [opracowano na podstawie zaleceń Europejskiego Towarzystwa Badań nad Wątrobą (EASL)] [3]; 1Zmiana < 10 mm, która nie zmienia się w kolejnych 3 badaniach co 4 miesiące, w kolejnym roku może już być kontrolowana co 6 miesięcy, pod warunkiem zachowania nadal stabilnego charakteru; 2Definiowany przez obecność intensywnego wzmocnienia zmiany po podaniu kontrastu w fazie tętniczej badania oraz obecny tzw. efekt wypłukania (wash-out) w fazie żylnej i/lub opóźnionej badania. HCC (hepatocellular carcinoma) — rak wątrobowokomórkowy; MR — magnetyczny rezonans; TK — tomografia komputerowa; USG — ultrasonografia

Liczne badania patomorfologiczne i radiologiczne wykazują, że przeważająca większość guzków < 1 cm, które można wykryć w marskości wątroby, nie jest złośliwa, a skuteczne uzyskanie materiału do badania patomorfologicznego (szczególnie przezskórnie pod kontrolą USG) ze zmian o niewielkich rozmiarach stanowi wyzwanie nawet dla doświadczonych klinicystów [74, 78]. Początkowy wzrost we wczesnych fazach choroby zwykle ma powolny charakter (nawet w HCC), a całkowita odpowiedź na leczenie jest prawie zawsze osiągalna w przypadku zmian do 2 cm [79, 80]. Dlatego właśnie w takich sytuacjach najwłaściwsza jest obserwacja najmniejszych zmian (ryc. 1). Z założenia natomiast, każdy uwidoczniony guzek (szczególnie nowo wykryty) większy niż 1 cm, powinien odpowiadać nieprawidłowemu wynikowi badania przesiewowego, który uzasadnia pogłębienie diagnostyki. Stwierdzenie każdej takiej nowej zmiany guzkowej powinno uruchamiać strategię cyklicznej kontroli i wykonywania weryfikujących nieinwazyjnych badań obrazowych (TK, MR lub CEUS), a w razie wątpliwości przeprowadzenie biopsji zmiany. Jeżeli nie można wystarczająco jednoznacznie ustalić rozpoznania za pomocą nieinwazyjnych kryteriów radiologicznych — przykładowo — z powodu obecności jedynie części typowego dla HCC wzoru wzmocnienia pokontrastowego, zaleca się wykonanie biopsji. Jeżeli nawet biopsja nie wykazuje nowotworu złośliwego, to zaleca się powtórne pobieranie materiału do badania patomorfologicznego, a w przypadku, gdy jest to utrudnione bądź wręcz niemożliwe, powinno się przynajmniej wprowadzić ścisłą kontrolę obrazową co 3–4 miesiące [78]. Ponowna biopsja jest również zalecana w przypadku wzrostu lub zmiany wzoru wzmocnienia stwierdzonego podczas obserwacji, ale gdy obrazowanie nadal nie pozwala na rozpoznanie HCC. Po wstępnym wykryciu podejrzanego guzka, większość ekspertów zaleca dalszą ocenę w ośrodku specjalizującym się w diagnostyce i leczeniu HCC [3].

Diagnostyka raka wątrobowokomórkowego w wątrobie bez marskości

Klasyczne cechy w badaniach obrazowych HCC rozwijającego się w wątrobie bez marskości nie różnią się od obserwowanych w przypadku marskości. Wiadomo, że HCC w wątrobach bez marskości jest zwykle większych rozmiarów w momencie rozpoznania, ponieważ chorzy nie są włączani do programów nadzoru, a sam nowotwór zwykle pozostaje długo bezobjawowy. Jednak swoistość cech APHE oraz wypłukiwanie w fazie wrotnej i/lub opóźnionej (czasem — dodatkowo — późny efekt „pseudotorebki”) są mniejsze niż w przypadku zmian w wątrobie marskiej, ponieważ częściej spotyka się inne rozpoznania alternatywne (np. gruczolak wątrobowokomórkowy lub obecność przerzutów ze zmian bogato unaczynionych. Uzasadnione są zalecenia ekspertów dotyczące konieczności potwierdzenia patomorfologicznego rozpoznania HCC w przypadku zmian rozwijających się w wątrobach bez marskości [3].

Rekomendacje

— Rozpoznanie raka wątrobowokomórkowego u chorych z marskością wątroby powinno opierać się na kryteriach nieinwazyjnych, a w określonych sytuacjach należy uzupełnić diagnostykę oceną patomorfologiczną (II, A).

— U chorych bez marskości wątroby rozpoznanie raka wątrobowokomórkowego powinno być potwierdzone badaniem patomorfologicznym (II, A).

— Ze względu na wysoką czułość badania oraz możliwość oceny całego miąższu wątroby, w celu weryfikacji charakteru zmiany guzkowej wykrytej w badaniu ultrasonograficznym, w pierwszej kolejności należy wykonać wielofazowe badanie tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego z kontrastem (II, A).

— Osoby z wysokim ryzykiem rozwoju raka wątrobowokomórkowego (wszyscy chorzy z marskością wątroby), u których stwierdzono w badaniu ultrasonograficznym guzki w miąższu wątroby o średnicy < 1 cm, powinni być obserwowani w odstępach ≤ 4 miesięcy (3 badania ultrasonograficzne rocznie) (II, A). Jeżeli nie ma wzrostu wielkości lub liczby guzków, których echogeniczność nie ulega zmianie, to od drugiego roku regularnej obserwacji odstępy między kolejnymi kontrolnymi badaniami ultrasonografii można ewentualnie wydłużyć do 6 miesięcy (III, B).

— U chorych z marskością wątroby rozpoznanie raka wątrobowokomórkowego w przypadku guzków o średnicy ≥ 1 cm można postawić na podstawie nieinwazyjnych kryteriów radiologicznych, a w określonych sytuacjach klinicznych wątpliwości uzupełnić diagnostykę o ocenę patomorfologiczną (II, A).

— W przypadku niejednoznacznych wyników badań patomorfologicznych lub niezgodności między ich wynikami histopatologicznymi i charakterem wzrostu guza lub zmiany wzorca jego wzmocnienia pokontrastowego w badaniach obrazowych, stwierdzonego podczas obserwacji, gdy obrazowanie nadal nie pozwala na rozpoznanie raka wątrobowokomórkowego, zaleca się powtórne pobranie biopsji z obserwowanego guza (III, A).

Diagnostyka obrazowa

Andrzej Cieszanowski, Joanna Podgórska

Diagnostyka obrazowa HCC oparta jest przede wszystkim na zjawisku odmiennego unaczynienia zmian nowotworowych w porównaniu z pozostałym miąższem wątroby. W diagnostyce z wykorzystaniem badań TK lub MR konieczne jest wykonanie badania wielofazowego z zastosowaniem dożylnego podania środka kontrastującego, który obejmuje 4 fazy:

1. bez wzmocnienia kontrastowego;

2. późną tętniczą (około 25 sekund od początku iniekcji kontrastu);

3. żyły wrotnej (około 55 sekund od początku iniekcji kontrastu);

4. opóźnioną (3–5 minut po iniekcji kontrastu).

W przypadku większości zmian unaczynienie pochodzi głównie od gałęzi tętnicy wątrobowej, co w konsekwencji w badaniach obrazowych prowadzi do:

1. wzmocnienia kontrastowego zmian w fazie tętniczej silniejszego w porównaniu ze wzmocnieniem miąższu wątroby (wash-in);

2. wypłukiwania kontrastu (wash-out) w fazie żyły wrotnej lub późniejszej, co polega na słabszym wzmocnieniu całego guza lub jego fragmentów w porównaniu z otaczającym miąższem wątroby (tab. 2).

Ocena w fazach żyły wrotnej i opóźnionej (po 3–5 minutach) pozwala uwidocznić więcej przypadków wypłukiwania w porównaniu z oceną jedynie w fazie żyły wrotnej [81].

Zjawisko wypłukiwania nie jest swoiste dla HCC i może być obserwowane również w innych zmianach o rozwiniętym unaczynieniu od tętnicy wątrobowej (np. przerzuty lub gruczolaki). Istniejące zalecenia dotyczące rozpoznawania HCC na podstawie wyników badań obrazowych odnoszą się jedynie do chorych z grupy wysokiego ryzyka nowotworu.

Czynnikamii ryzyka pozwalającymi na rozpoznanie HCC na podstawie badań obrazowych są:

1. marskość wątroby;

2. przewlekłe zapalenie wątroby wywołane HBV;

3. obecny lub wcześniej stwierdzany HCC.

Rekomendacje EASL i AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases), które pozwalają na rozpoznanie HCC na podstawie badań obrazowych u osób z grupy wysokiego ryzyka, zostały zmodyfikowane w 2018 roku. Rekomendacje APASL (Asian-Pacific Association for the Study of the Liver) uaktualniono w 2017 roku [3, 27, 82].

W ostatnim dwudziestoleciu doszło do istotnego wzrostu udziału MR w diagnostyce HCC. Badanie MR pozwala na uzyskanie większej ilości informacji niż schemat wzmocnienia kontrastowego, co doprowadziło do wyodrębnienia też innych cech typowych dla zmian złośliwych, w tym HCC (tab. 3). Stworzone w 2011 roku i ostatnio zmodyfikowane w 2018 roku amerykańskie kryteria LI-RADS uwzględniają cechy związane ze wzmocnieniem kontrastowym i inne, co pozwoliło na zwiększenie swoistości rozpoznania HCC do 96% (95–99%) — kategoria LI-RADS 5 [83–87] oraz wyodrębnienie grupy zmian ogniskowych, które nie spełniają kryteriów rozpoznania, ale cechują się wysokim ryzykiem raka (> 80%) (64–87%) — kategoria LI-RADS 4 [83, 84, 86, 87], kosztem jednak dużo bardziej złożonych kryteriów oceny. Ostatnia modyfikacja amerykańskich kryteriów AASLD z 2018 roku została ujednolicona z LI-RADS. Obecne zalecenia NCCN (National Comprehensive Cancer Network) uwzględniają LI-RADS.

Należy podkreślić, że kryteria rozpoznania HCC są określone w celu uzyskania największej swoistości, co pozwala uniknąć biopsji w możliwie dużej grupie chorych. Naturalną konsekwencją jest umiarkowana czułość. W praktyce oznacza to, że brak spełnienia kryteriów HCC przez zmianę ogniskową u osoby z wysokim ryzykiem HCC nie wyklucza tego nowotworu. Uważa się, że około 40% zmian typu HCC nie wykazuje silnego APHE, a zmiany te najczęściej odpowiadają wczesnym lub słabozróżnicowanym postaciom HCC [88–90]. Z kolei 40–60% małych HCC może nie wykazywać wypłukiwania kontrastu [81]. W związku z tym zmiany niespełniające kryteriów powinny być poddawane szczegółowej analizie pod względem występowania cech dodatkowych, często dalszej kontroli, omówieniu na posiedzeniu wielodyscyplinarnym lub wykonania biopsji.

Metody obrazowe

Ultrasonografia

Ultrasonografia ma zastosowanie w nadzorze nad chorymi z marskością wątroby. Zalety badania obejmują niski koszt, nieinwazyjny charakter oraz dobra dostępność i tolerancja. Główna trudność polega na rozpoznawaniu małych (wczesnych) HCC, które są trudne do wyodrębnienia na tle niejednorodnego miąższu marskiej wątroby. Czułość badania w wykrywaniu wczesnego HCC (zdefiniowana przez kryteria mediolańskie — 1 zmiana < 5 cm lub nie więcej niż 3 zmiany < 3 cm, bez inwazji naczyń) wynosi jedynie około 63% [63]. Czułość w wykrywaniu zmian bez względu na wielkość w różnych badaniach wynosi 58–89% [91] — rozbieżność wskazuje na wpływ umiejętności ultrasonografisty i technicznych elementów badania, co uzasadnia prowadzenie badań przez wykwalifikowany personel.

Tomografia komputerowa i magnetyczny rezonans

Z uwagi na większy koszt i mniejszą dostępność oraz konieczność stosowania dożylnych środków kontrastujących, obie metody nie znajdują zastosowania w nadzorze, a są stosowane w celu pogłębienia diagnostyki u osób z podejrzeniem HCC. Większość badań wskazuje na umiarkowaną przewagę MR nad TK, szczególnie w przypadku wykrywania mniejszych zmian. Dla zmian o średnicy < 20 mm w różnych badaniach czułość wynosi 48–71% dla TK i 62–68% dla MR, natomiast dla zmian > 20 mm miała wartości — odpowiednio — 72–92% i 72–95%. Wykonywanie obu badań w przypadku małych zmian nie poprawia czułości [92–95].

W badaniach MR podkreśla się rolę kontrastów hepatotropowych, które zwiększają czułość metody w wykrywaniu zmian podejrzanych o HCC [92, 94]. Zwrócić jednak należy szczególną uwagę na różnice między dostępnymi w Polsce dwoma środkami (kwas gadoksetowy — Gd-EOB-DTPA i kwas gadobenowy — Gd-BOPTA) w wykonywaniu i ocenie badań (tab. 4).

W obu badaniach (bardziej w przypadku MR) należy podkreślić konieczność uzyskania obrazów wysokiej jakości (minimalne wymagania techniczne — tab. 5). Wybór metody powinien być dostosowany do osoby badanej — przeciwko MR przemawiają trudności we współpracy, wstrzymywaniu oddechu, klaustrofobia, wodobrzusze — wówczas TK jest mniej podatna na obciążenie artefaktami. Chorzy z niewydolnością nerek lub reakcjami niepożądanymi na jodowe środki kontrastujące powinni być badani za pomocą MR. Dodatkowo należy brać pod uwagę kwestie logistyczne, dostępność badań i specjalizację personelu w danej metodzie.

Ultrasonografia ze wzmocnieniem kontrastowym

Analiza wzmocnienia kontrastowego zmian ogniskowych w wątrobie jest możliwa w badaniu USG z dożylnym podaniem kontrastu. Zmiana kryteriów oceny wypłukiwania kontrastu — wdrożona w 2017 roku — poprawiła czułość CEUS w wykrywaniu HCC [96, 97]. Obecnie głównym kryterium rozpoznania jest wzmocnienie tętnicze i późne wypłukiwanie kontrastu powyżej 60 sekund od momentu podania. Mimo poprawy wyników należy zwrócić uwagę, że ocena wzmocnienia tętniczego i wypłukiwania kontrastu w CEUS nie jest możliwa dla całej wątroby, a jedynie dla niektórych zmian ogniskowych. Ocena w badaniach warstwowych (TK, MR) nie powinna być więc pominięta ze względu na konieczność oceny stopnia zaawansowania choroby nowotworowej wraz z oceną naczyń w całym narządzie. Dopuszcza się stosowanie CEUS jedynie w wybranych przypadkach chorych z przeciwwskazaniami do TK i MR lub w przypadku niejednoznaczności wyników.

Zmiany złośliwe inne niż rak wątrobowokomórkowy

U osób z czynnikami ryzyka częściej rozwija się nie tylko HCC, ale również ICC i nowotwory mieszane (HCC-ICC) [98]. W obrazie radiologicznym wymienione zmiany najczęściej nie mają cech typowych dla HCC — wykazują inne cechy podejrzane o złośliwość (obrączkowate APHE, wypłukiwanie części obwodowej zmiany, stopniowe wzmocnienie kontrastowe centralnej części zmiany, warstwowy obraz zmiany). Wymienione cechy są charakterystyczne dla ICC, ale występują również w HCC o nietypowym obrazie radiologicznym. Wśród HCC wymienionej kategorii stwierdzono większy odsetek gorzej zróżnicowanych HCC i większe ryzyko nawrotu nowotworu [99]. Zmiany niespełniające kryteriów rozpoznania HCC wykazujące inne cechy złośliwości powinny być poddane szczególnej analizie — zaleca się ocenę na posiedzeniu wielodyscyplinarnym, pogłębienie diagnostyki lub weryfikację histologiczną [83, 86, 87, 100].

Podejrzenie raka wątrobowokomórkowego u osób bez czynników ryzyka

Zjawiska APHE oraz wypłukiwania kontrastu nie są swoiste dla HCC i mogą występować również w innych zmianach ogniskowych – sytuacja wymieniona powoduje, że u chorych bez czynników ryzyka rozwoju HCC obraz zmiany ogniskowej spełniającej kryteria rozpoznania nie upoważnia do pominięcia oceny histologicznej, a kryteria rozpoznania na podstawie badań obrazowych nie mają zastosowania. Podobna sytuacja dotyczy chorych z rzadkimi przyczynami marskości wątroby (zespół Budda-Chiariego, wrodzona krwotoczna teleangiektazja), u których rozpoznanie HCC na podstawie badań obrazowych nie jest dostatecznie udokumentowane dla wykorzystania w praktyce.

