Raki skóry

Streszczenie

Brak

Spis treści

Wstęp 204

Epidemiologia 204

Rak podstawnokomórkowy i rak kolczystokomórkowy skóry 204

Czynniki ryzyka 204

Diagnostyka 205

Ocena czynników rokowniczych i stopnia zaawansowania 207

Leczenie 207

Obserwacja po zakończonym leczeniu onkologicznym 216

Zapobieganie zachorowaniu na raka skóry 216

Rak z komórek Merkla (neuroendokrynny rak skóry) 217

Etiologia 217

Diagnostyka 217

Stopnie zaawansowania klinicznego, rokowanie 218

Leczenie 218

Inne rzadkie raki skóry 220

Rak wywodzący się z gruczołów łojowych (sebaceous carcinoma) 220

Gruczolakorak apokrynowy (apocrine adenocarcinoma) 220

Raki gruczołów potowych (eccrine carcinoma) 220

Raki wywodzące się z mieszka włosowego 221

Piśmiennictwo 221

Zdaniem autorów i redaktorów opracowanie zawiera najbardziej uzasadnione zasady postępowania diagnostyczno-terapeutycznego przygotowane z uwzględnieniem wartości naukowych dowodów i kategorii rekomendacji. Zasady postępowania powinny być zawsze interpretowane w kontekście indywidualnej sytuacji klinicznej. Zalecenia nie zawsze odpowiadają bieżącym zasadom refundacji, które obowiązują w Polsce. W przypadku wątpliwości należy ustalić obecne możliwości refundowania poszczególnych procedur.

1. Jakość naukowych dowodów

I — Dowody pochodzące z prawidłowo zaplanowanych i przeprowadzonych badań klinicznych z losowym doborem chorych lub metaanalizy badań klinicznych z randomizacją

II — Dowody pochodzące z prawidłowo zaplanowanych i przeprowadzonych prospektywnych badań obserwacyjnych (badania kohortowe bez losowego doboru)

III — Dowody pochodzące z retrospektywnych badań obserwacyjnych lub kliniczno-kontrolnych

IV — Dowody pochodzące z doświadczeń uzyskanych w klinicznej praktyce lub/i opiniach ekspertów

2. Kategorie rekomendacji

A — Wskazania potwierdzone jednoznacznie i bezwzględnie użyteczne w klinicznej praktyce

B — Wskazania prawdopodobne i potencjalnie użyteczne w klinicznej praktyce

C — Wskazania określane indywidualnie

Wstęp

Raki skóry, w tym przede wszystkim rak podstawnokomórkowy (BCC, basal cell carcinoma) oraz rak kolczystokomórkowy (SCC, squamous cell carcinoma) (98% raków skóry), są najczęściej występującymi nowotworami złośliwymi występującymi wśród osób o jasnym zabarwieniu skóry. Raki skóry, w anglosaskim piśmiennictwie określane jako „niebarwnikowe nowotwory skóry” (NMSC, non-melanoma skin cancers), stanowią około 1/3 wszystkich rejestrowanych raków występujących u ludzi.

Mimo że rzadko prowadzą one do powstawania przerzutów i zgonu chorego, to stanowią bardzo istotny problem kliniczny. Raki te cechują się naciekaniem okolicznych tkanek i niszczeniem sąsiadujących struktur, takich jak kości i chrząstki, co skutkuje między innymi defektami estetycznymi i pogorszeniem jakości życia, jak również odpowiadają za znaczną chorobowość w społeczeństwie. Natomiast wśród pacjentów z grupy wysokiego ryzyka (tzn. osób w trakcie przewlekłej immunosupresji, z genetyczną predyspozycją do zachorowania na nowotwory skóry indukowane promieniowaniem UV) omawiane raki przebiegają agresywnie i mogą prowadzić do śmierci. Należy podkreślić, że u chorych, którzy chorowali na raka skóry, częściej niż w populacji ogólnej rozpoznaje się inne nowotwory skóry, w tym czerniaka.

Należy zaznaczyć, że niniejsze opracowanie nie obejmuje problematyki dotyczącej stanów przednowotworowych (m.in. rogowacenia słonecznego) ani raków kolczystokomórkowych czy płaskonabłonkowych zlokalizowanych w obrębie narządów płciowych, łożyska paznokci i jamy ustnej [1–13].

Epidemiologia

Raki skóry stanowią 30–50% wszystkich rozpoznawanych nowotworów złośliwych. Ryzyko zachorowania na te nowotwory w ciągu życia (u osób rasy kaukaskiej) przekracza 20%. Zachorowalność wykazuje tendencję rosnącą wraz z wiekiem pacjentów (najwięcej zachorowań notuje się w 8. dekadzie życia). W 2017 roku w Polsce zarejestrowano 13 478 nowych zachorowań (6543 u mężczyzn i 7025 u kobiet), co odpowiada zachorowalności odpowiednio 7,9% i 8,5% [14]. Niestety w tej grupie nowotworów należy spodziewać się znacznego stopnia niedoszacowania wynikającego z niepełnej sprawozdawczości do Krajowego Rejestru Nowotworów.

Najczęstszym rakiem skóry jest rak podstawnokomórkowy (BCC), stanowiący 80% raków skóry, na drugim miejscu plasuje się rak kolczystokomórkowy (SCC) — 15–20% zachorowań [10, 13]. Inne postacie raków skóry są znacząco rzadsze [1–13].

Rak podstawnokomórkowy i rak kolczystokomórkowy skóry

Czynniki ryzyka

Szybko rosnąca zachorowalność na BCC i SCC spowodowana jest nadmierną ekspozycją na promieniowanie ultrafioletowe.

Główne czynniki odpowiadające za coraz częstsze występowanie BCC i SCC to: zmiana stylu życia, sposobu ubierania się, „moda” na opaleniznę, migracje ludzi o fototypie I, II i III skóry w regiony świata o dużym nasłonecznieniu, zamieszkiwanie w rejonach górskich lub niskich szerokości geograficznych, korzystanie z lamp emitujących promieniowanie UV (tzw. solariów). Istotnym czynnikiem rozwoju BCC i SCC jest narażenie zawodowe na promieniowanie UV u osób wykonujących pracę na świeżym powietrzu i niestosujących żadnej formy fotoprotekcji [1–11]. W tabeli 1 zgromadzono czynniki ryzyka rozwoju raka skóry.

Tabela 1. Czynniki ryzyka rozwoju raka skóry [1, 2]

Czynniki ryzyka rozwoju raka skóry		SCC	BCC
Czynniki środowiskowe	Kumulacyjna dawka UV		×
	Intensywne przerywane kąpiele słoneczne	×
	Promieniowanie jonizujące	×	×
	Ekspozycja na substancje chemiczne*	×	(×)
	Infekcje HPV	×
	Nikotynizm	×
Czynniki genetyczne	I fenotyp skóry	×	×
	Skóra pergaminowa i barwnikowa	×	×
	Albinizm „oczno-skórny”	×	(×)
	Nabłonkowa dysplazja brodawkowata	×
	Pęcherzowe oddzielanie się naskórka	×
	Zespół Fergusona-Smitha	×
	Zespół Muira-Torre’a	×	(×)
	Zespół Bazexa		×
	Zespół Rombo		×
	Zespół Gorlina-Goltza		×
Przewlekłe choroby skóry	Przewlekłe niegojące się owrzodzenia	×
	Długo utrzymujący się: — toczeń rumieniowaty skórny — liszaj płaski (nadżerkowy) — liszaj twardzinowy	×
	Porokeratoza	×
	Znamię łojowe		×
Immuno-supresja	Stan po przeszczepie narządu	×	(×)
	Innego rodzaju immunosupresja, np. zespół AIDS, zakażenie HPV	×

*Arsen, olej mineralny, smoła węglowa, sadza, iperyt azotowy, aromatyczne związki policykliczne — pochodne bifenylu, 4,4’bipyridyl, psoralen (z UVA) [1–11]

BCC (basal cell carcinoma) — rak podstawnokomórkowy; SCC (squamous cell carcinoma) — rak kolczystokomórkowy; HPV (human papilloma virus) — wirus brodawczaka ludzkiego

W większości BCC stwierdza się aktywację szlaku Hedgehog (Hh), głównie w postaci inaktywacji receptora PTCH1 (Patched 1) lub onkogennej aktywacji receptora SMO (Smoothened). W zespole Gorlina-Goltza (nevoid basal cell syndrome), który jest autosomalnie dominującą chorobą charakteryzującą się występowaniem mnogich BCC, nieprawidłowościami w rozwoju twarzy i szkieletu, zwiększonym ryzykiem zachorowania na medulloblastoma i rhabdomyosarcoma, stwierdza się zaburzenia genu kodującego receptor inhibitorowy PTCH1.

Diagnostyka

Rozpoznanie wstępne ustala się na podstawie badania podmiotowego i charakterystycznego dla BCC i SCC obrazu klinicznego zmiany skórnej. W obrębie głowy i szyi zlokalizowanych jest 80% raków skóry, pozostałe 20% występuje na kończynach i tułowiu.

Raki skóry odznaczają się częstym wieloogniskowym rozwojem, w szczególności dotyczy to chorych po 70. roku życia o znacznym stopniu fotouszkodzenia skóry, BCC z reguły rośnie powoli. Nierzadko u tych chorych stwierdza się nawet kilkanaście ognisk raka podstawnokomórkowego, liczne ogniska rogowacenia słonecznego i ogniska choroby Bowena lub czerniaki. Z uwagi na tę cechę kliniczną bardzo istotne jest precyzyjne przeprowadzenie badania podmiotowego i przedmiotowego, w tym oceny całej skóry. Wobec udowodnionej w licznych publikacjach przydatności dermoskopii w diagnostyce wczesnych nowotworów skóry zaleca się, aby tę szybką i nieinwazyjną metodę diagnostyczną traktować jako stały element badania przedmiotowego. Szczególnie ważne jest wykonanie badania dermoskopowego w przypadkach nietypowych, wymagających wykluczenia zmian o odmiennej etiologii (diagnostyka różnicowa), przy ocenie zmian o niewielkim rozmiarze czy też różnicowaniu ognisk rogowacenia słonecznego z przedinwazyjnym SCC (in situ). Badanie to powinno być również wykorzystywane do oceny rozległości ogniska nowotworu przed planowanym leczeniem, a także do oceny radykalności tego leczenia i monitorowania pacjentów po leczeniu (tab. 2 i 3). Szczegółowe rekomendacje dotyczące badania dermoskopowego raka podstawnokomórkowego oraz raka kolczystokomórkowego zostały przedstawione w odrębnym opracowaniu [15, 16].

Tabela 2. Objawy dermoskopowe BCC i SCC i ich różnicowanie (na podstawie [7])

	Objawy dermoskopowe bezbarwnikowych BCC	Objawy dermoskopowe barwnikowych BCC	Objawy dermoskopowe bezbarwnikowych SCC	Objawy dermoskopowe barwnikowych SCC
Stadium wczesne	— Mlecznoróżowy//różowy obszar bezstrukturalny — Nieregularnie rozsiane drobne naczynia krwionośne w obrębie zmiany — Cienkie rozgałęzione mikronaczynia krwionośne//teleangiektazje/małe atypowe naczynia nieregularnie rozmieszczone w obrębie białych obszarów zmiany — Naczynia korkociągowate — Drobne owrzodzenie — Drobny strup — Białe lśniące plamki i smugi (widoczne w świetle spolaryzowanym)	— Szaroniebieskie kulki, kropki i plamki — Brązowe lub różowe kulki — Struktury koła ze szprychami — Struktury liścia klonu, brązowe lub niebieskoszare — + Cechy bcc bezbarwnikowego w stadium wczesnym	Rogowacenie słoneczne bezbarwnikowe: Na twarzy: — wzór truskawki = białe kółka na różowym tle = różowa/czerwona pseudosiatka — biała lub żółta łuska na powierzchni — cienkie faliste, skręcone naczynia wokół ujść mieszków włosowych — białe kółka otaczające żółty czop zlokalizowany w ujściu mieszka włosowego — białe rozety w ujściach mieszków włosowych (widoczne w świetle spolaryzowanym) Poza twarzą: — biała/żółta łuska na powierzchni — cienkie nieregularne teleangiektazje Bowenoid actinic keratosis: Naczynia kłębuszkowate regularnie pokrywające całą powierzchnię zmiany Choroba Bowena (scc in situ): — biała/żółta łuska na powierzchni zmiany — naczynia kłębuszkowate w klastrach; naczynia te mogą być widoczne jako czerwone drobne kropki lub kuleczki — drobne owrzodzenie/strup	Rogowacenie słoneczne barwnikowe: Na twarzy: — asymetryczne zabarwienie ujść mieszków włosowych — wzór obrączkowato-ziarnisty — struktury romboidalne — pseudosiatka utworzona przez żółtawe czopy rogowe w ujściach mieszków włosowych otoczone przez szare halo Barwnikowa odmiana choroby Bowena (scc in situ): — brązowe lub szare kropki na obrzeżach zmiany ułożone w promienistych liniach — różowe lub w kolorze skóry bezstrukturalne obszary położone ekscentrycznie — naczynia kłębuszkowate//czerwone kropki rozmieszczone przypadkowo//w klasterach/na obrzeżu zmiany — złuszczanie powierzchni zmiany
Stadium późne	— Grube ostre rozgałęzione naczynia krwionośne widoczne na obrzeżach zmiany, skierowane ku jej centrum (tylko typ guzkowy) — Owrzodzenie — Strup — Białe lśniące plamki i smugi, objaw tęczy (widoczne w świetle spolaryzowanym)	— Duże niebieskoszare gniazda jajowatych//owalnych struktur — + Cechy bcc bezbarwnikowego w stadium późnym	— Centralnie położony żółty czop//masa keratyny/owrzodzenie otoczone koncentrycznie ułożonymi naczyniami typu spinki do włosów/nieregularnymi naczyniami linijnymi — Białe kółka na tle białych/różowych obszarów — Naczynia krwionośne (polimorficzne) otoczone są białym halo — Strup/strupki — czerwonopomarańczowy/brązowy, a nawet czarny/owrzodzenie — W części zmiany możliwe jest zaobserwowanie struktur typowych dla stadium wczesnego	— Rozległe niebieskie zabarwienie — Nieregularnie rozmieszczone niebieskoszare struktury ziarniste — Jeśli obecne jest owrzodzenie, widoczny jest ciemnobrązowy lub czarny strup — Słabo widoczne naczynia
Różnicowanie	— Przerzuty czerniaka//innych raków — Znamię Spitz — Dermalne znamiona różowe/koloru skóry	— Znamiona — Czerniak — Przerzuty czerniaka — Brodawka łojotokowa	— Znamię Spitz — BCC bezbarwnikowy — Czerniak — Rogowiak kolczystokomórkowy	— Czerniak/lmm (na twarzy) — Barwnikowy bcc — Rogowacenie liszajowate

BCC (basal cell carcinoma) — rak podstawnokomórkowy; SCC (squamous cell carcinoma) — rak kolczystokomórkowy; LMM (lentigo maligna melanoma) — czerniak wywodzący się z plamy soczewicowatej

Tabela 3. Klasyfikacja rogowacenia słonecznego uznawanego obecnie za IEN lub SCC in situ (na podstawie [17–19])

Rozległość i liczba ognisk rogowacenia słonecznego (AK)	Obraz histopatologiczny	Obraz kliniczny
Pojedyncze ogniska AK ≥ 1 i ≤ 5 palpacyjnie lub wizualnie widocznych ognisk na danym obszarze lub okolicy ciała	I typ AK = wczesny SCC in situ Obecność atypowych keratynocytów w warstwie podstawnej naskórka i w dolnej 1/3 naskórka	Stopień I — łagodne Ogniska bardziej wyczuwalne palpacyjnie niż widoczne gołym okiem
Liczne ogniska AK ≥ 6 palpacyjnie lub wizualnie widocznych ognisk na danym obszarze lub okolicy ciała	II typ AK = wczesny SCC in situ Obecność atypowych keratynocytów w dolnych 2/3 naskórka	Stopień II — umiarkowane Ogniska są zarówno widoczne, jak i wyczuwalne palpacyjnie
Pole kanceryzacji ≥ 6 ognisk AK na danym obszarze lub okolicy ciała i rozległe ciągnące się obszary skóry przewlekle uszkodzonej przez słońce z objawami hiperkeratozy	III typ AK — Bowenoid AK/SCC in situ Obecność atypowych keratynocytów obejmujących dolne 2/3 do całej grubości naskórka	Stopień III — ciężkie Ogniska są pokryte grubą hiperkeratyczną łuską i są ewidentne
Pacjenci w trakcie immunosupresji z objawami AK Dowolna liczba i rozległość ognisk AK, immunosupresja	Inwazyjny SCC Gniazda keratynocytów wnikają do skóry właściwej Komórki nowotworowe są duże, posiadają obfitą, kwasochłonną cytoplazmę i wyraźnie powiększone jądra komórkowe Obecny jest różny stopień rogowacenia, mogą być widoczne perły rakowe Zależnie od stopnia zróżnicowania SCC różnie nasilone są pleomorfizm komórkowy, aktywność mitotyczna i cechy typowe dla nabłonka płaskiego Zależnie od odmiany histologicznej różnie wyrażony stan zapalny i odczyn ze strony podścieliska	Podejrzenie inwazyjnego SCC Przy wystąpieniu objawów: — kryteria większe: owrzodzenie, naciek, krwawienie, wielkość > 1 cm, szybkie powiększanie się zmiany, rumień — kryteria mniejsze: ból, świąd, zabarwienie, hiperkeratoza, wyczuwalność palpacyjna