Ocena żyły wrotnej

Ze względu na istotny wpływ na planowanie leczenia ważnym elementem jest ocena drożności żyły wrotnej i jej gałęzi pod kątem obecności wrastania nacieku nowotworowego lub występowania zakrzepicy [101]. Wrastanie do żyły wrotnej jest dość charakterystyczne dla HCC, ale występuje niekiedy również w innych nowotworach. Kluczowe jest odróżnienie czopu nowotworowego w żyle od zakrzepicy. W przypadku wrastania nowotworu do układu żyły wrotnej stwierdza się wzmocnienie kontrastowe treści wypełniającej niedrożne naczynia, a w obrazach dyfuzyjnych w MR obserwuje się ograniczenie dyfuzji w odróżnieniu od skrzepliny, która nie wykazuje wymienionych cech [102–104]. Niezależnie od przyczyny, zawsze wskazana jest analiza stopnia i poziomu niedrożności żyły wrotnej i jej gałęzi.

Kwalifikacja do biopsji na podstawie badań obrazowych

Na podstawie badań obrazowych kwalifikuje się chorych do biopsji gruboigłowej w przypadku zmian niespełniających radiologicznych kryteriów rozpoznania HCC, ale wykazujących cechy podejrzane o złośliwość w badaniach TK i MR. Do biopsji można też zakwalifikować w przypadku spełnienia kryteriów obrazowych, które nie są zbieżne z założeniami rozpoznania, gdy:

1. nie ma marskości wątroby, zakażenia HBV, dodatniego wywiadu HCC;

2. występuje marskość o etiologii: zastoinowej, wrodzonej, naczyniowej (Budda-Chiariego), wrodzonej krwotocznej teleangiektazji, guzkowej regeneracyjnej hiperplazji;

3. stwierdza się podwyższony poziom Ca 19.9 lub CEA (podejrzenie ICC lub mieszanego guza HCC-ICC).

W szczególnych przypadkach można rozważyć leczenie chirurgiczne bez biopsji na podstawie porozumienia zespołu wielodyscyplinarnego.

Ocena odpowiedzi na leczenie

Niezależnie od metody leczenia ocena odpowiedzi wymaga również wielofazowych badań TK lub MR. W przypadku miejscowego leczenia konieczna jest ocena doszczętności i ewentualnej wznowy. W celu oceny odpowiedzi na leczenie miejscowe zaleca się stosowanie kryteriów mRECIST (modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) [3]. Ponadto, LI-RADS dostarcza praktyczny algorytm pomagający w ocenie odpowiedzi na leczenie miejscowe (Li-RADS-TR, treatment responce) [105]. Wyszczególnić należy ocenę po przeztętniczej chemioembolizacji (TACE, transarterial chemoembolization), ponieważ podawany do guza materiał jest hiperdensyjny w badaniach TK i może przesłaniać obecność ewentualnej żywej tkanki nowotworowej. Wspomniany efekt nie występuje w MR, co pozwala na ocenę wzmocnienia kontrastowego zmiany mimo obecności materiału embolizacyjnego [105]. W przypadku leczenia systemowego zaleca się stosowanie kryteriów RECIST lub mRECIST [3].

Rola konsyliów wielodyscyplinarnych

Opieka nad osobami z podejrzeniem lub rozpoznanym HCC wymaga podejścia wielodyscyplinarnego z udziałem hepatologów, onkologów i chirurgów oraz radiologów diagnostycznych oraz interwencyjnych. Wykazano, że przeżycia chorych na HCC pozostających pod opieką ośrodków, gdzie funkcjonują zespoły wielodyscyplinarne, są dłuższe [106–108].

Rekomendacje

U chorych z czynnikami ryzyka występowania raka wątrobowokomórkowego:

— zaleca się wykonywanie przesiewowego badania ultrasonograficznego co 6 miesięcy (II, A);

— w przypadku stwierdzenia w badaniu ultrasonograficznym zmian ogniskowych > 1 cm metodą diagnostyczną powinna być wielofazowa tomografia komputerowa lub magnetyczny rezonans (II, A);

— w przypadku zmian > 1 cm typowy obraz radiologiczny oparty na: (1) zjawisku wzmocnienia w fazie tętniczej (wash-in) i (2) wypłukaniu w późniejszej fazie (wash-out) umożliwia rozpoznanie raka wątrobowokomórkowego (II, A).

— w przypadku spełnienia tylko jednego z kryteriów rozpoznania raka wątrobowokomórkowego (wash-in lub wash-out), ale przy współistnieniu przynajmniej jednej cechy dodatkowej sugerującej złośliwy charakter zmiany (tab. 3) dopuszcza się rozpoznanie zmiany o wysokim ryzyku nowotworu, która wymaga szybkiej kontroli (około 3 miesięcy), omówienia na posiedzeniu wielodyscyplinarnym lub biopsji (II, A).

Patomorfologia

Barbara Górnicka, Benedykt Szczepankiewicz, Tomasz Stokłosa

Rozpoznanie patomorfologiczne HCC jest ustalane na podstawie analizy morfologicznej materiałów uzyskanych podczas biopsji wątroby oraz operacji. Nadrzędnym celem biopsji jest wykrycie lub wykluczenie nowotworu. Ze względu na znaczną różnorodność morfologiczną, często występującą w obrębie jednego guza, szczegółowe cechy nowotworu mogą być w tej procedurze niemożliwe do ustalenia lub ocena może być obarczona błędem. Badanie materiału pooperacyjnego umożliwia precyzyjną ocenę i pozwala na wygenerowanie końcowego raportu patomorfologicznego.

Elementy raportu patomorfologicznego

Raport patomorfologiczny w przypadku HCC powinien ustalić rozpoznanie oraz określić czynniki prognostyczne i — o ile możliwe — predykcyjne. W raporcie powinny być uwzględnione [109]:

1. ocena makroskopowa — opis nadesłanego materiału, makroskopowy typ wzrostu, liczba i wielkość oraz zasięg zmian nowotworowych (w tym stosunek do dużych naczyń i do linii cięcia chirurgicznego);

2. ocena mikroskopowa — typ histologiczny, stopień zróżnicowania histologicznego (G, grading), wrastanie do naczyń, naciekanie torebki wątroby, naciekanie sąsiadujących narządów, martwica w obrębie guza, marginesy chirurgiczne;

3. wyszczególnienie wykonanych dodatkowo barwień histochemicznych i immunohistochemicznych mających znaczenie diagnostyczne i/lub prognostyczne i predykcyjne;

4. ocena węzłów chłonnych znalezionych w materiale;

5. stopień zaawansowania według pTNM;

6. ocena wątroby poza nowotworem.

Składową ostatecznego raportu histopatologicznego powinny być również dostarczone przez lekarza kierującego dane kliniczne.

Ocena makroskopowa

Wyróżnia się 4 podstawowe typy wzrostu makroskopowego HCC, którymi są:

1. pojedynczy guz;

2. pojedynczy guz dominujący z małymi guzkami satelitarnymi położonymi w bezpośredniej bliskości (nie dalej niż 2 cm) zmiany zasadniczej,.które powstają w wyniku lokalnego szerzenia się nowotworu przez odgałęzienia żyłek wrotnych‘

3. obraz przypominający marskość (cirrhomimetic), który charakteryzują liczne (od kilkunastu do setek) guzki niemal tego samego rozmiaru;

4. liczne niezależne pierwotne guzy bez zmiany dominującej [110].

Ocena mikroskopowa

Diagnostyka patomorfologiczna HCC opiera się na stwierdzeniu hepatocytarnego pochodzenia komórek nowotworowych, a także uwzględnia powierdzenie obecności charakterystycznego unaczynienia oraz zmian architektonicznych, cytologicznych i immunofenotypowych.

Hepatocytarne pochodzenie ustalane jest na podstawie obrazu morfologicznego i w wielu przypadkach, zwłaszcza guzów o znacznych zaburzeniach architektonicznych lub guzów niskozróżnicowanych, powinno być potwierdzone badaniami immunohistochemicznymi. Wśród diagnostycznych tkankowych biomarkerów różnicowania hepatocytarnego najwyższą czułość wykazują arginaza 1 (ARG1) i Hep Par-1 (pozostałe, np. poliklonalne CEA, CD10, AFP, są mniej czułe i mogą być wykorzystywane w uzupełnieniu). Dla większości HCC w stopniu złośliwości G1 oraz licznych G2 potwierdzenie immunofenotypowe nie jest konieczne [110].

Typowe unaczynienie HCC polega na występowaniu niesparowanych tętnic oraz kapilaryzacja naczyń zatokowych. Do oceny wymienionych cech (zwłaszcza kapilaryzacji sinusoid) przydatne jest barwienie z markerami komórek śródbłonka (np.CD34). Badanie w kierunku CD34 jest niezwykle ważne w diagnostyce różnicowej z łagodnymi zmianami hepatocytarnymi i jest rekomendowane we wszystkich rakach wysokodojrzałych i w znacznej części raków o średnim stopniu zróżnicowania [110].

Cechą HCC jest utrata prawidłowej architektoniki wątroby pod postacią braku przestrzeni bramnych (pomocne barwienia z CK19 lub CK 7 uwidaczniających brak struktur przestrzeni wrotnych) i zmniejszenie lub utrata prawidłowej sieci włókien retikulinowych prowadzące do pogrubienia beleczek wątroby. W celu oceny konieczne jest wykonanie barwień histochemicznych uwidaczniających wymienione włókna (np. barwienie Gomori). Podobnie do oceny unaczynienia, analiza zmian architektonicznych jest niejednokrotnie podstawą różnicowania z łagodnymi zmianami hepatocytarnymi. Rekomendowane jest wykonywanie barwień dodatkowych [110].

Atypia cytologiczna i jądrowa w HCC jest różna (od minimalnej do bardzo wyraźnie zaznaczonej). Występuje również w innych nienowotworowych zmianach ogniskowych (guzek dysplastyczny lub gruczolak wątrobowokomórkowy) i nie może być kryterium decydującym o rozpoznaniu. Jest podstawą do określenia stopnia zróżnicowania (G). W praktyce stosowane są różne systemy określania stopnia zróżnicowania, jednak Światowa Organizacja Zdrowia (WHO, World Health Organization) rekomenduje system trójstopniowy od G1 (guz dobrze zróżnicowany, komórki przypominają prawidłowe hepatocyty) przez G2 (guz średniozróżnicowany) do G3 (guz niskozróżnicowany). Pod uwagę bierze się cytoplazmę komórek nowotworowych (im niżej zróżnicowany guz, tym cytoplazma jest mniej obfita i bardziej zasadochłonna) oraz atypię jądrową (aż do znacznego pleomorfizmu w guzach G3). Wiele raków wykazuje więcej niż jeden stopień zróżnicowania. Raportowany powinien być stopień dominujący i najniższy, nawet jeśli występuje w wyraźnej mniejszości. Raki niezróżnicowane (undifferentiated primary liver carcinoma not otherwise specified) nie powinny być klasyfikowane jako HCC (w klasyfikacji WHO stanowią odrębną grupę nowotworów) [110].

Komórki HCC mogą wykazywać zmieniony immunofenotyp w porównaniu ze zdrowymi lub uszkodzonymi komórkami nienowotworowymi. Rekomendowana w diagnostyce zmian małych i wczesnych jest ocena ekspresji glypicanu 3, białka szoku cieplnego 70 (HSP70, heat shock protein 70) oraz syntetazy glutaminianowej (GS, glutamine synthetase). W diagnostyce zmian w niemarskiej wątrobie rekomendowane jest użycie przeciwciał typowych dla gruczolaków wątrobowokomórkowych. Ocena ekspresji niektórych przeciwciał (np. CK19) może mieć także znaczenie rokownicze [110].

Klasyfikacja patomorfologiczna raka wątrobowokomórkowego

Raki wątrobowokomórkowe cechuje znaczna różnorodność obrazów histologicznych, mogących występować w różnych proporcjach w jednym guzie. Około 65% raków stanowią nowotwory nieokreślone (NOS, not otherwise specified). Pozostałe 35% guzów jest subklasyfikowane, gdyż prezentują oddzielne postaci klinikopatologiczne i molekularne. W tabeli 6 przedstawiono podtypy HCC według WHO z 2019 roku. Najczęściej występuje podtyp ze stłuszczeniem (steatohepatitic). Wszystkie podtypy, z wyjątkiem raka włóknisto-blaszkowego (FL-HCC, fibrolamellar), mogą wystąpić w wątrobie marskiej lub bez marskości. Podtyp FL-HCC występuje wyłącznie w wątrobie zdrowej. Raki wielkobeleczkowe (macrotrabecular) i raki z towarzyszącym obfitym naciekiem neutrofilowym (neutrophil-rich) rokują gorzej, natomiast raki jasnokomórkowe (clear-cell) oraz raki z towarzyszącym obfitym naciekiem limfocytarnym (lymphocyte-rich) rokują lepiej. W raporcie patomorfologicznym zalecane jest określenie podtypu raka [110].

Raki małe i raki zaawansowane

Raki o średnicy poniżej 2 cm klasyfikuje się jako raki małe (small HCC), wśród których wyróżnia się raki wczesne (eHCC, early HCC) i małe raki progresywne (pHCC, small progressed HCC). Makroskopowo eHCC są guzkami nieotorebkowanymi o niewyraźnych granicach. Mikroskopowo w ogromnej części przypadków mają zróżnicowanie w stopniu G1 i wykazują subtelną inwazję podścieliska bez inwazji naczyniowej. Natomiast pHCC często są otorebkowane i mają wyraźne granice, zróżnicowanie może być w stopniu G1 lub G2, naciekają ekspansywnie (w tym wrastają do naczyń) i przypominają raki zaawansowane. Istnieje wyraźna różnica w unaczynieniu raków wczesnych i małych raków progresywnych. Raki wczesne mogą zawierać niewielką liczbę przestrzeni bramnych z odgałęzieniami żyłek wrotnych i liczba niesparowanych tętnic jest niewielka, co jest przyczyną niejednoznacznego obrazu w badaniach radiologicznych. Małe pHCC wykazują unaczynienie podobne jak w rakach zaawansowanych — nie zawierają przestrzeni bramnych i unaczyniane są przez wzrastającą liczbę niesparowanych tętnic. W tabeli 7 zestawiono cechy różnicujące eHCC i pHCC [110].

Diagnostyka różnicowa

Diagnostyka różnicowa HCC obejmuje:

1. odróżnienie od innych pierwotnych i przerzutowych nowotworów złośliwych wątroby;

Konieczne jest zastosowanie markerów potwierdzających różnicowanie wątrobowokomórkowe i/lub markerów potwierdzających inne różnicowanie (w zależności od obrazu morfologicznego i danych klinicznych). W celu uniknięcia błędów diagnostycznych i optymalizacji kosztów konieczne jest w każdym przypadku dostarczenie lekarzowi diagnozującemu wszystkich danych klinicznych (zwłaszcza dotyczących nowotworów przebytych przez chorych).

2. różnicowanie łagodnych i wysokozróżnicowanych (G1) złośliwych zmian hepatocytarnych.

W wątrobie marskiej największą trudność sprawia odróżnienie guzka dysplastycznego HG (HGDN, high grade dysplastic nodule) od raka wczesnego. Konieczna jest szczegółowa analiza cech morfologicznych, takich jak ocena cytologii komórek, typu wzrostu, unaczynienia oraz zmian architektonicznych. Zmiany mogą być jednak dyskretne i w efekcie niejednoznaczne. Rekomendowane jest zastosowanie barwień immunohistochemicznych. Typowy panel immunohistochemiczny obejmuje glypican-3, GS, HSP70 [3, 27, 82]. Nadekspresja przynajmniej dwóch z trzech wymienionych markerów wskazuje na eHCC. Dodatkową cechą jest wykazanie braku reakcji przewodzikowej na obrzeżu zmiany z użyciem przeciwciał CK7/CK19 [110].

W wątrobie niemarskiej raki (zwłaszcza G1) trzeba różnicować przede wszystkim z gruczolakami wątrobowokomórkowymi. Biorąc pod uwagę podtypy morfologiczne i genetyczne gruczolaków, diagnostyka może być niezwykle trudna i wymagająca zastosowania dodatkowych narzędzi (barwienia histo- i immunohistochemiczne – np. GS, SAA). Szczególną uwagę należy zwrócić na różnicowanie z gruczolakami z mutacją b-kateniny, uznawanymi za zmianę, na podłożu której może się rozwijać HCC. Morfologicznie gruczolaki te mogą bardzo przypominać wysokodojrzałe HCC [110].

Ze względu na opisane powyżej trudności przy ustalaniu rozpoznania oraz konieczność wykonywania specjalistycznych paneli barwień dodatkowych diagnostyka różnicowa łagodnych zmian hepatocytarnych i wysokozróżnicowanych HCC powinna być wykonywana w specjalistycznych ośrodkach przez patomorfologów z dużym doświadczeniem w hepatopatologii.

Biopsja wątroby

W związku z rozwojem nieinwazyjnych metod diagnostyki obrazowej rola biopsji wątroby w rozpoznawaniu HCC w ostatnich latach uległa znacznemu ograniczeniu. Biopsja jest badaniem inwazyjnym i obarczonym niewielkim — jednak zauważalnym — ryzykiem powikłań. Do najistotniejszych powikłań należą krwawienie i rozsiew komórek nowotworowych wzdłuż toru igły, które występują rzadko (ciężkie i zagrażające życiu krwawienia — 1/10 000 biopsji, wszczepienie komórek nowotworowych — mniej niż 3% chorych). W praktyce wykonanie biopsji ograniczane jest do przypadków niejednoznacznych radiologicznie, co oznacza wykonywanie biopsji najczęściej w zmianach małych o średnicy 1–2 cm lub w zmianach większych o nietypowej morfologii. Precyzyjna ocena biopsji może być niezwykle trudna z powodu trudności w diagnostyce różnicowej łagodnych zmian hepatocytarnych i wysokozróżnicowanych HCC oraz ograniczonej ilości materiału diagnostycznego. Ostatecznie nawet w ośrodkach wyspecjalizowanych w zakresie hepatopatologii część rozpoznań jest niejednoznaczna. Czułość i specyficzność rozpoznania patomorfologicznego HCC z materiału biopsyjnego jest zależna od jakości dostarczonego materiału, wielkości i stopnia zróżnicowania oraz lokalizacji guza oraz doświadczenia patologa ustalającego rozpoznanie. Czułość badania – w analizie wszystkich biopsji – wynosi od 90 do 100%, a specyficzność osiąga niemal 100%. W sytuacji ograniczenia się do wysokodojrzałych nowotworów o średnicy < 2 cm (obecnie najczęściej jest poddawane biopsji) specyficzność i zwłaszcza czułość badania są mniejsze [111–113].

Nawet w przypadku rozpoznania HCC precyzyjne określenie podtypu histologicznego raka, stopnia zróżnicowania lub wrastania do naczyń może różnić się od rozpoznania ustalonego na podstawie późniejszej oceny materiału pooperacyjnego/potransplantacyjnego (różnorodność utkania w obrębie jednego guza). Z oczywistych powodów inne punkty raportu histopatologicznego również nie mogą być uwzględnione (zasięg, marginesy, pTNM, ocena wątroby poza zmianą).

W ustaleniu rozpoznania główną rolę odgrywają zaburzenia architektoniki, wzoru unaczynienia oraz naciekania guza; zmiany cytologiczne komórek nowotworowych mają mniejsze znaczenie. W związku z tym materiał dostarczony z biopsji wątroby powinien być materiałem tkankowym (nie cytologicznym). Ograniczenia dotyczące wielkości bioptatu, szeroko uwzględniane w diagnostyce chorób nienowotworowych, nie mają w tym przypadku zastosowania. Grubość igły stosowanej do pobrania materiału jest trudna do jednoznacznego określenia. Prawdopodobieństwo ustalenia prawidłowego rozpoznania zwiększa badanie obszerniejszego materiału. Jednak grubość igły nie pozostaje bez wpływu na wystąpienie powikłań. Każdorazowo, w zależności od zmiany (wielkości, położenia) i stanu chorego oraz po zbilansowaniu ryzyka i korzyści, powinno być dobrane właściwe narzędzie diagnostyczne [112].

Poza postawieniem rozpoznania biopsja wątroby może służyć do dostarczenia materiału do wykonania badań mających znaczenie w planowaniu leczenia ukierunkowanego molekularnie.

Ocena materiału pooperacyjnego/ /potransplantacyjnego

Ocena materiału pooperacyjnego umożliwia ostateczne i pełne rozpoznanie HCC — klasyfikuje raki zgodnie z wytycznymi WHO, określa stopień zróżnicowania i morfologiczny stopień zaawansowania, określaa czynniki prognostyczne i predykcyjne. Powinna generować ostateczny raport histopatologiczny.

Genetyka

Rak wątrobowokomórkowy pod względem genetycznym jest różnorodną chorobą. Najczęściej znajdowaną aberracją genetyczną w HCC jest mutacja w promotorze genu TERT, który koduje telomerazę odpowiedzialną za jej aktywację i uznawaną za wczesną zmianę w procesie onkogenezy (około 50%). Pozostałe geny — często zmutowane w HCC — mają cechy supresorowych (w tym mutacje inaktywujące i delecje — TP53 w około 20–30%, rzadziej AXIN1 i RB1). Mutacje aktywujące dotyczą szlaku WNT–b-katenina, zwłaszcza genu CTNNB1 kodującego b-kateninę (mutacje aktywujące w około 20%). Innymi genami, których aberracje wykrywa się w HCC, są FGF3, FGF4, FGF19, CCND1 (amplifikacje i fuzje) lub CDKN2A (delecje). Dla podtypu FL-HCC charakterystyczną zmianą mogącą pomóc w diagnostyce różnicowej jest fuzja DNAJB1-PRKACA. Wykrycie mutacji w genach kodujących dehydrogenazę izocytrynianową IDH1/2 może wskazywać na mieszany fenotyp w kierunku raka z dróg żółciowych [114].

Dzięki zastosowaniu wysokoprzepustowych technologii sekwencjonowania, na przykład sekwencjonowanie następnej generacji (NGS, next-generation sequencing), i opublikowaniu wieloośrodkowych analiz głównie przez konsorcja badawcze, na przykład The Cancer Genome Atlas (TCGA), w ostatniej dekadzie znacząco wzbogaciła się wiedza o uwarunkowaniach genetycznych HCC [114]. Należy jednak podkreślić, iż mimo zidentyfikowania nowych genów podlegających mutacjom w HCC (np. LZTR1, EEF1A1, SF3B1, ARID1A czy SMARCA4) nie zidentyfikowane zostały unikalne biomarkery predykcyjne dla HCC. Wskazania do leczenia systemowego z użyciem drobnocząsteczkowych inhibitorów wielokinazowych (MKI, multikinase inhbitors), na przykład sorafenibu, lenwatynibu, regorafenibu, kabozantynibu, lub przeciwciał antyangiogennych (bewacyzumab, ramucyrumab) nie są powiązane z biomarkerami genetycznymi. Wyjątek stanowią fuzje genów NTRK oraz FGF19/FGFR4, które w HCC występują bardzo rzadko (około 1%). W pierwszym przypadku wykrycie fuzji prowadzącej do aktywacji receptorowej kinazy tyrozynowej dla neurotrofin (NTRK, neurotrophic tyrosine receptor kinase) pozwala na agnostyczne zastosowanie inhibitorów (larotrektynib lub entrektynib) [115].

Udowodnioną wartość mają również wybrane przeciwciała z grupy inhibitorów punktów kontrolnych (checkpoint inhibitors), którymi są — przykładowo — niwolumab i atezolizumab. Wysoki poziom niestabilności genetycznej, częściowo tożsamy z niestabilnością mikrosatelitarną i przekładający się na duże obciążenie mutacjami (high TMB, tumor mutational burden), jest rzadki, co stanowi pewne ograniczenie wartości immunoterapii [115].

Rekomendacje

— Rozpoznanie mikroskopowe raka wątrobowokomórkowego nie jest bezwzględnie wymagane do podjęcia leczenia — powinno być ograniczone jest do przypadków wyszczególnionych w algorytmach postępowania diagnostycznego (IV, A).

— Klinicysta powinien dostarczyć patomorfologowi wszystkie istotne informacje dotyczące chorego ze szczególnym uwzględnieniem wywiadu onkologicznego oraz danych dotyczących chorób wątroby i wcześniej wykonanych procedur diagnostyczno-terapeutycznych (IV, A).

— Biopsja wątroby powinna zawierać materiał tkankowy (nie komórkowy) (IV, A).

— Zawartość raportu patomorfologicznego jest zależna od rodzaju materiału dostarczonego do oceny (biopsja vs. materiał pooperacyjny) (IV, A).

— Rozpoznanie mikroskopowe powinno zawierać typ histologiczny raka, stopień zróżnicowania histologicznego oraz wszystkie możliwe do ustalenia czynniki prognostyczne i predykcyjne (IV, A).

— Do oceny architektoniki zalecana jest analiza sieci włókien retikulinowych, a do oceny unaczynienia zalecana jest analiza kapilaryzacji sinusoid (IV, B).

— Immunohistochemiczne potwierdzenie pochodzenia hepatocytarnego konieczne jest we wszystkich rakach z cechą G3 oraz wybranych z cechą G2 (IV, A).

— Diagnostyka różnicowa raka wczesnego i guzka dysplastycznego dużego stopnia wymaga zastosowania panelu markerów immunohistochemicznych z udziałęm GS, HSP70 i glypican-3 (III, A).

— Diagnostyka wysokodojrzałych raków wątrobowokomórkowych w niemarskiej wątrobie wymaga różnicowania z gruczolakami wątrobowokomórkowymi i nietypowymi ogniskowymi rozrostami guzkowymi (IV, A).

— Diagnostyka genetyczna może pomóc w określeniu niektórych podtypów raka wątrobowokomórkowego, jednak wciąż ma ograniczoną rolę w doborze terapii celowanej (II/III, B).

Algorytm postępowania (stopniowanie zaawansowania i przyporządkowanie schematu leczenia)

Michał Wasilewicz

Systemy określania zaawansowania

U chorych na HCC — w przeciwieństwie do większości nowotworów litych — współistnienie nowotworu i marskości wątroby utrudnia ocenę rokowania [3, 72, 116]. Systemy oceniające stopień zaawansowania HCC powinny być projektowane z uwzględnieniem zmiennych prognostycznych uzyskanych w wyniku wykonanych badań podstawowych opisujących historię naturalną nowotworu i marskości wątroby. Ważne są również zmienne zależne od leczenia, które pochodzą z badań opartych na dowodach, uzasadniające zastosowanie określonej metody leczenia chorym zgodnie z zaawansowaniem choroby.

Główne kliniczne czynniki prognostyczne w HCC są związane z dokładną charakterystyką nowotworu (liczba i wielkość zmian, obecność naciekania naczyń, pojawienie się ognisk przerzutowych pozawątrobowo), oceną funkcji wątroby określoną w skali Childa i Pugha lub MELD (Model for End-stage Liver Disease) oraz oceną ogólnego stanu zdrowia związanego z chorobą nowotworową (stan sprawności najczęściej opisywany według klasyfikacji ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) [3, 117–121].

Uwzględniając powyższe założenia, wynikające z obserwacji naukowych, zaproponowano dotychczas kilka systemów oceny stopnia zaawansowania w celu stworzenia klinicznej klasyfikacji HCC. W onkologii klinicznej szacowanie stopnia zaawansowania nowotworów opiera się zwykle na klasyfikacji TNM (tumour — guz, node — węzeł chłonny, metastasis — przerzut odległy). W przypadku HCC, najnowsza publikacja klasyfikacji TNM zgodnie z wytycznymi American Joint Committee on Cancer (AJCC), którą opracowano z wykorzystaniem czynników pochodzących głównie od chorych poddawanych resekcji, ma kilka zasadniczych ograniczeń [122– –124]. Przede wszystkim do oceny naciekania drobnych naczyń wymagane są informacje patomorfologiczne, które są dostępne przede wszystkim u chorych leczonych chirurgicznie (jedynie około 20% wszystkich chorych z HCC). Klasyfikacja TNM nie uwzględnia ważnych informacji dotyczących wydolności wątroby i ogólnego stanu zdrowia. Wartość prognostyczna klasyfikacji TNM w nowotworach bardziej zaawansowanych jest istotnie ograniczona [124].

Spośród bardziej kompleksowych systemów oceny stopnia zaawansowania klinicznego choroby HCC, dokładnie zbadano 6 klasyfikacji: 3 europejskie (francuska — GRETCH, Groupe d’Etude et de Traitement du Carcinome Hépatocellulaire [125], włoska — CLIP, Cancer of the Liver Italian Program [118] i hiszpańska — BCLC, Barcelona Clinic Liver Cancer [72, 126]) oraz 3 azjatyckie (chińska — CUPI, Chinese University Prognostic Index [127], hongkońska — HKLC, Hong-Kong Liver Cancer [128] i japońska — JIS, Japan Integrated Staging [129]). Wyniki badań w trakcie opracowywania systemów CUPI i CLIP w dużej mierze dzielą chorych w zaawansowanym stadium choroby na podgrupy, ale liczba skutecznie leczonych osób w wynikach prac jest stosunkowo niewielka. Większość z wymienionych systemów została pozytywnie zwalidowana, ale tylko BCLC i CUPI ora HKLC obejmują wszystkie 3 wspomniane wcześniej typy zmiennych prognostycznych. Jedynie klasyfikacje BCLC i HKLC przypisują rodzaj leczenia do określonych klas prognostycznych. Klasyfikacja HKLC identyfikuje 9 grup i podgrup chorych z różną formą proponowanego postępowania, a dane opisane w badaniu pochodziły z dużej kohorty blisko 4000 chorych, w której większość stanowiły osoby z przewlekłym zakażeniem HBV. Klasyfikacja HKLC ma istotne ograniczenia — uwzględnia jedynie chorych z lokalnej i dość zamkniętej populacji,włączanych do badania mimo przebytego już wcześniej leczenia, analizowanych retrospektywnie i bez zewnętrznej walidacji systemu w innych krajach (np. europejskich czy USA) oraz bez jasnych kryteriów kwalifikacji do różnych form leczenia (np. resekcja lub TACE) [130, 131].

Towarzystwa EASL i AASLD popierają klasyfikację BCLC, która obejmuje wszystkie wymagane zmienne prognostyczne związane z charakterystyką morfologiczną i kliniczną guza, czynnością samej wątroby (najczęściej marskiej) oraz ogólnym stanem zdrowia i sprawności chorego wraz z danymi zależnymi od wyników leczenia uzyskanymi z badań kohortowych oraz randomizowanych. System BCLC został zweryfikowany zewnętrznie w różnych warunkach klinicznych [3, 121, 132–135]. System jest również zaprojektowany pod kątem stałej ewolucji, łącząc dynamicznie określane stadium nowotworu z dedykowaną strategią leczenia, umożliwiając jednocześnie uwzględnianie wyników nowych badań klinicznych. . Pierwotna wersja klasyfikacji BCLC z 1999 roku [126] została w 2003 roku zaktualizowana przez włączenie stopnia 0 (bardzo wczesny HCC) i chemioembolizacji dla pośredniego HCC [136] oraz zmodyfikowana w 2008 roku w celu włączenia sorafenibu w leczeniu pierwszej linii [137], rozważenia pierwotnej ablacji u wybranych chorych z pojedynczą zmianą HCC mniejszą niż 2 cm [138] i uwzględniania innych metod leczenia systemowego [72]. Spodziewane są dalsze udoskonalenia w stratyfikacji klas BCLC (np. w celu dołączenia różnych biomarkerów) lub przydziału nowych linii leczenia systemowego.

Dotychczas mniej czasu poświęcano na badania obecnych w tkankach oraz w surowicy krwi biomarkerów o potencjalnej wartości rokowniczej. Opublikowano bardzo dokładne zasady włączania do praktyki klinicznej markerów prognostycznych/predykcyjnych [139]. Zgodnie z tymi zasadami przydatność kliniczna biomarkerów musi być udowodniona w badaniach z randomizacją. Testowane w badaniach kohortowych markery prognostyczne/predykcyjne mogą być stosowane w praktyce klinicznej tylko w szczególnie istotnych okolicznościach. Włączenie biomarkerów do procesu diagnostyki lub oceny leczenia w HCC jest zalecane przez EASL, jeżeli udało się wykazać wartość prognostyczną w odpowiednio zasilanych badaniach z randomizacją lub w próbach szkoleniowych i walidacyjnych z badań kohortowych, udowodniono niezależną wartość prognostyczną w analizie wieloczynnikowej (w tym w porównaniu ze znanymi kliniczno-patologicznymi zmiennymi predykcyjnymi), potwierdzono wyniki powyższych obserwacji przy użyciu tych samych parametrów badania w drugiej niezależnej zewnętrznej kohorcie zgłoszonej przez inny zespół badawczy. W przypadku HCC żaden z dotychczas analizowanych biomarkerów nie spełnia wymienionych kryteriów [140]. Istnieje nadal duża luka w ocenie rokowania u chorych na HCC, którą być może uda się uzupełnić.