AK (actinic keratosis) — rogowacenie słoneczne; BCC (basal cell carcinoma) — rak podstawnokomórkowy; SCC (squamous cell carcinoma) — rak kolczystokomórkowy

Podstawą rozpoznania jest badanie histopatologiczne biopsji wycinającej lub bioptatu zmiany skórnej. Raport badania histopatologicznego, oprócz ustalenia typu histologicznego nowotworu, powinien również określić podtyp raka, szczególnie jeśli jest to podtyp z grupy wyższego ryzyka. W przypadku raka inwazyjnego należy podać największy wymiar oraz głębokość naciekania (w milimetrach). Niezbędnym elementem jest także określenie statusu marginesów chirurgicznych. Dodatkowym elementem uzupełniającym rozpoznanie histopatologiczne jest ocena naciekania naczyń i przestrzeni okołonerwowych. Zwykle do ustalenia typu raka wystarcza obraz mikroskopowy znany każdemu patomorfologowi. Obecność mostków międzykomórkowych oraz rogowacenie przemawia za rakiem kolczystokomórkowym, natomiast atypowe, aktywne mitotycznie komórki bazaloidne układające się palisadowato na obwodzie są typowe dla raka podstawnokomórkowego. W przypadku wątpliwości dotyczących typu histologicznego (BCC vs. SCC) badanie należy uzupełnić o podstawowy różnicujący panel immunohistochemiczny — BerEP4(+), EMA(–), CK5/6(–) w raku podstawnokomórkowym, CK5/6(+), EMA(+) i BerEP4(–) w raku kolczystokomórkowym.

Typ histopatologiczny nowotworu oraz stopień zaawansowania wraz z oceną stanu pacjenta będą miały decydujące znaczenie przy podejmowaniu dalszych decyzji. W przypadku klinicznego podejrzenia raka można wykonać radykalne wycięcie zmiany skóry; w przypadku wątpliwości klinicznych konieczna jest biopsja zmiany i decyzja po otrzymaniu wyników badania histopatologicznego (biopsja fragmentu zmiany lub wycinająca — ta ostatnia ma również znaczenie terapeutyczne).

Podejrzenie zmiany inwazyjnej (objawiające się głębokim naciekiem, zajęciem tkanek i struktur położonych poniżej/w sąsiedztwie guza, tj. mięśni, kości, nerwów, węzłów chłonnych, gałki ocznej) jest wskazaniem do rozszerzenia diagnostyki o badania obrazowe (tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny) [1–6, 9–11]. W przypadku stwierdzenia w badaniu przedmiotowym lub w badaniu obrazowym powiększonych regionalnych węzłów chłonnych należy wykonać biopsję cienkoigłową lub pobrać cały węzeł do badania histopatologicznego [1–6, 9–11].

Ocena czynników rokowniczych i stopnia zaawansowania

Kolejnym etapem jest ocena występowania czynników prognostycznych dotyczących konkretnej zmiany nowotworowej, które decydują o jej przynależności do grupy wysokiego lub niskiego ryzyka (tab. 4 i 5), oraz ocena stopnia zaawansowania według Amerykańskiego Towarzystwa do Walki z Rakiem (AJCC, American Joint Committee on Cancer), rewizja z 2009 roku i 2017 roku (tab. 6) [1–6, 9–11].

Tabela 4. Ocena ryzyka dla raka kolczystokomórkowego (SCC) [1–6, 9–11]

Czynniki ryzyka nawrotu miejscowego i odległego SCC
	Zmiana niskiego ryzyka	Zmiana wysokiego ryzyka
Lokalizacja i rozmiar	Obszar L < 20 mm	Obszar L ≥ 20 mm
	Obszar M < 10 mm	Obszar M ≥ 10 mm
		Obszar H
Brzegi zmiany	Dobrze, ostro odgraniczone	Granice nieostre
Guz pierwotny/nawrotowy	Pierwotny	Nawrotowy
Immunosupresja	Nie	Tak
Wcześniejsza radioterapia lub przewlekły proces zapalny w obrębie guza	Nie	Tak
Szybki wzrost guza	Nie	Tak
Objawy neurologiczne	Nie	Tak
Stopień histologicznego zróżnicowania	Dobrze/średnio zróżnicowany G1, G2	Nisko zróżnicowany G3
Grubość guza	< 2 mm I–III poziom wg Clarka	≥ 2 mm IV–V poziom wg Clarka
Naciekanie nerwów oraz naczyń	Nie	Tak
Typ histopatologiczny	Metatypicus Verrucosus Fusiformis Mixtus	Acantholiticus Desmoplasticus Adenoidalis, adenoidosquamousus Mucosoadenoidalis Fusiformis (po radioterapii)

Obszar L — tułów i kończyny, z wyłączeniem przedniej powierzchni podudzia, rąk, stóp, kostek i paznokci; obszar M — policzki, czoło, skóra owłosiona głowy, szyja, przednia powierzchnia podudzia; obszar H — głowa i szyja, z wyłączeniem obszaru M, genitalia, ręce i stopy

Tabela 5. Ocena ryzyka dla raka podstawnokomórkowego (BCC) [1, 20]

Czynniki ryzyka nawrotu BCC
	Zmiana niskiego ryzyka	Zmiana wysokiego ryzyka
Lokalizacja i rozmiar	Obszar L < 20 mm	Obszar L ≥ 20 mm
	Obszar M < 10 mm	Obszar M ≥ 10 mm
		Obszar H
Brzegi zmiany	Dobrze, ostro odgraniczone	Granice nieostre
Guz pierwotny/nawrotowy	Pierwotny	Nawrotowy
Immunosupresja	Nie	Tak
Wcześniejsza radioterapia	Nie	Tak
Typ histopatologiczny	Powierzchowny Guzkowy Fibroepithelioma Rogowaciejący Mieszkowocystowaty	Bliznowaciejący Twardzinopodobny Metatypowy Naciekający Zmiany mikroguzkowe w jakimkolwiek obszarze guza
Naciekanie okołonerwowe	Nie	Tak

Obszar L — tułów i kończyny, z wyłączeniem przedniej powierzchni podudzia, rąk, stóp, kostek i paznokci; obszar M — policzki, czoło, skóra owłosiona głowy, szyja, przednia powierzchnia podudzia; obszar H — głowa i szyja, z wyłączeniem obszaru M, genitalia, ręce i stopy

Tabela 6. Klasyfikacja stopni zaawansowania raka skóry (2009 r.)

Cecha T (zmiana pierwotna)*

Tx	Brak możliwości oceny
T0	Bez cech zmiany pierwotnej
Tis	Rak in situ
T1	Nowotwór o największym wymiarze ≤ 2 cm z < 2 czynnikami wysokiego ryzyka#
T2	Nowotwór o największym wymiarze > 2 cm lub nowotwór o każdym wymiarze z ≥ 2 czynnikami wysokiego ryzyka#
T3	Nowotwór z naciekaniem szczęki, żuchwy, oczodołu lub kości skroniowej
T4	Nowotwór z naciekaniem szkieletu lub okołonerwowe nacieki na podstawę czaszki

*Nie dotyczy klinicznej postaci raka kolczystokomórkowego powieki; #czynniki wysokiego ryzyka zmiany pierwotnej (cecha T)

Czynniki wysokiego ryzyka

Głębokość nacieku zmiany pierwotnej	> 2 mm Poziom nacieku wg Clarka ≥ IV Nacieki przestrzeni okołonerwowych
Lokalizacja zmiany	Małżowina uszna Czerwień wargowa Warga niepokryta włosami
Zróżnicowanie	Źle zróżnicowany lub niezróżnicowany

Cecha N (regionalne węzły chłonne)

Nx		Brak możliwości oceny
N0		Bez przerzutów do węzłów chłonnych
N1		Przerzut do pojedynczego węzła chłonnego położonego w spływie po stronie pierwotnej zmiany; wielkość węzła ≤ 3 cm w największym wymiarze
N2		Przerzut do pojedynczego węzła chłonnego położonego w spływie po stronie pierwotnej zmiany; wielkość węzła > 3 cm, ale < 6 cm; lub do licznych węzłów chłonnych po stronie zmiany pierwotnej, jednak żaden węzeł chłonny nie jest większy niż 6 cm; lub obustronne przerzuty, lub przerzuty na przeciwną stronę niż zmiana pierwotna, jednak węzły chłonne < 6 cm
	N2a	Przerzut do pojedynczego węzła chłonnego położonego w spływie po stronie pierwotnej zmiany; wielkość węzła > 3 cm, ale < 6 cm
	N2b	Przerzut do licznych węzłów chłonnych po stronie pierwotnej zmiany, jednak żaden węzeł chłonny nie jest większy niż 6 cm
	N2c	Przerzuty obustronne lub przerzuty na przeciwną stronę niż zmiana pierwotna, jednak węzły chłonne nie większe niż 6 cm
N3		Przerzut do węzła chłonnego o wielkości > 6 cm w największym wymiarze

Cecha M (przerzuty odległe)

M0	Bez przerzutów
M1	Obecne przerzuty

Stopnie zaawansowania choroby nowotworowej

Stopień 0	Tis	N0	M0
Stopień I	T1	N0	M0
Stopień II	T2	N0	M0
Stopień III	T3 T1 T2 T3	N0 N1 N1 N1	M0 M0 M0 M0
Stopień IV	T1 T2 T3 T każdy T4 T każdy	N2 N2 N2 N3 N każdy N każdy	M0 M0 M0 M0 M0 M1

Histologiczne stopnie złośliwości (G)

Gx	Nie może być oceniony
G1	Dobrze zróżnicowany
G2	Średnio zróżnicowany
G3	Źle zróżnicowany
G4	Niezróżnicowany

Dodatkowa klasyfikacja raków skóry regionu głowy i szyi (wersja z 2017 r.)