Czynność wątroby tradycyjnie oceniano najczęściej za pomocą klasyfikacji Childa i Pugha, która ma ograniczoną moc predykcyjną w HCC. Ograniczeniami są przejściowe zdarzenia, które mogą zostać nie w pełni uchwycone (niewydolność nerek np. w przebiegu zespołu wątrobowo-nerkowego typu 2, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej, utrzymująca się hiponatremia, nawracająca encefalopatia lub niedożywienie/sarkopenia) i mogą wskazywać na stadium zaawansowania choroby podstawowej (marskości), wymagające kwalifikacji do przeszczepu wątroby. Jeżeli natomiast przeprowadzenie transplantacji nie jest możliwe, HCC należy wtedy zaliczyć do stadium terminalnego (BCLC D) i należy zaoferować choremu najlepszą opiekę z postępowaniem objawowym. Ponadto, ocena w skali Childa i Pugha może objąć pewne dane względnie istotne klinicznie (np. ślad wodobrzusza wykrywalny jedynie w badaniach obrazowych), które mogą wpływać na jej przydatność kliniczną. Wykazano natomiast, że łączna analiza stężeń albuminy i bilirubiny całkowitej (tzw. wskaźnik ALBI; albumin-bilirubin) koreluje ze stratyfikacją chorych według BCLC i umożliwia podział na podgrupy chorych grupy A w skali Childa i Pugha, ale jego rola w podejmowaniu decyzji klinicznych lub podziału chorych w badaniach klinicznych nie została jeszcze ostatecznie zdefiniowana [141]. Oba wspomniane parametry są już uwzględnione w ocenie chorych i dlatego, chociaż statystycznie istotne, mogą być nieistotne klinicznie [142].

Zwiększony poziom AFP wiąże się z gorszym rokowaniem, z większym ryzykiem nawrotu nowotworu po resekcji [143, 144], istotnym ryzykiem dyskwalifikacji chorych z listy oczekujących na przeszczepienie wątroby z powodu progresji choroby HCC [145–147], całkowitym przeżyciem i ryzykiem nawrotu nowotworu po przeszczepieniu wątroby [148]. Inne markery (np. czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego lub angiopoetyna 2) mają niezależną wartość prognostyczną w dużych kohortach chorych z nieleczonymi zaawansowanymi postaciami nowotworu [149]. Niejednorodność konstrukcji oraz wyników powyższych badań uniemożliwia natomiast sformułowanie jasnych precyzyjnych zaleceń na temat wykorzystania poszczególnych biomarkerów w rutynowej praktyce klinicznej. Niemniej jednak, na podstawie większości badań naukowych sugeruje się, aby poziomy AFP > 200 i/lub > 400 ng/ml były rozważane pod względem wartości prognostycznej (słaba siła oddziaływania według rekomendacji EASL) [3].

Przewidywanie wyników i przydział leczenia

Rycina 2. Algorytm BCLC (Barcelona Centre Liver Cancer) postępowania z rozpoznanym HCC u chorych z marskością wątroby, uwzględniający jednocześnie stopień zaawansowania choroby, pierwszą linię leczenia oraz rokowanie. Schemat zakłada również koncepcję migracji chorych między grupami w zależności od zmiany stanu klinicznego chorego oraz dotychczas stosowanej terapii i jej wyników [opracowano na podstawie zaleceń Europejskiego Towarzystwa Badań nad Wątrobą (EASL)] [3]; 1Opisy poszczególnych stadiów zaawansowania choroby HCC według BCLC znajdują się w tekście; 2Obowiązuje zasada migracji chorych między grupami BCLC w wyniku zastosowanego dotychczas leczenia i ewentualnej zmiany stanu klinicznego lub bieżącej charakterystyki nowotworu; 3Definiowany jako chory: oceniony w skali Childa i Pugha jako stopień A; w skali MELD ≤ 9; bez hiperbilirubinemii i istotnego nadciśnienia wrotnego (tzn. HVPG ≤ 10 mm Hg / PLT > 100 tys./mm3) — dokładny opis zagadnienia znajduje się w tekście; HCC (hepatocellular carcinoma) — rak wątrobowokomórkowy; HVPG (hepatic venous pressure gradient) — przezwątrobowy gradient ciśnienia żylnego; MELD (Model for End-stage Liver Disease) — skala punktowa oceniająca stopień ciężkości przewlekłej choroby wątroby; TACE (transarterial chemoembolisation) — przeztętnicza chemioembolizacja

Zalecany w niniejszych wytycznych system kategoryzacji chorych na HCC oraz przydziału określonego postępowania opiera się na klasyfikacji BCLC z uwzględnieniem dostępności określonych metod leczenia (ryc. 2). Chorzy z rozpoznaniem HCC są klasyfikowani do 5 grup zaawansowania choroby (0, A, B, C i D), a rodzaj leczenia jest przydzielany zgodnie z klinicznym stanem. Przewidywanie rokowania jest definiowane przez informacje związane z opisem samego nowotworu (wielkość i liczba zmian, zajęcie naczyń, obecność przerzutów węzłowych oraz odległych), funkcją wątroby (np. cechy nadciśnienia wrotnego, zachowanie funkcji syntetycznej wątroby, stężenie bilirubiny całkowitej) i ogólnym stanem zdrowia/sprawnościwedług skali ECOG.

Bardzo wczesny rak wątrobowokomórkowy (stadium BCLC 0)

Bardzo wczesny HCC (stadium BCLC 0) oznacza obecność pojedynczego guza średnicy < 2 cm bez naciekania naczyń lub zmian satelitarnych u chorych w bardzo dobrym stanie sprawności (ECOG 0) i prawidłowej czynności wątroby (klasa A według Childa i Pugha). Obecnie 5–10% chorych w Europie Zachodniej jest diagnozowanych w stadium BCLC 0 (w Japonii prawie 30% z powodu powszechnego wdrożenia programu nadzoru klinicznego chorych z grup zwiększonego ryzyka zachorowania na HCC) [150]. Wyniki badań patomorfologicznych wyodrębniają dodatkowo 2 podgrupy nowotworów bardzo wczesnych: (1) słabo odgraniczony, dopiero formujący się, rozmiaru do około 10–12 mm, bez cech miejscowej inwazyjności; (2) o wyraźnym charakterze guzkowym i przeciętnym rozmiarze 15–16 mm, który może już wykazywać miejscową inwazyjność. Pierwsze z nich są zazwyczaj bardzo dobrze zróżnicowanymi HCC zawierającymi drobne drogi żółciowe i naczynia wrotne, mają słabo odgraniczoną strukturę od otaczającego miąższu wątroby i nie wykazują tendencji do naciekania okolicznych struktur układu zrazika wątrobowego. Drugi typ bardzo wczesnego HCC — wyodrębniony guzkowy — wykazuje w obrazie mikroskopowym miejscowe zmiany satelitarne (mikroprzerzuty) otaczające guzek w 10% przypadków, a mikroskopijne nacieki drobnych naczyń wrotnych w aż 25% przypadków [151]. Wiemy, iż niektóre guzy mniejsze niż 2 cm mają również skłonność do miejscowego rozsiewu, ale większość zachowuje się jednak jak typowy „rak in situ” i są definiowane jako stopień 0. Możliwe jest zatem dokonanie nieformalnego podziału stadium 0 na dwie podgrupy.

Najnowsze wyniki leczenia chorych z drobnymi zmianami wskazują, że 5-letnie przeżycie osób z pojedynczym HCC mniejszym niż 2 cm poddawanych wyłącznie resekcji jest na poziomie 80–90% [152, 153]. Wykorzystanie zabiegu ablacji prądem wytwarzającym falę o częstotliwości radiowej (RFA, radiofrequency ablation) jest w stanie zapewnić kompletną martwicę guza z bezpiecznym marginesem w większości przypadków, co prawdopodobnie wskazuje na podobną wartość resekcji i RFA w stadium 0 [154]. Opublikowany w 2010 roku model Markova dla bardzo wczesnych HCC (BCLC 0), stworzony w celu symulacji badania porównującego losowo resekcję wobec RFA i następnie resekcji uzupełniającej w przypadkach z początkowym niepowodzeniem leczenia miejscowego, wykazał niemal jednakowe przeżycia [155]. W opublikowanym przeglądzie systematycznym piśmiennictwa z metaanalizą (17 badań klinicznych i 3996 chorych poddanych resekcji oraz 4424 chorych leczonych ablacją) oraz dodatkowo z przeprowadzoną analizą opłacalności postępowania terapeutycznego (tzw. cost-effectiveness; z uwzględnieniem wspomnianego modelu Markova) stwierdzono, że dla bardzo wczesnego HCC (pojedynczy guzek < 2 cm) u chorych w klasie A w skali Childa i Pugha, RFA zapewnia podobną sumaryczną długość życia oraz oczekiwaną QUALY przy niższych kosztach całkowitych [73]. W kilku badaniach kohortowych stwierdzono również, że 5-letnie przeżycie po RFA u dobrze dobranych chorych z bardzo wczesnym HCC wynosi ponad 70% [79]. Jedyną zaletą resekcji chirurgicznej w omawianej grupie chorych byłaby możliwość patomorfologicznej oceny ryzyka wczesnych nawrotów HCC (stwierdzenie obecności mikroinwazji naczyń, niskiego zróżnicowania komórek lub obecności lokalnych mikroprzerzutów satelitarnych). W przypadku wykrycia wymienionych cech wysokiego ryzyka nawrotu w ocenie mikroskopowej wskazane może być rozważenie kwalifikacji chorego do przeszczepienia wątroby (tzw. wskazanie ab initio) [156, 157]. U chorych, którzy nie są kandydatami do transplantacji wątroby, dodatkowa wiedza na temat występowania czynników ryzyka nawrotu w badaniu patomorfologicznym nie zmieni strategii leczenia, a zatem RFA zamiast resekcji może stać się pierwszą opcją [138, 158]. Nie ma dotychczas wynikówbadań z randomizacją, a porównywanie badań kohortowych obciążone jest zdaniem większości ekspertów zbyt dużym błędem oceny, faworyzującym — wykonywaną częściej — resekcję chirurgiczną.

Wczesny rak wątrobowokomórkowy (stadium BCLC A)

Do grupy z wczesnym HCC (stadium BCLC A) należą chorzy z pojedynczymi guzami > 2 cm lub maksymalnie 3 zmianami HCC o średnicy < 3 cm i bez istotnych odchyleń w ogólnym stanie zdrowia (ECOG 0) oraz z zachowaną czynnością wątroby (wyjątek — chorzy kwalifikowani do transplantacji wątroby). Mediana 5-letniego przeżycia chorych z wczesnym HCC wynosi 50–70% po resekcji, przeszczepieniu wątroby lub miejscowej ablacji u wybranych kandydatów. Naturalny przebieg choroby w stopniu BCLC Atrudno zdefiniować ze względu na brak wystarczającej liczby danych, ale medianę przeżycia szacuje się na około 36 miesięcy [159]. Poprawa przeżycia chorych z wczesnym HCC dotyczy wszystkich zakwalifikowanych do grupy BCLC A pod warunkiem doboru właściwej metody leczenia uwzględniającej krytyczne parametry opisujące dokładnie zmiany HCC i ogólny stan sprawności. Bardzo istotnymi parametrami pozostają wielkość i liczba stwierdzonych zmian HCC w wątrobie (pojedyncza zmiana lub łącznie do 2–3 guzków o średnicy ≤ 3 cm). Chorzy z grupy BCLC A są podzieleni na 2 główne podgrupy, a każda z tych kategorii ma zalecone inne możliwości terapii, co będzie wpływało na rokowanie chorych.

W przypadku chorych z pojedynczym guzem (nawet powyżej 5 cm) resekcja jest rozważana w pierwszej kolejnościpod warunkiem całkowicie wyrównanej czynności wątroby (prawidłowe wartości stężenia bilirubiny całkowitej we krwi; wyniki skal prognostycznych wydolności wątroby na poziomie A według Childa i Pugha lub ≤ 9 według MELD) i nieobecności istotnego nadciśnienia wrotnego [wartość gradientu przezwątrobowego ciśnienia żylnego (HVPG, hepatic venous pressure gradient) — ≤ 10 mm Hg; praktycznie pośrednio ocenianego również przez liczbę płytek krwi > 100 tys./mm3]. Wymienione czynniki są kluczowe w prognozowaniu przeżycia chorych z pojedynczym guzem poddawanych resekcji [160–162] lub ablacji miejscowej [152, 163–166]. W przedoperacyjnej ocenie zaawansowania HCC wyjątkowo korzystnym narzędziem jest badanie MR z zastosowaniem kontrastu hepatotropowego (np. pochodne gadolinowe) oraz obrazowaniem dyfuzyjnym (DWI, diffusion-weighted imaging). Na podstawie takiej analizy, stwierdzenie rzeczywiście pojedynczej zmiany bez ewidentnej makroskopowej inwazyjności naczyń wątroby pozwala z dużym prawdopodobieństwem przeprowadzić skuteczne leczenie resekcyjne, zmieniające istotnie rokowanie chorego z HCC.

Resekcja części wątroby z guzem lub ablacja są również leczeniem z wyboru dla grupy chorych z HCC bez marskości wątroby — wyniki są zdecydowanie korzystniejszeod innych metod (np. leczenie systemowe) [167].

U chorych z pojedynczą zmianą (≤ 5 cm) oraz upośledzoną funkcją wątroby i/lub istotnym nadciśnieniem wrotnym oraz osób z drugiej podgrupy BCLC A (2–3 ogniska HCC o średnicy ≤ 3 cm) najlepszym postępowaniem pozostaje przeszczepienie wątroby. Parametry wielkości i liczby zmian HCC — tzw. kryteria mediolańskie — mają już od dawna udokumentowaną wartość prognostyczną (pojedynczy nowotwór ≤ 5 cm lub do trzech zmian ≤ 3 cm) w przypadku leczenia przeszczepieniem wątroby [3].

Chorzy, u których stwierdzono przeciwwskazania do resekcji oraz transplantacji, mogą być poddani alternatywnie leczeniu ablacyjnemu, które ma wówczas założenie paliatywne.

Pośredni rak wątrobowokomórkowy (stadium BCLC B)

W grupie o pośrednim stopniu HCC (stadium BCLC B) znajdują się chorzy z nieoperacyjnym nowotworem w postaci pojedynczego rozległego guza lub — częściej — z chorobą wieloogniskową bez przerzutów w węzłach chłonnych lub narządach odległych. Chorzy w stadium BCLC B powinni mieć dobrze wyrównaną funkcję wątroby (według skali Childa i Pugha A lub ewentualnie B-7) oraz być w pełni sprawni (ECOG 0). Mediana przeżycia nieleczonych osób w pośrednim stadium (BCLC B) wynosi 16 miesięcy (przeżycie 2-letnie — 49%) [121, 168]. Bardzo dobre wyniki TACEw grupie BCLC B w postaci znaczącego wydłużenia przeżycia z dobrą jakością wykazano w badaniach z randomizacją [169, 170] oraz metaanalizie [168]. TACE jest leczeniem pierwszej linii u chorych z HCC w stadium BCLC B, zwłaszcza że kolejne nowsze badania kohortowe wykazały poprawę mediany przeżycia do około 40 miesięcy od rozpoczęcia leczenia u właściwie dobranych kandydatów z superselektywnym wyborem naczyń do podania leków [171–173].

Obecna definicja pośredniego stopnia zaawansowania HCC obejmuje szeroki zakres chorych w zależności od czynności wątroby i stanu nowotworuoru, co było powodem prób tworzenia dodatkowych podgrup kategorii BCLC B w zależności od obciążenia nowotworem i funkcji wątroby [174, 175]. Niektóre propozycje klasyfikują duży (> 5 cm) pojedynczy HCC z ekspansywnym wzrostem do stadium pośredniego przy jednoczesnym wykluczeniu po odpowiedniej ocenie obrazowej (MR) naciekania naczyń krwionośnych lub rozsiewu guza. W przypadku możliwości przeprowadzenia resekcji możliwe są korzyści rokownicze, a chorych należałoby zaliczać wówczas teoretycznie do stadium BCLC A [72, 176, 177]. Nieliczną podgrupą są chorzy z dużym wieloogniskowym HCC obejmującym oba płaty wątroby, bez udowodnionego naciekania naczyń lub rozsiewu pozawątrobowego, ale u których objawy związane z nowotworem (np. żółtaczka z powodu masy guza, przy względnie prawidłowej funkcji syntetycznej wątroby) uniemożliwiają bardziej agresywne podejście terapeutyczne — opisani chorzy odpowiadają bardziej rozwiniętemu stadium nowotworu BCLC C lub D zamiast „gorzej” rokującej podklasy BCLC B. Wreszcie, chorzy z funkcją wątroby według skali Childa i Pugha A/B mogą prezentować oporne na leczenie wodobrzusze, przewlekłą hiponatremię lub przebyć epizody samoistnego bakteryjnego zapalenia otrzewnej lub nawracającej encefalopatii wątrobowej, które są czynnikami złego rokowania w przypadku braku możliwości wykonania przeszczepienia [72, 116, 178], jednocześnie będąc nieznacznie poza kryteriami mediolańskimi do transplantacji wątroby. W wymienionych przypadkach należy zawsze rozważać jednak przeszczepienie wątroby pod warunkiem wstępnego leczenia pomostowego w celu redukcji wymiarów HCC (tzw. down-staging), przykładowo za pomocą serii zabiegów TACE. Jeżeli HCC przekracza znacznie przyjęte kryteria umieszczenia na liście biorców przeszczepu wątroby i brak jest możliwości wykonania skutecznego down-staging’u lub zabiegów paliatywnych TACE, należy zaliczać chorych do stadium BCLC D.