Cecha T (zmiana pierwotna)

Tx	Brak możliwości oceny
T0	Bez cech zmiany pierwotnej
Tis	Rak in situ
T1	Nowotwór o największym wymiarze < 2
T2	Nowotwór o największym wymiarze ≥ 2 cm i < 4 cm
T3	Nowotwór o największym wymiarze ≥ 4 cm z niewielkim naciekiem kości lub naciekaniem okołonerwowym, lub głębokim naciekaniem (poniżej tkanki podskórnej lub > 6 mm)
T4 T4a T4b	Nowotwór z naciekaniem rozległym kości, podstawy czaszki i/lub otworu podstawy czaszki Nowotwór z naciekaniem rozległym kości Nowotwór z naciekaniem podstawy czaszki i/lub otworu podstawy czaszki

Cecha N (regionalne węzły chłonne)

Nx		Brak możliwości oceny
N0		Bez przerzutów do węzłów chłonnych
N1		Przerzut do pojedynczego węzła chłonnego położonego w spływie po stronie pierwotnej zmiany; wielkość węzła ≤ 3 cm w największym wymiarze bez naciekania poza torebkę węzła
N2		Przerzut do pojedynczego węzła chłonnego położonego w spływie po stronie pierwotnej zmiany; wielkość węzła > 3 cm, ale ≤ 6 cm; lub do licznych węzłów chłonnych po stronie zmiany pierwotnej, jednak żaden węzeł chłonny nie jest większy niż 6 cm; lub obustronne przerzuty lub przerzuty na przeciwną stronę niż zmiana pierwotna, jednak węzły chłonne < 6 cm i bez naciekania pozatorebkowego
	N2a	Przerzut do pojedynczego węzła chłonnego położonego w spływie po stronie pierwotnej zmiany; wielkość węzła > 3 cm, ale ≤ 6 cm i bez naciekania pozatorebkowego
	N2b	Przerzut do licznych węzłów chłonnych po stronie pierwotnej zmiany, jednak żaden węzeł chłonny nie jest większy niż 6 cm i bez naciekania pozatorebkowego
	N2c	Przerzuty obustronne lub przerzuty na przeciwną stronę niż zmiana pierwotna, jednak węzły chłonne nie większe niż 6 cm i bez naciekania pozatorebkowego
N3		Przerzut do węzła chłonnego o wielkości > 6 cm w największym wymiarze i bez naciekania pozatorebkowego lub przerzut do węzła chłonnego z naciekiem pozatorebkowym
	N3a	Przerzut do węzła chłonnego o wielkości > 6 cm w największym wymiarze i bez naciekania pozatorebkowego
	N3b	Przerzut do węzła chłonnego z naciekiem pozatorebkowym (ENE+, extranodal extension)

Dodatkowo można zastosować oznaczenie U lub L dla, odpowiednio, przerzutów powyżej lub poniżej dolnego brzegu chrząstki pierścieniowatej

Cecha M (przerzuty odległe)

M0	Bez przerzutów
M1	Obecne przerzuty

Stopnie zaawansowania choroby nowotworowej

Stopień 0	Tis	N0	M0
Stopień I	T1	N0	M0
Stopień II	T2	N0	M0
Stopień III	T3 T1 T2 T3	N0 N1 N1 N1	M0 M0 M0 M0
Stopień IV	T1 T2 T3 T każdy T4 T każdy	N2 N2 N2 N3 N każdy N każdy	M0 M0 M0 M0 M0 M1

Histologiczne stopnie złośliwości (G)

Gx	Nie może być oceniony
G1	Dobrze zróżnicowany
G2	Średnio zróżnicowany
G3	Źle zróżnicowany
G4	Niezróżnicowany

Leczenie

U chorych na raki skóry nadrzędnym celem postępowania jest doszczętne usunięcie tkanek nowotworowych (II, A). Dlatego w pierwszej kolejności należy wybierać metody odznaczające się największą doszczętnością i jednocześnie najmniejszym ryzykiem niepowodzenia miejscowego. Wybór terapii powinien być uwarunkowany:

• oceną kliniczną, liczebnością i rozmiarami ognisk raków skóry;
• typem histologicznym;
• stopniem inwazyjności nowotworu, ryzykiem jego nawrotu miejscowego i odległego;
• zachowaniem funkcji narządu/części ciała i ostatecznym efektem estetycznym okolicy poddanej leczeniu;
• skutecznością terapii ocenianą jako odsetek nawrotów w ciągu 4–6 miesięcy oraz 3–5 lat (weryfikowaną za pomocą badania przedmiotowego, dermoskopowego, histopatologicznego);
• tolerancją leczenia (dolegliwości bólowe, czas leczenia, działania niepożądane, ryzyko powikłań);
• dostępnością danej metody terapeutycznej;
• stanem sprawności układu odpornościowego pacjenta;
• indywidualnymi preferencjami pacjenta.

Na rycinie 1 przedstawiono schemat zalecanego postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w przypadku podejrzenia raka skóry.

Rycina 1. Zalecane postępowanie diagnostyczno-terapeutyczne w przypadku podejrzenia raka skóry

Postępowanie chirurgiczne często jest najszybszą oraz najskuteczniejszą metodą prowadzącą do wyleczenia, jednak wybierając strategię działania, należy uwzględnić między innymi zaawansowany wiek chorego i liczne obciążenia internistyczne, aspekt psychologiczny oraz estetyczny. Dlatego w niektórych przypadkach dopuszczalne jest zastosowanie alternatywnych wobec wycięcia metod leczenia (w szczególności w przypadku raków o niskim ryzyku nawrotu).Wyróżnia się następujące metody leczenia:

• powierzchowne: 5-fluorouracyl, imikwimod (modulator odpowiedzi immunologicznej stosowany miejscowo przez okres 6–8 tygodni), diklofenak, peeling chemiczny, terapia fotodynamiczna;
• miejscowe:
  • bez możliwości oceny marginesów leczenia: laseroterapia, krioterapia, elektrokoagulacja, radioterapia,
  • z oceną marginesów leczenia: radykalne wycięcie chirurgiczne (ewentualnie chirurgia mikrograficzna wg Mohsa).

Należy podkreślić, że nadal brakuje dobrych jakościowo, porównawczych badań dotyczących różnych metod leczenia raków skóry. Większość publikacji dotyczy zmian w lokalizacji, która wiąże się z niskim ryzykiem nawrotów/inwazyjności. W przypadku raka skóry (z wyjątkiem zmian nieoperacyjnych) „złotym standardem” pozostaje nadal leczenie chirurgiczne [1–13, 21].

Leczenie raka skóry — leczenie podstawowe

Wycięcie z oceną histologiczną marginesów chirurgicznych

Jest to najczęściej stosowana metoda leczenia raka skóry (zarówno w przypadku wysokiego, jak i niskiego ryzyka nawrotu).

Zaleca się zachowanie marginesu operacyjnego wynoszącego co najmniej 4 mm w przypadku BCC i 6 mm w przypadku SCC (II, A). W odniesieniu do raka należącego do grupy wysokiego ryzyka zaleca się śródoperacyjną kontrolę doszczętności (chirurgia mikrograficzna Mohsa). Jeżeli nie ma takiej możliwości, rekomenduje się szersze marginesy wycięcia — 10 mm. W przypadku gdy tak rozległe marginesy niezmienionej nowotworowo skóry wpływają na efekt kosmetyczny, można rozważyć wycięcie radykalne z mniejszym marginesem (margines R0), gdyż taki margines wymagany jest w przypadku operacji metodą chirurgii mikrograficznej Mohsa. Metoda ta polega na warstwowym wycinaniu guza ze śródoperacyjną oceną zamrożonych skrawków pochodzących z brzegów oraz dna loży po guzie. Poszczególne wycinki są szczegółowo oznakowywane, aby w następstwie uzyskanych wyników poszerzyć wyłącznie te marginesy operacyjne, w których stwierdzono komórki nowotworowe. Procedura ta pozwala na radykalne wycięcie guza z możliwie największym zaoszczędzeniem tkanek zdrowych [1–6, 9, 11, 13, 22, 23].

Radioterapia

W przypadku niebarwnikowych nowotworów skóry (BCC i SCC) radioterapia może być postępowaniem alternatywnym, jeśli istnieją przeciwwskazania do zabiegu operacyjnego lub chory nie wyraża zgody na leczenie chirurgiczne (III, A). Jednocześnie radioterapia może być postępowaniem z wyboru w nowotworach nieoperacyjnych, a także może być stosowana w celu uzyskania lepszego efektu kosmetycznego i zachowania funkcji danego obszaru (głównie u pacjentów po 60. rż.). Napromienianie powinno być rozważone w przypadku zmian powyżej 5 mm w okolicy ust, powiek, czubka//skrzydełek nosa oraz powyżej 2 cm w okolicy uszu, czoła i skalpu [24], zwłaszcza jeśli spodziewany jest poważny defekt kosmetyczny. Radioterapia jest leczeniem efektywnym, odsetek skuteczności 5-letniej wyniósł w badaniach retrospektywnych 94,4% dla BCC i 92,7% dla SCC, a 15-letniej odpowiednio 84,8% i 78,6% [25]. Odsetek wznów miejscowych w metaanalizach wynosi około 10%, zarówno dla SCC, jak i dla BCC [26–28]. Wyniki badań porównawczych wykazują przewagę leczenia chirurgicznego — 4-letnia częstość wznowy miejscowej wynosi 0,7% w grupie leczonej chirurgicznie i 7,5% po napromienianiu dla BCC [29]. W samodzielnej radioterapii radykalnej nowotworów skóry wykorzystuje się zarówno schematy frakcjonowania konwencjonalnego (dawki 60–70 Gy przez 6–7 tygodni lub 45–55 Gy w ciągu ٣–4 tygodni), jak i schematy hipofrakcjonowane (40–44 Gy przez 2 tygodnie lub 30 Gy w 5 frakcjach w ciągu 2–3 tygodni) [30]. Radioterapię uzupełniającą stosuje się w przypadkach zaawansowanych lokoregionalnie raków skóry (w szczególności gdy stwierdza się naciekanie okołonerwowe), po limfadenektomii z powodu przerzutów SCC do regionalnych węzłów chłonnych, a także wówczas, gdy operacja była niedoszczętna i nie ma możliwości radykalizacji chirurgicznej. Zaleca się tę metodę także wtedy, gdy wycięcie raka skóry przeprowadzono nieradykalnie metodą mikrograficzną Mohsa. Dodatkowe czynniki ryzyka wznowy miejscowej to: lokalizacja nowotworu w regionie głowy i szyi, wielkość (> 2 cm), niskie zróżnicowanie, wznowa i immunosupresja [31]. W radioterapii adjuwantowej stosuje się dawki 50–66 Gy w ciągu 5–7 tygodni, większe dawki są stosowane w przypadku dodatnich marginesów i niezoperowanych przerzutów do węzłów chłonnych [30]. Radioterapia jest także wartościową metodą leczenia paliatywnego. U wyselekcjonowanych pacjentów z guzami powierzchniowymi (do 2 cm) oraz po nieradykalnych zabiegach wartościową metodą leczenia jest brachyterapia.

Wadą radioterapii jest występowanie powikłań, które mają tendencję do nasilania się w miarę upływu czasu. Należy do nich skórny odczyn popromienny — ostry w postaci rumienia, złuszczania na sucho i mokro, a w niektórych przypadkach także martwicy skóry, oraz późny z teleangiektazjami, zmianami pigmentacyjnymi (trwałe przebarwienia skóry) oraz zwłóknieniem. Efekt kosmetyczny może tym samym ulec pogorszeniu wraz z upływem czasu. Istotnym powikłaniem jest potencjalna możliwość indukcji nowotworów wtórnych, przede wszystkim niebarwnikowych nowotworów skóry, zwłaszcza w przypadku napromieniania w młodym wieku [32–34].

Przeciwwskazaniami do zastosowania radioterapii są:

• wiek pacjenta poniżej 60. roku życia (przeciwwskazanie względne);
• choroby tkanki łącznej (przeciwwskazanie względne) — toczeń rumieniowaty układowy, twardzina układowa;
• zespoły genetyczne związane z występowaniem nowotworów skóry — zespół Gorlina-Goltza (nevoid basal cell carcinoma syndrome), xeroderma pigmentosum (skóra barwnikowata i pigmentowata);
• rak podstawnokomórkowy twardzinopodobny;
• występowanie zmian w lokalizacji: dłonie (zwłaszcza grzbiet), podeszwy stóp, kończyny (zwłaszcza poniżej łokci i kolan);
• wznowa po radioterapii.

Chemioterapia

Nie ma danych dotyczących pacjentów z SCC w fazie rozsiewu, które potwierdzałyby jednoznacznie skuteczność chemioterapii z cisplatyną w monoterapii lub w kombinacji z 5-fluorouracylem, interferonem, kwasem cis-retinowym. Dostępne są doniesienia o potencjalnej skuteczności inhibitorów EGFR (cetuksymab, gefitynib), które wymagają jednak przeprowadzenia dalszych badań klinicznych [1–5].

Inhibitory ścieżki Hedgehog

U pacjentów z genetyczną predyspozycją do rozwoju mnogich BCC (zespół Gorlina-Goltza), u pacjentów z BCC w fazie rozsiewu, a także u pacjentów z regionalnie zaawansowanym BCC, którzy wyczerpali możliwości leczenia chirurgicznego i radioterapii, należy rozważyć leczenie wismodegibem (drobnocząsteczkowym inhibitorem szlaku Hedgehog) (II, A). Lek ten (w dawce 150 mg/d.) wydłużał czas do progresji choroby, z obiektywnymi odpowiedziami wynoszącymi 30–60%. W badaniach I i II fazy wykazano aktywność terapii tym lekiem u chorych na zaawansowanego BCC, z obiektywnymi odpowiedziami wynoszącymi 30–60%. W badaniu klinicznym ERIVANCE BCC oceniano skuteczność wismodegibu stosowanego w dawce 150 mg/dobę w grupie chorych na przerzutowego (mBCC) lub miejscowo zaawansowanego (laBCC; nieresekcyjny lub niekwalifikujący się do radioterapii) raka podstawnokomórkowego skóry [35]. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR, objective response rate). Na podstawie niezależnej oceny stwierdzono 33,3% ORR w grupie mBCC i 47,6% ORR w grupie laBCC (w tym 22,2% całkowitych odpowiedzi); mediana czasu trwania odpowiedzi wyniosła, odpowiednio, 14,8 i 26,2 miesiąca; mediana czasu wolnego od progresji choroby wyniosła 9,3 miesiąca w mBCC i 12,9 miesiąca w laBCC. U większości pacjentów obu grup stwierdzono zmniejszenie się rozmiarów zmian nowotworowych [36]. Odległe wyniki tego badania potwierdziły trwałość odpowiedzi i skuteczność wismodegibu w obu grupach chorych z ORR 48,5% w kohorcie mBCC i 60,3% w kohorcie laBCC. Mediana czasu przeżycia całkowitego (OS) wyniosła 33,4 miesiąca w kohorcie mBCC i nie uzyskano jej w kohorcie laBCC. Skuteczność terapii wismodegibem oceniono również na dużej grupie chorych (> 500) w badaniu STEVIE, które przyniosło porównywalne wyniki [37]. Podobne wyniki przyniosła również polska analiza chorych leczonych w ramach odpowiedniego programu lekowego NFZ [38].

W kolejnym wieloośrodkowym badaniu II fazy (n = 41) z losowym doborem chorych i kontrolą placebo oceniano skuteczność wismodegibu w zespole Gorlina-Goltza [39]. W badaniu tym częstość występowania nowych BCC u chorych leczonych wismodegibem była istotnie mniejsza w porównaniu z placebo (odpowiednio 2 i 29 nowych przypadków w ciągu roku), stwierdzono również zmniejszenie wielkości istniejących BCC w grupie otrzymującej wismodegib; u żadnego z chorych leczonych wismodegibem nie obserwowano progresji BCC.

Wismodegib stosowany jest doustnie w dawce 150 mg raz dziennie do progresji choroby lub do nieakceptowalnej toksyczności — w Polsce w ramach programu lekowego. Najczęstsze działania niepożądane terapii wismodegibem (u > 30% chorych) obejmują skurcze mięśni, łysienie, zaburzenia smaku, zmniejszenie masy ciała, zmęczenie i nudności [1–4, 35, 40–43]. W czasie terapii oraz 24 miesiące po jej zakończeniu zalecane jest stosowanie metod zapobiegania ciąży. Kolejnym inhibitorem szlaku Hedgehog, który uzyskał już rejestrację w Stanach Zjednoczonych, jest sonidegib, którego działanie oceniano w badaniu II fazy BOLT [44].