Z powodów omówionych powyżej czasami trudno jest ustalić jednoznaczne Rekomendacje i chorzy w stadium BCLC B powinni być zdecydowanie omawiani w eksperckich zespołach interdyscyplinarnych w ośrodkach dedykowanych HCC [3, 72, 176].

Zaawansowany rak wątrobowokomórkowy (stadium BCLC C)

Stadium BCLC C obejmuje chorych z zaawansowanym HCC, u których stwierdza się jawne klinicznie typowe cechy choroby nowotworowej (np. spontaniczny ból lub ubytek masy ciała), stan sprawności ECOG 1–2, inwazję makroskopową naczyń (układ żyły wrotnej, żyły wątrobowe, żyła główna dolna) lub uogólnienie procesu nowotworowego pozawątrobowo (zajęcie węzłów chłonnych lub przerzuty odległe). Chorzy w stadium BCLC C mają znacznie gorsze rokowanie z medianą czasu przeżycia na poziomie 6–8 miesięcy (przeżycie roczne — 25%) [121, 168]. Rokowanie różni się w zależności od stanu czynności wątroby oraz wielu innych czynników.

Leczenie chorych na HCC w stadium BCLC C jest omówione w części „Leczenie systemowe”.

Rak wątrobowokomórkowy w fazie schyłkowej (stadium BCLC D)

Grupę chorych na HCC w schyłkowym stadium (BCLC D) stanowią osoby w bardzo złym stanie sprawności (ECOG 3–4), który odzwierciedla ciężką niesprawność związaną z bardzo zaawansowanym nowotworem. Do grupy BCLC D zalicza się również chorych z HCC i towarzyszącą przewlekłą niewydolnością wątroby marskiej (stopień C w skali Childa i Pugha), którzy nie mogą być kwalifikowani do transplantacji wątroby z uwagi na zaawansowanie HCC lub mają inne przeciwwskazania transplantacyjne ogólnoustrojowe (np. zaawansowane choroby współistniejące zwiększające znacznie ryzyko zgonu chorego w okresie okołoprzeszczepieniowym). Mediana przeżycia wynosi 3–4 miesiące (przeżycie roczne — 11%) [121]. Właściwym postępowaniem jest zapewnienie chorych najlepszej opieki wspomagającej (leczenie przeciwbólowe i żywieniowe oraz wsparcie psychologiczne z uwzględnieniem najbliższych chorego) [3, 176].

Koncepcja migracji chorych między grupami BCLC na różnym etapie leczenia oraz ocena odpowiedzi na zastosowaną terapię

Niektórzy chorzy w każdej z grup BCLC nie spełniają wszystkich kryteriów przydziału, a część chorych zmienia kwalifikację grupy w wyniku zastosowanego leczenia (np. chorzy z grupy BCLC B po bardzo skutecznym down-staging’u zmian w związku z leczeniem TACE mogą spełnić kryteria transplantacji wątroby i zmienić grupę na BCLC A) [179, 180]. Często również można jednak po pewnym czasie spotkać się z utratą odpowiedzi na dotychczasowe leczenie. Należy wówczas zaproponować kolejną — najbardziej odpowiednią — opcję na tym samym lub kolejnym etapie. Na przykład chorym z niepowodzeniem ablacji miejscowej w stopniu BCLC A należy zaproponować w razie braku przeciwwskazań przeszczepienie wątroby lub TACE (leczenie pierwszej linii dla grupy BCLC B) w przypadku braku wskazań do transplantacji. Podobnie osobom w stadium BCLC B z przeciwwskazaniami do TACE lub z niemożliwą do opanowania progresją po zabiegach chemioembolizacji, należy zaproponować leczenie systemowe [181, 182].

Zasadą jest indywidualizowanie postępowania na podstawie uzgodnień w ramach zespołów wielospecjalistycznych odpowiednio do sytuacji klinicznej [3, 72, 182]. Zgodnie z zaleceniami EASL, każda decyzja terapeutyczna musi być poprzedzona oceną wyników dotychczas stosowanego leczenia. Podstawę oceny wyników leczenia chirurgicznego, lokoregionalnego (ablacje, TACE) lub systemowego stanowi wykonywanie wielofazowych badań TK lub MR z kontrastem [3, 176]. Weryfikacja odpowiedzi na leczenie w HCC powinna opierać się na kryteriach RECIST w przypadku leczenia lokoregionalnego, a dla terapii systemowych zalecane są kryteria mRECIST lub RECIST 1.1) [3, 176]. Wykorzystanie zmian stężeń biomarkerów surowiczych do oceny odpowiedzi (np. AFP) jest w trakcie badań i może być stosowane pomocniczo lub w projektach naukowych, natomiast nie może być rutynowo zalecane.

Rekomendacje

— Systemy oceny stopnia zaawansowania do podejmowania decyzji klinicznych w raku wątrobowokomórkowym powinny uwzględniać jednocześnie charakterystykę nowotworu, czynność wątroby i stan ogólny chorego (II, A).

— System oceny BCLC (ryc. 2) był wielokrotnie walidowany i jest stale udoskonalany na podstawie dowodów naukowych — jest zalecany do określania rokowania oraz wybierania najlepszej metody leczenia zgodnie z zaawansowaniem nowotworu (II, A). Podsumowano poziomy dowodów naukowych dla poszczególnych typów leczenia według ich siły i wielkości korzyści klinicznej (ryc. 3).

Rycina 3. Wykres przedstawiający zbiorczo skuteczność dostępnych metod leczenia chorych na HCC w praktyce klinicznej zuwzględnieniem siły dowodów naukowych pochodzącej z wyników opublikowanych badań oraz rekomendacji ekspertów [opracowano na podstawie zaleceń Europejskiego Towarzystwa Badań nad Wątrobą (EASL)] [3]; BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) — algorytm kwalifikacji do leczenia raka wątrobowokomórkowego opracowany w Barcelonie; HCC (hepatocellular carcinoma) — rak wątrobowokomórkowy; MWA (microwave ablation) — ablacja przy użyciu mikrofali; OLTx (orthotopic liver transplntation) — ortotopowe przeszczepienie wątroby; PEI (percutaneous ethanol injection) — ablacja przez przezskórne podanie stężonego alkoholu etylowego; RFA (radiofrequency ablation) — ablacja przy użyciu fali elektrycznej o częstotliwości radiowej; TACE (transarterial chemoembolization) — przeztętnicza chemioembolizacja; Y90 — izotop itru90; UCSF (University of California, San Francisco) — amerykańskie rozszerzone kryteria kwalifikacji chorych na HCC do transplantacji wątroby

— Obowiązuje koncepcja migracji między poszczególnymi etapami zaawansowania choroby, co może skutkować zmianami w doborze optymalnego postępowania (III, B).

— Chorzy powinni być omawiani w wielospecjalistycznych zespołach, aby uwzględniać wszystkie zmiany stanu klinicznego i dostosowywać dynamicznie w sposób zindywidualizowany opcje leczenia (III, A).

— Ocena odpowiedzi na leczenie w raku wątrobowokomórkowym powinna opierać się na kryteriach RECIST w przypadku terapii lokoregionalnych (II, A). W przypadku terapii systemowych zalecane są systemy mRECIST lub RECIST 1.1 (II, B). Wykorzystanie zmian stężeń biomarkerów w surowicy do oceny odpowiedzi na leczenie jest w trakcie badań i nie może być rutynowo zalecane.

— Do oceny odpowiedzi po resekcji, terapii lokoregionalnej lub systemowej zaleca się wielofazowe badanie tomografii komputerowej lub magnetycznego rezonansu z kontrastem (II, B).

Leczenie chirurgiczne

Krzysztof Zieniewicz, Tadeusz Wróblewski, Michał Grąt

Resekcja wątroby uważana jest historycznie za sposób leczenia z wyboru, a wiele doniesień w piśmiennictwie wskazuje na poprawiającą się skuteczność i relatywne bezpieczeństwo metody. Transplantacja wątroby również stała się metodą leczenia z wyboru dla wybranej grupy chorych z pierwotnym HCC, u których pozwala na osiągnięcie lepszych wyników odległych w porównaniu z resekcjami wątroby [3, 183, 184]. Postęp mógł być osiągnięty dzięki dokładniejszej diagnostyce radiologicznej (USG, TK i MR — badania komplementarne) i lepszej kwalifikacji chorych do poszczególnych metod leczenia [185]. Dodatkowo bardziej korzystne wyniki zależą od lepszej opieki anestezjologicznej (w tym – intensywna terapia), doskonalszej techniki chirurgicznej ze szczególnym zwróceniem uwagi na ograniczenie śródoperacyjnej utraty krwi, stosowania technik laparoskopowych i robotowych oraz wykorzystania śródoperacyjnej USG w celu precyzyjnej oceny zaawansowania nowotworu i zakresu resekcji.

W wielu ośrodkach chirurgicznych śmiertelność szpitalna i odsetek powikłań po leczeniu są wciąż zbyt wysokie. Próba stawienia czoła temu problemowi wraz z dynamicznym rozwojem radiologii interwencyjnej pozwoliły na wypracowanie alternatywnych metod leczenia, których większość ma na celu selektywną destrukcję komórek nowotworu. Najczęściej obecnie stosowanymi metodami są alkoholizacja guza, RFA, destrukcja laserem, mikrofalami (MWA, microwave ablation), krioablacja lub chemioembolizacja i radioembolizacja tętnicza [186, 187]. Wymienione metody można stosować śródoperacyjnie, przezskórnie pod kontrolą USG i/lub rentgenografii (RTG) oraz laparoskopowo. Ciągle istnieją kontrowersje na temat rzeczywistej skuteczności wymienionych metod mierzonej okresem całkowitego przeżycia oraz — w niektórych sytuacjach — wpływu na ryzyka uogólnienia nowotworu. Metody wymienione mają założenie paliatywne. W aspekcie odległych przeżyć nie mogą być porównywane z resekcjami miąższu lub przeszczepianiem wątroby. Z drugiej strony znajdują zastosowanie u większości chorych na HCC i mają za zadanie zahamowanie szybkości postępu choroby i zapewnienie lepszej jakości życia [188, 189]. Niewątpliwie różne metody leczenia lokoregionalnego chorych na HCC wymagają nadal prospektywnych badań z randomizacją w celu określenia przydatność w okreslonych sytuacjach klinicznych. Mogą być one również przydatne w ramach postępowania uzupełniającego przed lub po resekcji miąższu wątroby oraz w okresie oczekiwania na transplantację i w przypadkach nawrotu po przeszczepieniu wątroby.

Resekcja wątroby

W przypadku HCC na podłożu marskości istotnym problemem jest konieczność znalezienia kompromisu między podstawową zasadą chirurgii onkologicznej resekcji wszystkich zmian ogniskowych a zachowaniem masy miąższu uszkodzonej przez proces przewlekłego zapalenia lub marskości, która może zapewnić utrzymanie metabolicznej i syntetycznej czynności. W znacznej większości przypadków HCC rozwijający się na podłożu guzków regeneracyjnych jest wieloogniskowy [184, 188, 189].

Ocena tak zwanej rezerwy czynnościowej wątroby jest klinicznie trudna. Kryteria stosowane w praktyce obejmują [3, 187]:

1. test z zielenią indocyjaninową;

2. klasyfikację Childa i Pugha;

3. klasyfikację MELD;

4. stosunek stężenia albumin do stężenia bilirubiny w surowicy;

5. obecność nadciśnienia wrotnego (gradient wrotno-żylny);

6. ocenę proporcji między objętością pozostawionego miąższu i całkowitą objętością wątroby lub obliczoną standardową objętością wątroby.

Kandydatami do resekcji są chorzy z grupy A w skali Childa i Pugha oraz wyjątkowo z grupy B, gdy planowana resekcja obejmuje nie więcej niż 2 segmenty wątroby. Chorzy z grupy Childa-Pugha C nie powinni mieć wykonywanej resekcji wątroby z powodu bardzo wysokiego ryzyka pooperacyjnej niewydolności [187].

Resekcja wątroby HCC jest zalecana w ramach pierwotnego leczenia chorych na jednoogniskowe HCC z zachowaną funkcją wątroby [3]. Do czynników, które umożliwiają kwalifikowanie do resekcji, należą:

1. pojedynczy guz o średnicy około 2–3 cm;

2. zachowana funkcja wątroby (grupa A według Childa i Pugha);

3. histologiczne wskaźniki dobrego rokowania ustalone na podstawie biopsji (wykonywanie biopsji musi mieć swoje uzasadnienie);

4. choroba wątroby o niskim ryzyku rozwoju nowotworu (włóknienie, nieobecność cech replikacji wirusa).

Leczenie resekcyjne z przewidywanym okresem 5-letniego przeżycia około 50–60% jest możliwe w szerokim zakresie u 5–40% chorych z HCC. Śmiertelność okołooperacyjna nie powinna przekraczać 2–3%, a przetoczenia krwi dotyczyć więcej niż około 10% osób operowanych [3, 186, 187].

Laparoskopowa i ostatnio rozwijająca się robotowa resekcja wątroby może być z korzyścią stosowana w wybranej grupie chorych. Mała inwazyjność zabiegu powoduje zmniejszenie odsetka powikłań ogólnych u chorych z marskością wątroby, a ewentualna w przyszłości transplantacja wątroby jest technicznie dużo łatwiejsza [186].

Znacznie rzadziej rozpoznawany jest FLC, który wstępuje zazwyczaj u młodych (20–35 lat) chorych, jest wykrywany przypadkowo i zwykle ma duże rozmiary (średnica — nawet do kilkunastu cm). Postępowaniem z wyboru jest onkologicznie radykalna (R0) resekcja wątroby — hemihepatektomia prawo- lub lewostronna (niekiedy poszerzona) z pozostawieniem odpowiedniej masy zdrowego miąższu wątroby [185, 188, 189].

U chorych poddanych resekcji wątroby zaleca się aktywne obserwowanie w celu wczesnego wykrycia ewentualnego nawrotu HCC. Wykonywanie co 3–6 miesięcy badania obrazowego (wielofazowe TK lub MR) [3, 186] oraz badanie stężenia AFP i biochemicznych parametrów wydolności wątroby jest rekomendowane przez większość ekspertów i towarzystw naukowych.

Rekomendacje

— Resekcja pierwotnego raka wątrobowokomórkowego jest leczeniem z wyboru u chorych z pojedynczym guzem, dobrą funkcją wątroby — według skali Childa i Pugha A, brakiem nadciśnienia wrotnego, prawidłowym stężeniem bilirubiny, liczbą płytek > 100 000/ /mm3 lub gradientem ciśnienia wątrobowożylnego około 10 mm Hg, bez nacieku na istotne struktury naczyniowe wątroby (II, A).

— Zalecane są resekcje anatomiczne — segmentektomie, bisegmentektomie — z uwzględnieniem obszaru unaczynienia tętniczego i wrotnego (III, C).

— Śmiertelność okołooperacyjna chorych z marskością wątroby nie powinna przekraczać 2–3% (II, A).

— Wprowadzenie dodatkowych rekomendacji dotyczących resekcji wieloogniskowych raków wątrobowokomórkowych lub pojedynczych guzów u chorych z nadciśnieniem wrotnym i/lub w grupie Childa i Pugha B, ale poza zasięgiem leczenia transplantacyjnego, powinno być oparte na porównaniu wyników prospektywnych badań z grupą chorych leczonych metodami loko-regionalnymi (III, B).

— Nawrót raka wątrobowokomórkowego (wewnątrzwątrobowy — 15–40% i pozawątrobowy — 50–60%) dotyczy około 70% chorych po resekcji guza. Strategia postępowania powinna zależeć wówczas od ponownej oceny w klasyfikacji zaawansowania (III, A).

— Nie rekomenduje się aktualnie stosowania przed- i pooperacyjnego leczenia uzupełniającego u chorych poddawanych resekcji (I, A).

— W doświadczonych ośrodkach resekcje wątroby z powodu raka wątrobowokomórkowego powinny być przeprowadzane techniką laparoskopową (III, A).

Przeszczepianie wątroby

Przeszczepianie wątroby stanowi wartościową metodę leczenia chorych z rozpoznaniem HCC w marskiej wątrobie, ponieważ jednocześnie usuwa się nowotwór oraz marską wątrobę. Kryterium onkologicznej doszczętności jest zazwyczaj spełnione i nie ma możliwości progresji niewydolności marskiej wątroby. Odsetek nawrotów HCC w przeszczepionej wątrobie i pozawątrobowych jest bardzo mały (< 15% w ciągu 5 lat) pod warunkiem zachowania określonych kryteriów kwalifikacji do transplantacji.