Immunoterapia w leczeniu zaawansowanego SCC

Badanie fazy I/II potwierdziło aktywność immunoterapii anty-PD-1 cemiplimabem w leczeniu chorych na zaawansowanego (nieresekcyjnego lub przerzutowego) SCC. Odpowiedzi na leczenie wyniosły 50% w grupie 26 chorych w badaniu I fazy i 47% w grupie 59 chorych w badaniu II fazy. W grupie chorych odpowiadających na leczenie odpowiedzi były długotrwałe i przekraczały 6 miesięcy u 57% chorych. Zdarzenia niepożądane występowały u 15% chorych, a jedynie 7% chorych przerwało leczenie z tego powodu [45, 46]. Lek ten został zarejestrowany w 2019 roku do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z przerzutowym lub miejscowo zaawansowanym rakiem kolczystokomórkowym skóry, którzy nie kwalifikują się do radykalnego leczenia chirurgicznego lub radykalnej radioterapii (II, A). Bezpieczeństwo stosowania cemiplimabu oceniano w grupie 591 pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi narządów litych, w tym 219 pacjentów z zaawansowanym rakiem kolczystokomórkowym skóry, którzy otrzymywali cemiplimab w monoterapii w 2 badaniach klinicznych (R2810-ONC-1423 i R2810-ONC-1540) [45, 46].

Badania kliniczne

W przypadku pacjentów z BCC lub SCC o zaawansowaniu regionalnym lub systemowym, u których wyczerpano możliwości terapeutyczne, należy rozważyć włączenie do udziału w badaniach klinicznych [1–5]. Obecnie trwa rekrutacja do badania klinicznego dla pacjentów, u których nastąpiła progresja w trakcie leczenia inhibitorami ścieżki Hedgehog, w celu oceny skuteczności leczenia inhibitorami PD-1. Od kilku lat pojawiają się publikacje na temat skuteczności immunoterapii (inhibitorami PD-1) w przypadku zaawansowanych BCC lub SCC [47–53].

Co więcej, Hauschild i wsp. opisali przypadek chorego z xeroderma pigmentosum typu E, w przebiegu której odnotowano cztery czerniaki de novo, liczne SCC inwazyjne i nieinwazyjne, rozległe pola kanceryzacji, u którego z powodu przerzutów czerniaka rozpoczęto leczenie pembrolizumabem. Autorzy zaobserwowali nie tylko pozytywną odpowiedź na leczenie choroby przerzutowej, ale również bardzo szybkie ustępowanie rozległych ognisk rogowacenia słonecznego i inwazyjnych SCC [54].

Leczenie zaawansowanych raków skóry z zastosowaniem napromieniania i/lub chemioterapii, i/lub leczenia celowanego powinno odbywać się w wysokospecjalistycznych ośrodkach onkologicznych.

Leczenie zewnętrzne raka skóry

W przypadku BCC i SCC charakteryzującego się małym ryzykiem nawrotu można rozważyć zastosowanie powierzchownych metod leczenia. Ze względu na gorszą skuteczność tych metod, ich użycie należy ograniczyć do pacjentów, u których istnieją przeciwwskazania do stosowania metod podstawowych (przede wszystkim chirurgicznych). Leczenie powierzchowne można również rozważyć w odniesieniu do pacjentów z powierzchownym rakiem podstawnokomórkowym o niskim ryzyku nawrotu, jeśli spodziewane efekty estetyczne będą lepsze.

5-fluorouracyl (0,5%)

Lek ma zastosowanie w terapii rogowacenia słonecznego, powierzchownego i AK/SCC in situ. Preparat stosuje się 2 razy dziennie przez okres 4, 6 lub 11 tygodni w przypadku powierzchownej postaci BCC (całkowitą odpowiedź uzyskuje się u 90% chorych).

Imikwimod (5%)

Lek ma zastosowanie w terapii rogowacenia słonecznego, SCC in situ/choroby Bowena oraz nieinwazyjnych postaci typu powierzchownego BCC. Krem stosuje się obecnie dłużej, gdyż badania wykazały, że wydłużenie czasu leczenia z 6 do 12 tygodni i częstsza aplikacja (1–2 razy/d.) zmniejszają ryzyko niepowodzenia leczenia (III, A). Zastosowanie leku w okluzji w przypadku powierzchownej i guzkowej postaci BCC do 2 cm średnicy wiąże się z porównywalną skutecznością. Na przykład 5 lat bez objawów choroby przeżywało 84% chorych z postacią powierzchowną BCC. U pacjentów immunokompetentnych można stosować wyłącznie krem, zaś w przypadku pacjentów poddanych immunosupresji leczenie imikwimodem powinno być skojarzone z kriochirurgią, mikrochirurgią Mohsa lub metodą fotodynamiczną [1–6, 11–13, 22, 23, 55].

Metoda fotodynamiczna

Stosowanie metody PDT w leczeniu NMSC jest związane z obostrzeniami rejestracyjnymi dotyczącymi zarówno substancji fotouczulającej (które mogą różnić się na terenie USA i Europy), jak i źródła światła (określona długość światła/określone urządzenie), które stanowią protokół terapeutyczny [56]. Należy podkreślić, że PDT jest leczeniem drugiego rzutu dla BCC o niskim ryzyku nawrotów i jest zarezerwowana dla odmian powierzchownych BCC (I, A) oraz choroby Bowena (I, A), stąd odstępując od leczenia chirurgicznego, należy dysponować adekwatnym wynikiem badania histologicznego.

Skuteczność metody fotodynamicznej w leczeniu raka podstawnokomórkowego (typu powierzchownego i/lub o wymiarze poniżej 2 cm) została oceniona w licznych badaniach, które wykazały wyższą skuteczność i niższy odsetek wznów (14% vs. 30,7%) przy zastosowaniu MAL/PDT (Metvix; lek obecnie niedostępny na terenie RP) w porównaniu z ALA/PDT [56, 57]. Badanie przeprowadzone przez Christiansena i wsp. charakteryzujące się najdłuższym dotychczas opublikowanym okresem obserwacji po leczeniu — wynoszącym 10 lat — wykazało: 75-procentowy ogólny wskaźnik całkowitych odpowiedzi dla wybranych podtypów BCC leczonych ALA/PDT; 60% odpowiedzi całkowitych po jednokrotnym naświetlaniu i odpowiednio 87% po dwukrotnym naświetlaniu [58]. Zou i wsp. przedstawili metaanalizę porównującą PDT z wycięciem chirurgicznym, potwierdzając jej podobną efektywność, lepszy efekt kosmetyczny, ale wyższy odsetek wznów — 14% vs. 4% w okresie 5-letniej obserwacji w jednym z badań [59]. Vinciullo i wsp. oceniali skuteczność MAL/PDT w „trudnych do leczenia” BCC definiowanych jako: dużych rozmiarów lub zlokalizowanych w strefie H charakteryzującej się najwyższym wskaźnikiem wznów lub u pacjentów z wysokim ryzykiem powikłań pooperacyjnych [60]. W badaniu wykazano wskaźnik niepowodzeń terapeutycznych w 18% zmian po 12 miesiącach i w 24% po 24 miesiącach. W 2013 roku opublikowano konsensus leczenia metodą fotodynamiczną ognisk BCC u pacjentów z zespołem Gorlina-Goltza [61]. W 2013 roku opublikowano konsensus leczenia metodą fotodynamiczną ognisk BCC u pacjentów z zespołem Gorlina-Goltza. Na podstawie analizy 9 prac przeglądowych podsumowujących wyniki uzyskane u 83 chorych uznano przydatność metody fotodynamicznej jako bezpiecznej i skutecznej w leczeniu BCC szerzących się powierzchownie i BCC guzkowych o głębokości nacieku poniżej 2 mm. Autorzy konsensusu zalecali, aby częstość wizyt kontrolnych była uzależniona od liczby ognisk BCC, częstości nawrotów oraz lokalizacji zmian. Jako istotną zaletę terapii fotodynamicznej podkreślono możliwość równoczesnego leczenia wielu zmian.