Współcześnie w kwalifikacji do przeszczepienia wątroby większość ośrodków transplantacyjnych powszechnie akceptuje kryteria mediolańskie, opublikowane w 1996 roku przez Vincenzo Mazzaferro – kryteria obejmują obecność pojedynczego guza o średnicy < 5 cm lub nie więcej niż 3 guzki o średnicy < 3 cm [190, 191]. Według części autorów kryteria mediolańskie są zbyt restrykcyjne i na podstawie własnych wyników proponują inne systemy kwalifikacji – przykładem są rozszerzone kryteria amerykańskie UCSF (University of California, San Francisco), które polegają na obecności maksymalnie 3 guzów i średnicę największego poniżej 4,5 cm lub w przypadku pojedynczego guza o średnicy poniżej 6,5 cm, lub w przypadku sumy średnic wszystkich guzów poniżej 8 cm (5-letnie przeżycie — 72%), czy kryteria Up-to-7 [192, 193]. Podczas kwalifikowania do transplantacji istotną rolę odgrywają również biologiczne cechy guza (stężenie markerów nowotworowych, stopień zróżnicowania, tempo progresji, mikro- lub makroinwazja naczyń) [191].

Przeszczepienie wątroby jest jedynym leczeniem umożliwiającym wycięcie wszystkich wewnątrzwątrobowych ognisk HCC oraz usunięcie podłoża (wątroba z przebudową marską) do powstawania kolejnych ognisk raka de novo.

Przeszczepianie ma jednak swoje ograniczenia (zwłaszcza powszechny na świecie niedobór narządów do transplantacji). Konieczność stosowania leczenia immunosupresyjnego w okresie po przeszczepieniu wątroby powoduje osłabienie naturalnych mechanizmów kontroli nad progresją choroby nowotworowej i promuje rozwój odległych przerzutów. Szczególne niebezpieczeństwo szybkiego nawrotu po leczeniu radykalnym oraz progresji choroby nowotworowej jest związane z kwalifikacją do transplantacji wątroby chorych z już istniejącymi mikroskopowymi przerzutami, niemożliwymi do wykrycia w badaniach obrazowych (ryzyko wzrasta wprost proporcjonalnie do makroskopowego zaawansowania HCC wyrażonego w liczbie i wielkości ognisk nowotworowych).

Kryteria mediolańskie przez ostatnie dwie dekady stanowiły — a w niektórych ośrodkach nadal stanowią — podstawę w procesie kwalifikacji chorych na HCC do przeszczepienia wątroby [191]. Liczne badania pozwoliły jednak na sformułowanie propozycji rozszerzenia kryteriów mediolańskich opartej na zmiennych morfologicznych przy zachowaniu akceptowalnego ryzyka nawrotu choroby nowotworowej oraz korzystnego wpływu na wskaźniki przeżycia. Do najczęściej wymienianych w grupie kryteriów rozszerzonych należą wspomniane już wcześniej propozycje UCSF oraz Up-to-7. Pierwsza z nich zakłada możliwość wykonania przeszczepienia wątroby u chorych z pojedynczą zmianą ogniskową do 6,5 cm średnicy lub 2–3 guzami o średnicy nieprzekraczającej 4,5 cm przy sumie średnic wszystkich guzów nieprzekraczającej 8 cm [192]. Zgodnie z drugą z wymienionych propozycji transplantacja wątroby jest natomiast dopuszczalna w przypadku sumy liczby zmian ogniskowych i średnicy największego guza w centymetrach nieprzekraczającej wartości 7 [193].

Jakkolwiek w większości z przeprowadzonych badań nie wykazano znaczącego pogorszenia wyników u chorych przekraczających kryteria mediolańskie, lecz spełniających jedną z propozycji kryteriów rozszerzonych, to jest to najprawdopodobniej związane z niewystarczającą liczbą chorych ujętych w poszczególnych analizach. Należy w związku z tym uważać, że rozszerzenie kryteriów kwalifikacyjnych jedynie na podstawie zmiennych natury morfologicznej negatywnie wpływa na wyniki przeszczepienia wątroby z powodu HCC przez zwiększenie ryzyka nawrotu choroby nowotworowej.

Obecnie tworzone i wprowadzane w poszczególnych ośrodkach transplantacyjnych kryteria kwalifikacyjne rozszerzają populację chorych, u których można wykonać transplantację wątroby przy zachowaniu akceptowalnych wyników przez połączenie zmiennych morfologicznych ze zmiennymi określającymi biologię nowotworu. Spośród zmiennych natury biologicznej zdecydowanie najczęściej badanym czynnikiem jest przedoperacyjne stężenie AFP, jednak należy tu również wymienić odpowiedź na leczenie neoadjuwantowe, stopień histologicznego zróżnicowania guza, wychwyt glukozy w badaniu pozytonowej tomografii emisyjnej (PET, positron emission tomography) lub stosunek liczby neutrofili do limfocytów w krwi obwodowej [148, 179, 194–200].

Liberalizacja ograniczeń dotyczących liczby i wielkości guzów przy wprowadzeniu dodatkowego kryterium biologicznego, wykluczającego a priori chorych o dużym ryzyku nawrotu raka po transplantacji, pozwoliła na zwiększenie liczby osób kwalifikujących się do leczenia przeszczepieniem wątroby przy zachowaniu ryzyka nawrotu odpowiadającego lub niższego niż w przypadku stosowania kryteriów mediolańskich [194, 199]. Jedną z propozycji rozszerzonych kryteriów opartych na połączeniu czynników morfologicznych i kryterium biologicznego są tak zwane kryteria warszawskie, wprowadzone przez Zespół Kliniki Chirurgii Ogólnej, Transplantacyjnej i Wątroby Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Zgodnie z nimi transplantacja jest możliwa u chorych spełniających kryteria mediolańskie lub je przekraczających, ale spełniających kryteria UCSF lub Up-to-7 przy stężeniu AFP poniżej 100 ng/ml [194]. Wybrane propozycje kryteriów kwalifikacji chorych na HCC do leczenia przeszczepieniem wątroby przedstawiono w tabeli 8.

Chorzy w oczekiwaniu na transplantację wątroby powinni być poddawani okresowej kontroli przez wykonanie USG lub TK oraz oznaczanie stężenia AFP. Niektórzy autorzy postulowali istotne znaczenie prognostyczne zmian stężenia AFP przed transplantacją w zakresie prognozowania nawrotu nowotworu, ale wyniki dotychczasowych prac wskazują, że wystarczająca jest ocena wartości stężeń najbliższych operacji [146, 201].

W wielu ośrodkach w okresie oczekiwania na przeszczepienie wątroby chorzy poddawani są leczeniu neoadiuwantowemu. Można wyróżnić 2 odmienne strategie postępowania, które determinują cele leczenia. Pierwszą z nich jest ograniczenie ryzyka progresji choroby nowotworowej poza kryteria kwalifikacyjne stosowane w danym ośrodku (bridging therapy). Drugą natomiast stosuje się u chorych początkowo niespełniających kryteriów kwalifikacji w celu zmniejszenia liczby i wielkości guzów oraz doprowadzenia do obniżenia stężenia AFP, co przy skuteczności zastosowanego leczenia pozwala na kwalifikację do przeszczepienia (down-staging therapy).

Spośród dostępnych metod leczenia neoadiuwantowego należy wymienić TACE, radioembolizację oraz ablację guzów najczęściej wykonywaną z dostępu przezskórnego pod kontrolą TK. Niestety, dowody naukowe na stosowanie leczenia neoadiuwantowego przed transplantacją z powodu HCC nie są jednoznaczne i mają niską jakość. W grupie chorych spełniających kryteria mediolańskie brakuje dowodów na skuteczność leczenia neoadiuwantowego w kontekście ograniczenia ryzyka progresji nowotworu poza kryteria oraz zmniejszenia ryzyka nawrotu raka po przeszczepieniu [202]. W przypadku chorych przekraczających kryteria mediolańskie stosowanie leczenia neoadiuwantowego może doprowadzić do regresji choroby nowotworowej i umożliwić przeszczepienie wątroby. Dane dostępne w piśmiennictwie wskazują, że wyniki uzyskiwane w tej populacji chorych są podobne do wyników transplantacji u chorych wyjściowo spełniających kryteria mediolańskie.

Najczęściej stosowana technika wykonania transplantacji obejmująca zachowanie zawątrobowego odcinka żyły głównej dolnej biorcy z zespoleniem żył dawcy i biorcy metodą piggyback jest bezpieczna i nie zwiększa ryzyka nawrotu raka.

Historycznie preferowaną metodą operacyjną u chorych na HCC była technika klasyczna, obejmująca wycięcie zawątrobowego odcinka żyły głównej dolnej biorcy oraz najczęściej czasowe żylno-żylne krążenie pozaustrojowe. Do argumentów teoretycznie wspierających zastosowanie techniki klasycznej należała mniejsza manipulacje z wątrobą biorcy podczas transplantacji oraz większa radykalność onkologiczna operacji, dotycząca zmian położonych w pobliżu żyły głównej dolnej. Dostępne w piśmiennictwie wyniki badań obserwacyjnych wykazały jednak, że zastosowanie techniki piggyback nie zwiększa, a nawet może ograniczać ryzyko nawrotu choroby nowotworowej po przeszczepieniu w porównaniu z techniką klasyczną [203, 204]. Należy jednak zaznaczyć, iż zastosowanie klasycznej techniki przeszczepienia powinno być rozważone w przypadku chorych z guzami w bezpośrednim sąsiedztwie żyły głównej dolnej lub spływu żył wątrobowych.

Schemat leczenia immunosupresyjnego po transplantacji wątroby z powodu HCC powinien obejmować wczesną redukcję dawek z następczym odstawieniem glikokortykosteroidów oraz wczesną zamianę leków z grupy inhibitorów kalcyneuryny na jeden z dostępnych inhibitorów kinazy mTOR (syrolimus, ewerolimus). Wyniki jedynego dostępnego w piśmiennictwie badania z randomizacją wskazują na istotne ograniczenie ryzyka nawrotu nowotworu po przeszczepieniu związane z zastosowaniem inhibitora mTOR, szczególnie w grupach chorych spełniających kryteria mediolańskie, osób poniżej 60. roku życia, chorych niepoddanych leczeniu neoadiuwantowemu oraz przyjmujących syrolimus w ramach postępowania immunosupresyjnego [205].

Obserwacja chorych po transplantacji powinna obejmować badania TK jamy brzusznej i klatki piersiowej z oznaczeniem stężenia AFP w 6-miesięcznych odstępach przez pierwsze 3 lata po transplantacji [206]. Chorzy, u których dojdzie do nawrotu nowotworu po transplantacji, powinni zostać poddani dostępnym metodom leczenia (resekcja, chemioembolizacja, radioembolizacja, ablacja) i leczenie systemowe [207, 208]

Rokowanie chorych z rozpoznaniem HCC zależy od stanu zaawansowania nowotworu w momencie rozpoznania oraz od stopnia wydolności wątroby, zależnej zarówno od samego guza, jak i od marskości wątroby. Możliwość zastosowania radykalnych metod lub paliatywnych sposobów leczenia uzależniona jest od precyzyjnej oceny liczby, wielkości i lokalizacji guza, obecności zmian satelitarnych w sąsiednich lub odległych segmentach wątroby, zmian pozawątrobowych (narządy jamy brzusznej, płuca, kości).

Opierając się na danych z piśmiennictwa z najlepszych ośrodków zajmujących się problematyką leczenia chorych na HCC, przybliżone prawdopodobieństwo 5-letniego przeżycia w zależności od stanu zaawansowania wynosi: 62% po resekcji wątroby (87% dla wczesnych stadiów zaawansowania HCC, 59% dla bardziej zaawansowanych, 35% dla najgorszych, ale resekcyjnych chorych), 74% dla chorych po transplantacji wątroby, 50% dla pacjentów po przezskórnej alkoholizacji, 28% dla chorych nieleczonych (50%, 8% i 0% — odpowiednio od stanu zaawansowania w momencie rozpoznania).

Rekomendacje

— Transplantacja wątroby jest uważana za najlepszą metodę leczenia chorych spełniających kryteria mediolańskie (pojedynczy guz o średnicy do 5 cm lub nie więcej niż 3 ogniska guza o średnicy do 3 cm), których nie można poddać resekcji guza. Śmiertelność okołooperacyjna nie powinna przekraczać 3%, a roczna — 10% (II, A).

— Ewentualne rozszerzenie czy liberalizacja kryteriów kwalifikacji do transplantacji wątroby powinno zależeć od decyzji ośrodka, na podstawie doświadczenia, warunków alokacji narządów oraz wyników badań prospektywnych (II, A).

— Metody leczenia lokoregionalnego (ablacyjne) powinny być stosowane, jeśli przewidywany czas oczekiwania na przeszczepienie przekracza 6 miesięcy (bridge to transplantation) (III, A).

— Terapie lokoregionalne zmierzające do regresji zmian ogniskowych w razie niespełniania kryteriów mediolańskich (downstaging) powinny być stosowane na podstawie wyników prospektywnych wyników badania według kryteriów mRECIST (III, A).

— Transplantacja fragmentu wątroby od żywego dawcy może stanowić alternatywę u chorych z przewidywanym dłuższym niż 6 miesięcy okresem oczekiwania; możliwa jest w takich przypadkach liberalizacja kryteriów mediolańskich, zależnie od doświadczenia ośrodka (III, B).

Metody miejscowego leczenia

Grzegorz Rosiak, Krzysztof Korzeniowski

Metody miejscowego leczenia (lokoregionalne) odgrywają szczególną rolę w wytycznych dotyczących HCC i mogą być stosowane z założeniem radykalnym lub paliatywnym.

Konsylia wielodyscyplinarne

Decyzje dotyczące leczenia HCC powinny zapadać na posiedzeniach zespołów wielodyscyplinarnych [107, 210, 211]. Chorzy, u których stosuje się leczenie nie w pełni zgodne z obowiązującymi kryteriami kwalifikacji, mają istotnie krótsze przeżycie [212].

Ablacja

Ablacja jest — obok resekcji i transplantacji — potencjalnie radykalną metodą leczenia chorych na HCC. Zastosowanie ablacji powinno być rozważane u każdego chorego z HCC rozpoznanym w stadium wczesnym lub bardzo wczesnym.

Ablacja jest metodą pierwszego wyboru w leczeniu chorych na HCC z pojedynczą zmianą o średnicy ≤ 2 cm, którzy nie są kwalifikowani do transplantacji [213] — 5-letnie ogólne przeżycie wynosi wówczas 73–79% [214, 215]. Ablację można rozważać również u chorych z pojedynczym guzkiem HCC o średnicy do 4–5 cm, którzy nie mogą być poddani resekcji lub transplantacji [213].

W przypadku 2–3 guzków HCC o średnicy < 3 cm termoablacja jest metodą z wyboru u osób niekwalifikowanych do przeszczepienia wątroby [213]. Granica 3 cm wynika ze zwiększonej liczby ognisk mikrosatelitarnych wokół większych guzów [216]. Skuteczność ablacji guzów spełniających wyżej wymienione kryteria jest zbliżona do resekcji [217–219]. Zhang i wsp. [220] wykazali w metaanalizie, porównującej termoablację mikrofalową z resekcją i ogólnym przeżyciem, że czas przeżycia do progresji i odsetek wznów nie różnią się istotnie. Termoablacja mikrofalowa wiązała się natomiast z krótszym czasem zabiegu, mniejszą utratą krwi i niższym odsetkiem powikłań.

Według N’Kontchou i wsp. [163] ogólne przeżycie po 5 latach dla chorych, u których jest możliwość resekcji w sytuacji obecności zmian o średnicy około 3 cm i poddawanych ablacji, wynosiło 76%. W badaniu Lee i wsp. [221] oceniano skuteczność RFA w leczeniu HCC o średnicy mniejszej niż 3 cm – czas całkowitego przeżycia po 5 latach wyniósł 84%, a po 10 latach — 74%. Według Bai i wsp. [222] 5-letnie przeżycie chorych z pierwotnym HCC wynosiło 63%, a 10-letnie — 45%, natomiast u chorych ze wznową HCC odsetki wymienione osiągnęły — odpowiednio — 59% i 40%. Wyniki leczenia chorych ze wznową HCC za pomocą ablacji i resekcji są zbliżone [223].

Wśród technik ablacyjnych termoablacja jest podstawową metodą leczenia chorych na HCC. Termoablacja polega na niszczeniu nowotworu przez wytworzenie wysokiej temperatury na końcu igły ablacyjnej wprowadzonej do guza. Wysoką temperaturę można uzyskać za pomocą (RFA) lub mikrofal (MWA, microwave ablation). Metoda przezskórnej ablacji alkoholem (PEI, percutaneous alcohol injection) jest obecnie rzadko stosowana ze względu na istotną przewagę RFA nad PEI pod względem ogólnego przeżycia chorych [224, 225]. Metoda PEI może być stosowana u chorych z małymi guzkami HCC, jeżeli termoablacja nie jest możliwa ze względu na lokalizację zmian [226]. Krioablacja HCC jest obecnie rzadko stosowana ze względu na mniejszą liczbę i wagę dowodów naukowych na jej skuteczność.