MAL/PDT może być również zastosowana w leczeniu choroby Bowena, natomiast charakteryzuje się odmiennym protokołem terapeutycznym [56]. Należy podkreślić, że nie dysponujemy obecnie badaniami przeprowadzonymi w dużej liczbie chorych, których wyniki mogłyby być ze sobą porównane. Należy liczyć się z około 80-procentowymi wskaźnikami odpowiedzi po około rocznym okresie obserwacji oraz nawet 50-procentowym odsetkiem wznów po około 40-miesięcznym okresie obserwacji [62]. Wyniki leczenia SCC in situ metodą PDT charakteryzują się jednak wyższymi wskaźnikami odpowiedzi po rocznej obserwacji niż krioterapia i 5 fluorouracyl — 85–72% vs. 48–69% [63, 64]; 68–89-procentowy wskaźnik czystości onkologicznej po okresie 17–50 miesięcy może być osiągnięty po średnio 3 naświetlaniach danej zmiany [65–67]. Zważywszy na wyższy od BCC potencjał metastatyczny SCC oraz powyższe dane, kwalifikacja do leczenia metodą PDT powinna być rozważna, a pacjent ściśle monitorowany z użyciem dermoskopu.

Kriochirurgia

To technika prowadząca do martwicy komórek guza poprzez obniżenie temperatury tkanek od –50 do –60°C. Ma ona zastosowanie w leczeniu postaci powierzchownych raków skóry o niskim ryzyku nawrotu i rozmiarach do 2 cm, a także ognisk rogowacenia słonecznego. Nie zaleca się jej stosowania w zmianach guzkowych. Zróżnicowanie stosowanych technik krioterapii powoduje, że de facto nie da się porównywać skuteczności tej metody przedstawianej w różnych badaniach (IV, B) [1–6].

Komentarz

Z uwagi na brak wiarygodnych dowodów naukowych, opartych na wynikach randomizowanych badań klinicznych, wykazujących skuteczność leczenia raków skóry metodą łyżeczkowania i elektrodestrukcji, nie rekomenduje się stosowania tej metody.

Z tych samych powodów sekcja onkologiczna Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego i sekcja Akademia Czerniaka Polskiego Towarzystwa Chirurgii Onkologicznej nie zalecają stosowania innych metod destrukcji tkanki nowotworowej, przy zastosowaniu: laseroterapii, dermabrazji i peelingu chemicznego (kwasem trójchlorooctowym), które uniemożliwiają kontrolę doszczętności leczenia [15, 16].

Nieliczne randomizowane badania oceniające skuteczność leczenia metodą doogniskowych iniekcji interferonu w BCC, chociaż wykazywały pewną efektywność w leczeniu powierzchownych i guzkowych BCC o niewielkich rozmiarach, wiązały się z wysokim odsetkiem (ok. 30%) wczesnych niepowodzeń i częstymi działaniami niepożądanymi [1–6]. Wismodegib stanowi obecnie standard terapeutyczny wskazany do stosowania u dorosłych, u których stwierdzono objawowego raka podstawnokomórkowego z przerzutami lub miejscowo zaawansowanego raka podstawnokomórkowego niekwalifikującego się do radykalnego leczenia chirurgicznego lub radioterapii (II, A).

Obserwacja po zakończonym leczeniu onkologicznym

Konieczność ścisłego monitorowania chorych na raki skóry wynika między innymi z następujących przesłanek:

• u 30–50% pacjentów, którzy przebyli raka skóry, w ciągu 5 lat rozwinie się kolejne ognisko podobnego nowotworu;
• 70–80% nawrotów SCC ujawnia się w ciągu pierwszych 2 lat kontroli;
• osoby, które zachorowały na raka skóry, charakteryzują się 10-krotnie większym ryzykiem rozwoju raka skóry w porównaniu z populacją ogólną;
• pacjenci, którzy chorowali na raka skóry, odznaczają się większym ryzykiem wystąpienia czerniaka skóry;
• pacjenci w trakcie przewlekłej immunosupresji cechują się wysokim ryzykiem rozwoju inwazyjnych postaci SCC.

Każde podejrzenie wznowy raka skóry powinno być potwierdzone badaniem histopatologicznym. Badanie dermoskopowe niejednokrotnie umożliwia precyzyjne określenie miejsca pobrania biopsji oraz rozpoznanie wznowy we wcześniejszym stadium.

W przypadku stwierdzenia powiększonych węzłów chłonnych regionalnych należy wykonać biopsję cienkoigłową (rzadziej pobrać cały węzeł do badania histopatologicznego) oraz przeprowadzić badania obrazowe [tomografia komputerowa (TK), rezonans magnetyczny (MRI, magnetic resonance imaging)] w celu oceny zaawansowania choroby.

Zasady obserwacji po leczeniu:

• BCC lub SCC
  • całoroczna fotoprotekcja SPF 30–50+,
  • samokontrola pacjenta raz w miesiącu,
  • badanie dermatologiczne i dermoskopowe skóry całego ciała: co 4–6 miesięcy przez 5 lat, następnie co 6–12 miesięcy do końca życia;
• BCC lub SCC zaawansowany regionalnie/w stadium rozsiewu
  • całoroczna fotoprotekcja SPF 30–50+,
  • samokontrola pacjenta raz w miesiącu,
  • badanie dermatologiczne i dermoskopowe skóry całego ciała: co 1–3 miesiące przez pierwszy rok, co 2–4 miesiące w drugim roku, co 4–6 miesięcy w trzecim roku, następnie co 6–12 miesięcy do końca życia,
  • opieka wielospecjalistyczna (m.in. dermatologiczna, onkologiczna, radioterapeutyczna, neurologiczna, okulistyczna).

Nadzór nad pacjentami po transplantacji narządów w trakcie przewlekłej immunosupresji:

• całoroczna fotoprotekcja SPF 30–50+;
• samokontrola pacjenta raz w miesiącu;
• badanie dermatologiczne i dermoskopowe skóry całego ciała co 6–12 miesięcy do końca życia;
• w przypadku stwierdzenia raka skóry zaleca się kontrole co 3–6 miesięcy do końca życia.

Nadzór nad pacjentami z genetycznie uwarunkowaną predyspozycją do rozwoju raka skóry:

• całoroczna fotoprotekcja SPF 30–50+;
• samokontrola pacjenta raz w miesiącu;
• badanie dermatologiczne i dermoskopowe skóry całego ciała co 3–6 miesięcy do końca życia;
• u pacjentów z xeroderma pigmentosum rozważenie odwrócenia rytmu dobowego oraz bezwzględne unikanie narażenia na promieniowanie UV, IR, X podczas pracy zawodowej.

Zapobieganie zachorowaniu na raka skóry

Prewencja pierwotna:

• ścisły nadzór dermatologiczny nad pacjentami z genetyczną predyspozycją do zachorowania na raka skóry indukowaną przez promieniowanie UV;
• edukacja społeczeństwa na temat właściwego stosowania fotoprotekcji oraz możliwości wczesnego wykrywania nowotworów skóry.

Prewencja wtórna:

• edukacja pacjenta na temat właściwego stosowania fotoprotekcji;
• edukacja pacjenta na temat objawów nowotworów skóry i konieczności wykonywania samobadania;
• regularne dermatologiczne wizyty monitorujące, połączone z badaniem dermoskopowym według ustalonego schematu;
• u pacjentów w trakcie przewlekłej immunosupresji, u których stwierdza się występowanie objawów rogowacenia słonecznego i/lub NMSC, rozważenie modyfikacji leczenia poprzez redukcję dawek leków z grupy inhibitorów kalcyneuryny i/lub antymetabolicznych na korzyść leków z grupy mTOR.

Rak z komórek Merkla (neuroendokrynny rak skóry)

Rak z komórek Merkla (MCC, Merkel cell carcinoma) jest rzadko występującym nowotworem skóry o wysokiej złośliwości, wywodzącym się prawdopodobnie z komórek neuroendokrynnych (komórek Merkla) [68, 69].

Zapadalność na MCC jest niska, ocenia się ją na 0,25––0,32/100 tysięcy mieszkańców rocznie. Częstość występowania jest wyższa u mężczyzn niż u kobiet (w stosunku 1,5:1). Nowotwór zdecydowanie częściej występuje u przedstawicieli rasy kaukaskiej niż u osób innych ras. Ryzyko zachorowania zwiększa się z wiekiem. Częstość MCC u chorych poniżej 50. roku życia jest bardzo niska. Rośnie wyraźnie między 50. a 65. rokiem życia. U mężczyzn nowotwór ten występuje średnio 5 lat wcześniej niż u kobiet. Najczęstszą jego lokalizacją jest skóra głowy i szyi (44–48% przypadków), następnie skóra kończyn górnej (ok. 19% przypadków) i dolnej (16–20% przypadków) [70, 71].

Większość przypadków MCC dotyczy skóry. Inne lokalizacje są rzadkie (np. błony śluzowe lub rozsiew MCC z nieznanego ogniska pierwotnego) [72].