Obie metody termoablacji (RFA i MWA) mają zbliżoną skuteczność pod względem ogólnego przeżycia, jednak MWA może mieć przewagę pod względem częstości występowania wznowy [227]. Dotyczy to zwłaszcza zmian położonych blisko dużych naczyń krwionośnych [228]. Przez wiele lat ograniczeniem ablacji była mniejsza skuteczność miejscowa w leczeniu chorych ze zmianami położonymi w bezpośrednim sąsiedztwie dużych naczyń krwionośnych, co wynika z chłodzenia strefy ablacji przez przepływającą w naczyniu krew (efekt jednak dotyczy głównie RFA ze względu na niższą energię i wolniejsze nagrzewanie w porównaniu z MWA) [228, 229].

Termoablacja przezskórna powinna być wykonywana pod kontrolą badań obrazowych, takich jak USG, TK lub MR. Przewaga TK nad USG polega na lepszym zobrazowaniu okolicznych struktur (np. płuca, nadnercza), możliwości zobrazowania guzków niewidocznych w USG (np. w okolicy podprzeponowej) i możliwości stosowania technik dodatkowych (np. hydrodyssekcji). Najlepsze efekty daje jednoczesne wykorzystywanie TK i USG podczas zabiegu, gdyż pozwala na dobre zobrazowanie guzka, naczyń wątroby i okolicznych struktur.

Termoablacja może być wykonywana przezskórnie, laparoskopowo lub metodą otwartą. Nie wykazano przewagi metod laparoskopowej i otwartej nad ablacją przezskórną pod względem skuteczności. Ablacja przezskórna powoduje natomiast istotnie mniej powikłań niż ablacja laparoskopowa i otwarta [230–232] i jest metodą preferowaną. Wyjątkiem jest sytuacja, gdy ablacja jest wykonywana jako uzupełnienie resekcji wątroby podczas jednego zabiegu — wtedy może być wykonywana metodą laparoskopową lub otwartą.

Natychmiast po termoablacji konieczne jest wykonanie badania TK z podaniem środka kontrastującego w celu oceny marginesu strefy ablacji wokół guza i doszczętności zabiegu [233]. Kontrolne badanie powinno być wykonane przed wybudzeniem chorego tak, aby ewentualny pozostawiony fragment guza można było od razu poddać powtórnej ablacji. Definicja doszczętności zabiegu obejmuje obecność obszaru bez wzmocnienia kontrastowego (loży poablacyjnej) zawierającego guz z marginesem onkologicznym. Szerokość marginesu powinna wynosić co najmniej 5–10 mm.

Ablacja może być wykonana, jeśli jest techniczna możliwość zniszczenia całej zmiany. Wyjątkiem jest sytuacja, gdy ablacja jest wstępem do TACE (terapia łączona w guzach o średnicy 3–5 cm), terapią pomostową lub zmniejszeniem stopnia zaawansowania choroby przed przeszczepieniem wątroby.

Termoablacja (RFA i MWA) jest uznaną metodą leczenia chorych na HCC, natomiast stosowanie krioablacji, nieodwracalnej elektroporacji i ablacji laserowej nie jest wystarczająco udokumentowane.

Oceny skuteczności zabiegu dokonuje się na podstawie badań MR wątroby (metoda preferowana) lub wielofazowych badań TK. Pierwsze badanie kontrolne powinno się wykonać po 4–6 tygodniach po zabiegu. Następne badania powinny być wykonywane co 3 miesiące przez pierwszy rok i co 6 miesięcy przez 3 lata [233]. Ultrasonografia nie jest metodą mogącą zastąpić TK/MR w kontroli po leczeniu HCC. Zaleca się stosowanie algorytmu LIRADS-TR w celu oceny odpowiedzi na leczenie. Szczegółowe omówienie oceny po terapiach lokoregionalnych znajduje się w rozdziale „Diagnostyka obrazowa”.

Termoablacja jest metodą bezpieczną z niewielkim odsetkiem poważnych powikłań i niemal zerową śmiertelnością. Maeda i wsp. [234] ocenili bezpieczeństwo termoablacji u ponad 9000 chorych (ponad 11 000 ablacji) i obserwowali powikłania u 2,9% osób, a śmiertelność wyniosła 0,06%. Do przykładowych możliwych powikłań należą: krwawienie, ropień wątroby, uszkodzenie dróg żółciowych, odma, perforacja jelit. Obecność zespolenia przewodowo-jelitowego zwiększa ryzyko ropni wątroby. Chorzy z zespoleniem powinni otrzymać profilaktyczną antybiotykoterapię przed i po zabiegu.

Przeciwwskazania do wykonania termoablacji obejmują:

1. odległość guza od dużego przewodu żółciowego < 1 cm;

2. brak możliwości ominięcia wodobrzusza przez igłę ablacyjną;

3. koagulopatię bez możliwości korekty (zalecane wartości: INR < 1,5, liczba płytek krwi > 50 tys./mm3).

Terapia łączona (TACE + ablacja) jest dobrą opcją leczenia w przypadkach HCC o średnicy 3–5 cm i może wydłużać czas przeżycia ogólnego i wolnego od nawrotu w porównaniu z każdą z wymienionych metod stosowaną osobno [235]. Według danych uzyskanych dzięki metaanalizie [236] terapia łączona daje lepsze efekty niż TACE w leczeniu chorych z guzami o średnicy < 3 cm, ale nie ma przewagi nad ablacją guzów mniejszych (< 3 cm), natomiast w guzach > 3 cm ma przewagę nad każdą z tych metod stosowanych oddzielnie. Ablacja powinna być wykonana w ciągu 30 dni od TACE [237]. Kolejność zabiegów (ablacja/TACE) zależy od doświadczenia i preferencji danego ośrodka, choć w większej liczbie ośrodków TACE wykonywana jest przed ablacją.

Terapia pomostowa polega na leczeniu miejscowym u chorych z HCC oczekujących na przeszczepienie wątroby. Zmniejszenie stopnia zaawansowania dotyczy z kolei chorych niespełniających kryteriów mediolańskich. Celem jest zmniejszenie objętości i/lub liczby guzków HCC, aby umożliwić zakwalifikowanie do transplantacji. Do małoinwazyjnych metod leczenia lokoregionalnego, które mogą być stosowane w terapii pomostowej i w celu zmniejszenia stopnia zaawansowania, należą: termoablacja, TACE i TARE (transarterial radioembolization). Metody te mogą być stosowane, jeśli istnieje wysokie ryzyko progresji choroby uniemożliwiającej transplantację (terapia pomostowa) lub możliwe jest spełnienie kryteriów mediolańskich pod warunkiem wykonania leczenia lokoregionalnego (zmniejszenie stopnia zaawansowania/downstaging) [238].

Rekomendacje

— Decyzje w sprawie leczenia chorych na raka wątrobowokomórkowego powinny zapadać na posiedzeniach zespołów wielodyscyplinarnych z udziałem chirurga, onkologa, hepatologa i radiologa interwencyjnego (II, A).

— Termoablacja jest metodą z wyboru w leczeniu chorych z rozpoznaniem pojedynczych guzków o średnicy < 2 cm, gdy nie ma możliwości przeprowadzenia transplantacji (I, A).

— Termoablacja jest zalecana u pacjentów z pojedynczym guzkiem o średnicy do 4–5 cm, którzy nie mogą być poddani resekcji lub transplantacji (I, A).

— Termoablacja jest zalecana w leczeniu chorych z 2–3 guzkami o średnicy do 3 cm, którzy nie są kwalifikowani do transplantacji (I, A).

— Obie metody termoablacji (wykorzystanie fal o częstotliwości radiowej lub mikrofal) mogą być z powodzeniem stosowane w leczeniu chorych na raka wątrobowokomórkowego. Termoablacja mikrofalowa ma przewagę w leczeniu zmian o średnicy > 3 cm i guzów położonych blisko dużych naczyń krwionośnych (III, A).

— Łączenie metod lokoregionalnych (przeztętnicza chemioembolizacja + termoablacja) może być stosowane, jeśli przewiduje się, że jedna z tych metod nie będzie radykalna (I, A).

— Termoablacja powinna być wykonywana przezskórnie ze względu na mniejszy odsetek powikłań niż ablacja laparoskopowa i otwarta. Wyjątkiem jest stosowanie termoablacji jako uzupełnienia resekcji podczas jednego zabiegu (III, A).

— Natychmiast po termoablacji powinna być wykonana wielofazowa tomografia komputerowa z kontrastem w celu doraźnej oceny doszczętności zabiegu (III, A).

— Badaniem kontrolnym po ablacji jest rezonans magnetyczny (preferowana metoda) lub wielofazowa tomografia komputerowa. Powinny być one wykonywane w schemacie 4–6 tygodni po zabiegu, następnie co 3 miesiące przez rok i co 6 miesięcy przez kolejne 3 lata. Ultrasonografia nie jest metodą odpowiednią do kontroli skuteczności ablacji (II, A).

— Terapia pomostowa i zmniejszenie stopnia zaawansowania za pomocą metod lokoregionalnych mogą być stosowane, gdy istnieje wysokie ryzyko progresji choroby uniemożliwiającej transplantację (terapia pomostowa) lub możliwe jest spełnienie kryteriów mediolańskich pod warunkiem zastosowania leczenia lokoregionalnego (zmniejszenie stopnia zaawansowania) (II, B).

Przeztętnicza chemioembolizacja

Chemioembolizacja jest jedną z najczęściej stosowanych metod leczenia HCC na świecie i jest rekomendowana jako metoda leczenia pierwszego rzutu w grupie chorych BCLC B. Obecnie najczęściej stosowanymi rodzajami TACE są:

1. chemioembolizacja konwencjonalna (lipiodolowa) (cTACE, conventional transarterial chemoembolization),

2. chemioembolizacja cząsteczkami nasączonymi doksorubicyną (DEB-TACE, drug eluting beads TACE).

W obu metodach TACE najczęściej używanym lekiem cytotoksycznym jest doksorubicyna.

Skuteczność TACE w porównaniu z leczeniem objawowym potwierdziły wyniki 2 badań z randomizacją i metaanalizy, co pozwoliło na wprowadzenie metody do standardu postępowania w grupie BCLC B [169, 170, 239, 240]. TACE jest także stosowana w leczeniu chorych na HCC w stadium BCLC 0/A, u których nie ma możliwości leczenia metodami radykalnymi. Może być stosowana w ramach postępowania „pomostowego” przed przeszczepieniem [172, 241, 242]. W większości doświadczonych ośrodków TACE wykonywana jest także u chorych z ograniczeniami stanu sprawności (stopień ECOG = 1) [173, 243–245].

Znaczne zróżnicowanie zaawansowania choroby nowotworowej oraz współistniejącej niewydolności wątroby u chorych leczonych TACE skutkuje znacznymi różnicami czasu przeżycia [174, 246]. Średni czas przeżycia po zabiegach TACE wynosi od 19 do ponad 40 miesięcy [154, 172, 173, 243, 247]. Odpowiedni dobór chorych (np. z ograniczoną objętością tkanki nowotworowej, bezobjawowych w stopniu sprawności 0, z niedużym stopniem uszkodzenia wątroby — skala Childa i Pugha ≤ 7) pozwala na uzyskanie czasu przeżycia do 40–50 miesięcy [154, 172, 173].

Wprowadzenie technologii DEB-TACE pozwoliło na lepszą standaryzację zabiegu, głównie przez łatwiejszą kontrolę dawki doksorubicyny dostarczanej do guza oraz jej wolniejsze uwalnianie z cząsteczki do tkanki guza i krążenia systemowego. W badaniach z randomizacją oraz metanalizach wykazano, że DEB-TACE nie wydłuża czasu przeżycia w porównaniu z cTACE [243, 244, 248]. Analizując podgrupę chorych według skali Childa i Pugha B, ECOG 1, ze zmianami w obu płatach wątroby i z nawrotem choroby zauważono znamiennie częstszą obiektywną odpowiedź na leczenie w grupie leczonej DEB-TACE w porównaniu do cTACE (p = 0,038) [244]. DEB-TACE zmniejsza ilość działań toksycznych chemioterapeutyku [244]. Dane dotyczące innych działań niepożądanych, w tym zespołu poembolizacyjnego, nie są jednoznaczne. Część badań wskazuje, że DEB-TACE charakteryzuje się rzadszym występowanie powikłań wynikających z embolizacji, szczególnie u chorych z bardziej zaawansowaną chorobą [242, 243, 249–251].

Bezwzględnym przeciwwskazaniem do TACE są: zdekompensowana niewydolność wątroby, techniczne przeciwwskazania do TACE, ciężka/schyłkowa niewydolność nerek, ogromny guz obejmujący oba płaty wątroby, ciężkie upośledzenie przepływu w żyle wrotnej (niedrożność pnia lub gałęzi płatowych żyły wrotnej, przepływ hepatofugalny). Względnymi przeciwwskazaniami są natomiast: duża masa guza (> 10 cm), zastój w drogach żółciowych/niewydolność brodawki dwunastnicy z powodu leczenia endoskopowego lub chirurgicznego, wysokie ryzyko krwawienia z żylaków w nadciśnieniu wrotnym, niedrożność gałęzi segmentalnej żyły wrotnej. U chorych po przebytych zabiegach na drogach żółciowych i/lub z niewydolności brodawki, należy rozważyć wykonanie TACE po zastosowaniu profilaktycznej antybiotykoterapii [252].

Najczęściej występującymi powikłaniami po cTACE są gorączka, wzrost aktywności enzymów wątrobowych, ból brzucha, zmęczenie, nudności i wymioty. Ból brzucha lub nudności i wymioty najczęściej ustępują po kilku godzinach. Poważne powikłania — ostra niewydolność wątroby (1%), ropień wątroby (0,9%) lub ostra niewydolność nerek (0,6%) — występują rzadko. Częstość zgonów spowodowana TACE szacowana jest na 0,6% (głównie w wyniku dekompensacji niewydolności wątroby) [247]. W metaanalizie badań z randomizacją wykazano, że zastosowanie deksametazonu w znaczący sposób zmniejsza stopień nasilenia i częstość występowania objawów zespołu pooembolizacyjnego po TACE [253]. Mimo udowodnionej skuteczności niezbędne są dalsze badania, pozwalające określić wpływ takiego postępowania na rozwój choroby nowotworowej oraz niewydolności wątroby.

Nie istnieje konsensus dotyczący dokładnego schematu wykonywania zabiegów chemioembolizacji. Najczęściej wykonywane są zabiegi po każdorazowej ocenie sytuacji klinicznej. Po każdym zabiegu wykonywana jest ponowna ocena i dochodzi do ewentualnej rekwalifikacji. Alternatywnie ocenę wykonuje się po miesiącu od serii dwóch zabiegów. Standardowo za koniec terapii TACE uznaje się brak skuteczności leczenia po 2 zabiegach (brak odpowiedzi lub progresja) lub pojawienie się przeciwwskazań do TACE (np. dekompensacja funkcji wątroby, przerzuty odległe, zakrzepica żyły wrotnej, brak technicznej możliwości wykonania zabiegu). Retrospektywna analiza 4154 chorych wykazała, że odpowiedź na leczenie dopiero po trzeciej TACE (2 pierwsze zabiegi nieskuteczne) skutkuje podobnym czasem przeżycia w porównaniu do chorych, którzy zareagowali na leczenie po pierwszej lub drugiej TACE [254]. W związku z tym, w wybranych przypadkach można rozważyć trzeci zabieg TACE, mimo braku wcześniejszej odpowiedzi. Pojawienie się nowej zmiany nie jest traktowane jako progresja uniemożliwiająca kontynuację leczenia.

Nie rekomenduje się łączenia terapii sorafenibem z TACE. Dwa badania z randomizacją nie wykazały wzrostu skuteczności takiego połączenia w porównaniu do TACE, natomiast w grupie z sorafenibem występowało więcej działań niepożądanych [255].

Radioembolizacja

Radioembolizacja (SIRT/TARE, selective internal radiation therapy/transarterial radioembolization) jest formą wewnętrznej brachyterapii i polega na selektywnym dostarczeniu promieniotwórczego izotopu bezpośrednio do gałęzi tętnicy wątrobowej zaopatrujących guz. Minimalny potencjał embolizacyjny, pozwala na bezpieczne stosowanie tej metody w leczeniu chorych z niedrożnością żyły wrotnej [256–258].

Zaprezentowane wyniki dotychczas przeprowadzonych badań III fazy (SARAH i SIRveNIB) porównujących terapię SIRT i sorafenib u chorych na HCC wykazały, że w grupie leczonej SIRT stwierdzono mniej działań niepożądanych, lepszą tolerancję leczenia, wyższy poziom odpowiedzi na leczenie oraz dłuższy czas do progresji (SIRveNIB). W porównaniu natomiast z sorafenibem, SIRT nie wydłużył czasu przeżycia całkowitego [259, 260] Wobec wątpliwości dotyczących sposobu kwalifikacji do SIRT lub sposobu dozymetrii, niezbędne jest przeprowadzenie kolejnych badań. Analiza danych z badania SARAH wskazuje, że czas przeżycia oraz stopień kontroli nad chorobą są znamiennie lepsze przy osiąganej dawce w obszarze guza ≥ 100 Gy (≥ 100 Gy OS 14,1 miesiąca wobec < 100 Gy OS 6,1 miesiąca) [261]. Odpowiedni dobór chorych pozwala na osiągnięcie odpowiedzi na leczenie na poziomie około 88–90% [262].

Podobną zależność potwierdzono także w wieloośrodkowym badaniu II fazy (DOSISPHERE-01), w którym porównano wykorzystanie personalizowanej i standardowej dozymetrii. Grupę chorych w większości stanowiły osoby należace do kategorii BCLC C z zakrzepicą żyły wrotnej. Czas przeżycia całkowitego w grupie leczonej z użyciem personalizowanej dozymetrii był istotnie wyższy niż w grupie dozymetrii standardowej (26,6 wobec 10,7 miesiąca). Wyznaczono próg w tkance guza 205 Gy, powyżej którego czas przeżycia oraz obiektywna odpowiedź na leczenie istotnie wzrastają (26,6 wobec 7,1 miesiąca; p = 0,0029; 77% wobec 22%) [256].

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są zmęczenie, ból brzucha, nudności i wymioty. Do poważniejszych i specyficznych powikłań należy zaliczyć pogorszenie funkcji wątroby (włącznie z popromienną niewydolnością), popromienne owrzodzenia w zakresie przewodu pokarmowego czy żółtaczkę.

W porównaniu z TACE SIRT stosowany w grupie BCLC A i B działa mniej toksycznie, zapewnia istotnie dłuższy czas do progresji, lepszą kontrolę nad guzem oraz lepszą jakość życia. Czas przeżycia w obu grupach chorych — w dotychczas prowadzonych badaniach — jest natomiast zbliżony [257, 258, 263]. SIRT można rozważyć w ramach postępowania paliatywnego u chorych w grupie BCLC 0/A, u których nie ma możliwości resekcji, ablacji lub przeszczepienia oraz w ramach postępowania pomostowego u oczekujących na przeszczepienie wątroby, ponieważ SIRT pozwala na osiągnięcie dłuższego niż TACE czasu do progresji, co może zmniejszyć szansę na wypadnięcie z listy oczekujących [258].

Rekomendacje

— Przeztętnicza chemioembolizacja jest standardem postępowania (leczenie pierwszej linii) u chorych z grupy BCLC B (I, A).

— Przeztętnicza chemioembolizacja jest metodą drugiej linii w leczeniu chorych z grupy BCLC 0/A, którzy nie mogą być leczeni w sposób radykalny (I, A).

— Przeztętnicza chemioembolizacja nie powinna być standardowo stosowana u chorych z naciekaniem gałęzi żyły wrotnej, ze względu na wzrost ryzyka powikłań. Decyzja o takim zabiegu może być podjęta jedynie na spotkaniu wielodyscyplinarnym, u wybranych chorych z zamknięciem nie więcej niż gałęzi segmentalnej (III, B).

— W grupie chorych an raka wątrobowokomórkowego ograniczonego do wątroby, bez naciekania dużych naczyń, w skali Childa Pugha B, ECOG 1, ze zmianami w dwóch płatach wątroby lub z nawrotem choroby potencjalnie można odnieść większe korzyści z zastosowania chemioembolizacji cząsteczkami nasączonymi doksorubicyną niż konwencjonalnej przeztętniczej chemioembolizacji (I, B).

— W wybranych przypadkach, po dwóch nieskutecznych zabiegach przeztętniczej chemioembolizacji można rozważyć wykonanie trzeciego zabiegu (III, B).

— Nie rekomenduje się łączenia przeztętniczej chemioembolizacji z sorafenibem (I, A).

— Radioembolizacja może być stosowana zamiast przeztętniczej chemioembolizacji jako terapia pomostowa do przeszczepienia wątroby, zapewniając dłuższy czas do progresji (I, A).

— Radioembolizacja może być bezpiecznie stosowany u chorych z funkcją wątroby w skali Childa i Pugha ≤ B7, z naciekaniem/niedrożnością żyły wrotnej (ograniczona do gałęzi płatowych), bez zmian pozawątrobowych (I, A).

— Wskazane jest wykorzystanie personalizowanej dozymetrii do planowania radioembolizacji (I, A).

— Podczas zabiegu radioembolizacji wskazane jest otrzymanie dawki w obszarze guza ≥ 100–120 Gy z użyciem mikrosfer żywiczych (III, A) oraz ≥ 205 Gy z użyciem mikrosfer szklanych (I, A).

Leczenie systemowe

Piotr Wysocki, Tomasz Kubiatowski, Piotr Potemski

Zasady ogólne

Systemowe leczenie chorych na HCC jest prowadzone przy użyciu leków ukierunkowanych molekularnie (przede wszystkim o działaniu antyangiogennym oraz inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych). Wartość konwencjonalnych leków cytotoksycznych nie została potwierdzona. Leczenie systemowe jest prowadzone u niemal wszystkich chorych z intencją paliatywną w celu wydłużenia czasu ogólnego przeżycia i poprawy jego jakości, a wyjątkowo ma charakter tak zwany pomostowy i jest stosowane podczas oczekiwania na zaplanowane przeszczepienie wątroby.

Badania kliniczne III fazy oceniające terapie systemowe były prowadzone u osób z zachowaną wydolnością wątroby (kategoria A według Childa-Pugha) i będących w bardzo dobrym lub dobrym stanie sprawności ogólnej.

Leczenie uzupełniające

W badaniu III fazy STORM, do którego włączono 1114 chorych po radykalnym leczeniu miejscowym, oceniono wpływ sorafenibu na czas przeżycia wolnego od nawrotu w porównaniu z placebo [264]. Sorafenib okazał się nieskuteczny.

Leczenie pierwszej linii w zaawansowanym stadium

W roku 2008 przedstawiono wyniki badania III fazy SHARP, w którym sorafenib (inhibitor kinaz serynowo-treoninowych RAF-1 i BRAF oraz kinaz tyrozynowych VEGFR1-3 i PDGFR-b) porównano z placebo [265]. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były czas ogólnego przeżycia oraz czas do wystąpienia progresji objawowej definiowanej jako utrzymujące się przynajmniej przez 3 tygodnie pogorszenie jakości życia lub istotne pogorszenie stanu sprawności ogólnej lub zgon. Sorafenib wpłynął na zwiększenie mediany czasu przeżycia całkowitego o 2,8 miesiąca (10,7 wobec 7,9 miesiąca), zmniejszając względny hazard zgonu o 31%, ale nie wydłużył czasu wolnego od progresji objawowej. Wartość leku potwierdzono także w badaniu przeprowadzonym wśród mieszkańców krajów azjatyckich.

Wynik metaaanalizy sugeruje, że skuteczność leku może być mniejsza u osób z rozsiewem pozawątrobowym w porównaniu z chorymi, u których zmiany są ograniczone do wątroby [266]. Rokowanie u chorych z wydolnością wątroby ocenioną jako kategoria B według Childa i Pugha otrzymujących sorafenib jest gorsze niż u osób z kategorią A, co dotyczy szczególnie chorych z sumą punktów 8 lub 9 i w tej grupie lek nie powinien być stosowany. Toksyczność leczenia u osób z kategorią A i B jest podobna [267].

W badaniu III fazy CALGB 80802 wykazano, że dołączenie doksorubicyny do sorafenibu nie poprawia rokowania [268].

Przez wiele lat sorafenib był standardem leczenia chorych na zaawansowanego HCC i jedynym lekiem wpływającym na poprawę rokowania.

Lenwatynib jest wielokinazowym inhibitorem VEGFR1–3, FGFR1–4, PDGFRa, RET i KIT. W badaniu typu non-inferiority porównano ten lek do sorafenibu [269]. Wykazano, że lenwatynib nie jest gorszy niż sorafenib w odniesieniu do czasu całkowitego przeżycia, a względny hazard w populacji intent-to-treat wyniósł 0,92 (95% CI 0,79–1,06), przy wartości delta określonej jako górna granica 95% CI < 1,08 (co odpowiadało zachowaniu co najmniej 60% wpływu sorafenibu na wydłużenie czasu przeżycia całkowitego w porównaniu z placebo). Nie zaobserwowano jednak poprawy jakości życia ani mniejszej toksyczności leczenia.

Sorafenib porównano w badaniach III fazy z sunitynibem (SUN1170) oraz niwolumabem (CheckMate 459). W obydwu przypadkach leczenie eksperymentalne nie było skuteczniejsze od sorafenibu, a sunitynib okazał się istotnie gorszy od sorafenibu [270, 271].

Pod koniec 2019 roku przedstawiono wyniki badania III fazy IMbrave150, w którym w ramieniu eksperymentalnym zastosowano atezolizumab z bewacyzumabem, a w ramieniu kontrolnym — sorafenib [272]. Jednym z kryteriów wykluczających była aktywna infekcja HBV lub HCV. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi badania były czas przeżycia całkowitego i wolnego od progresji choroby. Po medianie czasu obserwacji klinicznej wynoszącej niemal 9 miesięcy, uzyskano istotne wydłużenie czasu przeżycia całkowitego (zmniejszenie względnego hazardu zgonu o 42%; mediana nieosiągnięta wobec 13,2 miesiąca; estymowany odsetek chorych żyjących co najmniej rok 67% wobec 55%). Uzyskano również wydłużenie czasu przeżycia wolnego od progresji (zmniejszenie hazardu o 41%; mediana 6,8 miesiąca wobec 4,3 miesiąca). Objawy niepożądane stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 57% chorych z grupy eksperymentalnej i 55% chorych z grupy kontrolnej, a poważne objawy niepożądane u — odpowiednio — 38% i 31%. Wykazano ponadto, że terapia eksperymentalna pozwoliła na dłuższe zachowanie jakości życia (mediana czasu do istotnego pogorszenia jakości życia 11,2 miesiąca wobec 3,6 miesiąca). Po dłuższym czasie obserwacji osiągnięto w ramieniu eksperymentalnym medianę czasu przeżycia całkowitego, która wyniosła 19,2 miesiąca wobec 13,4 miesiąca.

Wynik badania IMbrave150 ustanowił nowy standard leczenia pierwszej linii, a sorafenib powinien być stosowany jedynie u chorych z przeciwwskazaniami do immunoterapii lub bewacyzumabu. Osoby z aktywną infekcją HBV lub HCV przed rozpoczęciem terapii atezolizumabem z bewacyzumabem powinny otrzymać leczenie przeciwwirusowe.

Leczenie drugiej linii po wcześniejszym stosowaniu sorafenibu

W badaniu III fazy RESORCE — przeprowadzonego u chorych z progresją w trakcie stosowania sorafenibu, który był dobrze tolerowany (dawka dobowa co najmniej 400 mg przez co najmniej 20 dni w ciągu ostatnich 4 tygodni stosowania) — porównano regorafenib (wielokinazowy inhibitor VEGFR1–3, TIE2, KIT, RET, RAF-1, BRAF, PDGFR, FGFR i CSF1R) z placebo [273]. Lek wpłynął na znamienne wydłużenie czasu przeżycia całkowitego (mediana 10,6 miesiąca wobec 7,8 miesiąca; zmniejszenie względnego hazardu zgonu o 37%. Związane z leczeniem objawy niepożądane stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 67% otrzymujących regorafenib w porównaniu z 39% w grupie z placebo.

Do badania III fazy CELESTIAL, w którym do placebo porównano kabozantynib (inhibitor kinaz tyrozynowych receptorów VEGFR1-3, MET i AXL), włączano także chorych (30%), którzy oprócz sorafenibu otrzymali jeszcze jedną linię leczenia systemowego [274]. Mediana czasu przeżycia całkowitego w grupie eksperymentalnej wyniosła 10,2 miesiąca wobec 8,0 miesięcy u chorych otrzymujących placebo (zmniejszenie względnego hazardu zgonu o 24% było znamienne). Objawy niepożądane stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 68% chorych z grupy eksperymentalnej i 36% osób z grupy kontrolnej.

W badaniu III fazy REACH-2, do którego kwalifikowano osoby ze stężeniem AFP co najmniej 400 ng/ml (analiza podgrup wcześniejszego negatywnego badania REACH sugerowała, że duże stężenie AFP może być korzystnym czynnikiem predykcyjnym), porównano ramucyrumab (przeciwciało skierowane przeciwko VEGFR2) z placebo [275]. Stwierdzono, że ramucyrumab nieznacznie wydłużył czas przeżycia całkowitego (mediana 8,5 miesiąca wobec 7,3 miesiąca i nie wpływał niekorzystnie na jakość życia.

Chorzy wcześniej leczeni sorafenibem byli włączani do różnych kohort badania bez grupy kontrolnej CheckMate 040, w którym pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek obiektywnych odpowiedzi. Monoterapia niwolumabem (przeciwciało anty-PD-1) pozwoliła na uzyskanie 20% obiektywnych odpowiedzi, a w przypadku zastosowania łącznie niwolumabu i ipilimumabu (przeciwciało anty-CTLA-4) odsetek obiektywnych odpowiedzi wyniósł — w zależności od zastosowanych dawek i schematu podawania — od 27 do 32%.

Pembrolizumab (przeciwciało anty-PD-1) zastosowano u chorych wcześniej leczonych sorafenibem w badaniu II fazy bez grupy kontrolnej KEYNOTE-224. W grupie 104 chorych uzyskano 17% obiektywnych odpowiedzi. Jednak w badaniu III fazy KEYNOTE-240, do którego włączono 413 chorych wcześniej leczonych sorafenibem, nie uzyskano między pembrolizumabem a placebo różnic spełniających ustalone kryteria istotności statystycznej w odniesieniu do wskaźników przeżycia. Bardziej konwencjonalny projekt badania z jednym punktem końcowym w postaci czasu przeżycia całkowitego prawdopodobnie umożliwiłby uznanie badania za formalnie pozytywne (mediany – 13,9 miesiąca wobec 10,6 miesiąca; zmniejszenie względnego hazardu o 22%; nominalne p = 0,02) [276].

Leczenie drugiej linii po wcześniejszym stosowaniu bewacyzumabu z atezolizumabem

Nie ma danych pochodzących z badań prospektywnych pozwalających na określenie optymalnego leczenia drugiej linii. Dostępne opisy retrospektywne wskazują jednak na pewną aktywność lenwatynibu i sorafenibu.

Rekomendacje

— U chorych z nieoperacyjnym rakiem wątrobowokomórkowym w dobrym stanie sprawności ogólnej i z zachowaną dobrą czynnością wątroby (klasa A według Childa i Pugha) leczenie systemowe wpływa na poprawę rokowania (I, A).

— U osób bez przeciwwskazań do immunoterapii zalecanym leczeniem pierwszej linii jest skojarzenie bewacyzumabu z atezolizumabem (I, A).

— Jeżeli bewacyzumab z atezolizumabem nie może być zastosowany, chorzy powinni otrzymać sorafenib (I, A).

— Sorafenib może być bezpiecznie stosowany u chorych z sumą punktów 7 w skali Childa i Pugha (III, B).

— Lenwatynib nie jest lekiem gorszym niż sorafenib (I, B).

— U osób wcześniej leczonych sorafenibem kabozantynib albo regorafenib wpływają na wydłużenie czasu ogólnego przeżycia (I, A). Regorafenib był badany tylko u chorych dobrze tolerujących sorafenib (I, B).

— U chorych wcześniej leczonych sorafenibem ze stężeniem AFP ≥ 400 ng/ml ramucyrumab nieznacznie wydłuża czas ogólnego przeżycia (I, C).

— Nie określono metody optymalnego leczenia systemowego drugiej linii u chorych wcześniej otrzymujących bewacyzumab z atezolizumabem (chorzy mogą jednak odnieść korzyść z zastosowania sorafenibu, lenwatynibu lub kabozantynibu) (III, B).

— Nie ustalono wartości samodzielnej immunoterapii inhibitorami punktów kontrolnych (I, B).

— Chemioterapia w zaawansowanym raku wątrobowokomorkowym nie powinna być stosowana (I, B).

— U chorych po radykalnym leczeniu miejscowym sorafenibu nie należy stosować (I, A).

— Wartość tak zwanego systemowego leczenia pomostowego jest nieustalona (III, C).

Konflikt interesów

P.P.: honoraria wykładowe oraz z tytułu konsultacji od firm Roche, Ipsen i Bayer; honoraria z tytułu prowadzenia badań klinicznych — firma Roche.

T.K.: honoraria za wykłady od firm BMS, MSD, Roche, Gilead, Merck.

P.W.: wykładowca i funkcje doradcze firm Roche, Ipsen.

M.K: uczestnictwo w zespołach doradczych firm Roche, Ipsen, Bayer, Boehringer-Ingelheim.

J.R.: honoraria za wykłady lub funkcje doradcze od firm Ipsen, Takeda, Servier, AlfaSigma, Amgen, Janssen, Abbvie.

Pozostali autorzy zgłaszają brak konfliktu interesów.

Piśmiennictwo