Etiologia

Etiologia nowotworu jest nieznana, niemniej istnieją dobrze zidentyfikowane czynniki predysponujące do wystąpienia MCC. Spośród nich wymienia się przede wszystkim:

• ekspozycję na promieniowanie ultrafioletowe (UV, ultraviolet) [naturalne lub sztuczne, np. po leczeniu łuszczycy z użyciem fototerapii i psolarenów (PUVA, psolaren ultraviolet A)] [73, 74];
• choroby przebiegające z upośledzeniem odporności, takie jak:
  • zakażenie HIV/AIDS (ryzyko zachorowania wzrasta 11-krotnie) [75],
  • immunosupresja po przeszczepieniu narządów (ryzyko zachorowania wzrasta 5-krotnie) [76, 77],
  • przewlekła białaczka limfatyczna;
• niektóre infekcje wirusowe, spośród których największe znaczenie przypisuje się zakażeniu wirusem polioma [odmiana charakterystyczna dla MCC: poliomawirus raka Merkla (MCPyV, Merkel cell polyoma virus)] [78, 79].

Diagnostyka

Rak z komórek Merkla najczęściej ma postać dość szybko rosnącego guza lub twardego nacieku skóry, często w kolorze od czerwonego do fioletowego. Owrzodzenie występuje rzadko. Niekiedy dochodzi do szybkiego szerzenia się nowotworu drogą lokalnych naczyń chłonnych, co prowadzi do powstania ognisk satelitarnych. Guzowi zwykle nie towarzyszą inne dolegliwości — w większości przypadków jest on niebolesny [80]. Niecharakterystyczny obraz kliniczny powoduje, że podejrzenie MCC rzadko ustala się przed uzyskaniem wyniku badania histopatologicznego z biopsji wycinającej lub wycinka.

W anglosaskim piśmiennictwie zaproponowano mnemotechniczny akronim mający ułatwić diagnostykę MCC — AEIOU [A — asymptomatic (bezobjawowy); E — expanding rapidly (szybko rosnący); I — immune suppressed (bez towarzyszącego stanu zapalnego); O — older than 50 years (w wieku > 50 lat); U — UV-exposed skin (na skórze eksponowanej na promieniowanie UV)]. Jedynie około 7% chorych na MCC spełnia wszystkie powyższe kryteria, ale u około 90% można zaobserwować co najmniej 3 spośród nich [80].

Obraz kliniczny oraz krótki wywiad, które mogą sugerować złośliwy charakter zmiany, powinny być wskazaniem do biopsji wycinającej, wykonanej zgodnie z powszechnie obowiązującymi zasadami. Mikroskopowe badanie wyciętego guza pozwala na ustalenie rozpoznania. W badaniu patomorfologicznym rak z komórek Merkla zbudowany jest z drobnych okrągłych komórek o skąpej cytoplazmie, chromatyna jądrowa jest ziarnista (typu neuroendokrynnego), obserwowana jest wysoka aktywność mitotyczna. W różnicowaniu z innymi nowotworami drobnookrągłokomórkowymi pomocne są badania immunohistochemiczne. Typowym immunoprofilem MCC jest CKAE1/AE3(+), CK20(+), CD56(+), synaptofizyna(+/–), chromogranina(+/–), NSE(+), LCA(–), TTF1(–), CDX2(–), p40(–).

W przypadku stwierdzenia utkania raka z komórek Merkla wskazane jest wykonanie badania przedmiotowego i badań obrazowych w celu oceny stopnia zaawansowania. W zależności od indywidualnych wskazań znajdują tu zastosowanie badania radiologiczne (RTG, TK, MR) połączone z ewentualną diagnostyką patologiczną lub cytologiczną (aspiracyjna biopsja cienkoigłowa) podejrzanych ognisk.

W niektórych przypadkach, gdy histopatologiczne rozpoznanie jest wątpliwe i podejrzewa się istnienie pozaskórnego ogniska pierwotnego nowotworu (rozsiew do skóry nowotworów neuroendokrynnych innych niż MCC, np. drobnokomórkowego raka płuca), mogą zaistnieć wskazania do poszerzenia diagnostyki o badanie pozytonowej tomografii emisyjnej (PET, positron emission tomography) w połączeniu z TK.

Stopnie zaawansowania klinicznego, rokowanie

Obecnie stosuje się system opracowany w 2017 roku przez Amerykańskie Towarzystwo do Walki z Rakiem (AJCC, American Joint Committee on Cancer), wersja 8, opierający się na typowych kryteriach TNM (tumor, node, metastases — guz, węzeł, przerzut) (tab. 7 i 8) [72, 81–84]. Wydaje się jednak, że do czynników o największej rokowniczej wartości należą wielkość pierwotnego guza, obecność przerzutów w chwili rozpoznania oraz zakres przerzutów do węzłów chłonnych.

Tabela 7. Klasyfikacja stopni zaawansowania raka z komórek Merkla (2017 r.)

Guz pierwotny (T)
TX	Pierwotny guz poza możliwością oceny
T0	Bez obecności pierwotnego guza (np. przerzuty węzłowe o nieznanym ognisku pierwotnym)
Tis	Rak in situ
T1	Maksymalna średnica guza do 2 cm
T2	Średnica guza w przedziale powyżej ٢ cm i do 5 cm włącznie
T3	Maksymalna średnica guza ponad 5 cm
T4	Naciek nowotworu na kości, mięśnie, powięzi lub chrząstkę
Regionalne węzły chłonne (N)
NX	Regionalne węzły chłonne poza możliwością oceny
N0	Brak przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych
N1	Przerzuty do węzła/węzłów regionalnych
N1a (sn)	Mikroprzerzuty (wykryte w biopsji węzła wartowniczego)
N1a	Klinicznie niewyczuwalny przerzut stwierdzony w limfadenektomii
N1b	Makroprzerzuty (wykryte w badaniu klinicznym lub radiologicznym) potwierdzone mikroskopowo
N2	Przerzuty in transit bez przerzutów do węzłów chłonnych
N3	Przerzuty in transit z przerzutami do węzłów chłonnych
Przerzuty do odległych narządów (M)
M0	Brak przerzutów
M1	Przerzuty do odległych narządów (inne niż do regionalnych węzłów chłonnych)
M1a	Przerzuty do skóry, tkanki podskórnej, węzłów chłonnych
M1b	Przerzuty do płuc
M1c	Pozostałe lokalizacje przerzutów

Tabela 8. Stopnie zaawansowania klinicznego/grupy prognostyczne

Stopień zaawansowania
	T	N	M
0	Tis	N0	M0
I	T1	N0	M0
IIA	T2–T3	N0	M0
IIB	T4	N0	M0
IIIA	T0	N1b	M0
IIIA	Każde T	N1a(sn)/N1a	M0
IIIB	Każde T	N1b–N3	M0
IV	Każde T	Każde N	M1

Aktualnie 10-letnie całkowite przeżycie chorych na MCC szacuje się na około 65% u kobiet i 50,5% u mężczyzn (średnio ok. 57% dla wszystkich chorych). W zależności od wielkości guza pierwotnego przeżycia 10-letnie wynoszą dla raków o średnicy 2 cm lub mniejszych 61%, podczas gdy dla większych niż 2 cm tylko 39% [72].

Leczenie

Podstawą terapii w przypadkach o zaawansowaniu lokoregionalnym jest leczenie chirurgiczne; leczenie MCC powinno być prowadzone w ośrodkach wysokospecjalistycznych [13, 82, 85, 86].

I i II stopień zaawansowania klinicznego

W przypadku braku wykrywalnych przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych należy rozważyć biopsję węzła wartowniczego oraz szerokie (do uzyskania marginesu co najmniej 1–2 cm) wycięcie blizny, ewentualnie skojarzone z uzupełniającą radioterapią. Wynika to z obserwacji, że przerzuty w wartowniczych węzłach chłonnych występują u 25–35% chorych z brakiem klinicznych objawów przerzutów. Ryzyko powstania mikroprzerzutów wzrasta znacząco u chorych z pierwotnym ogniskiem o średnicy powyżej 1 cm [87, 88].

III stopień zaawansowania klinicznego

W przypadkach obecności przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych (zarówno mikro-, jak i makroprzerzutów; stopień zaawansowania III) istnieją wskazania do wycięcia regionalnych węzłów chłonnych.

Pomimo braku dowodów z badań z losowym doborem chorych większość prac retrospektywnych wskazuje na poprawę kontroli lokoregionalnej i przeżyć chorych po zastosowaniu uzupełniającej radioterapii na lożę po usunięciu regionalnych węzłów chłonnych (w dawce 50–60 Gy) (III, B) [89, 90].

Niektórzy autorzy postulują, by u pacjentów z masywnym zajęciem węzłów chłonnych rozważyć chemioterapię. Nie ustalono typowego systemowego leczenia w tej grupie chorych — leczenie może być przeprowadzone jako przedoperacyjne lub pooperacyjne. W niektórych ośrodkach limfadenektomia u tych chorych jest wykonywana pomiędzy cyklami chemioterapii. Dane dostępne w piśmiennictwie nie pozwalają jednak na jednoznaczne określenie, czy leczenie systemowe wpływa na poprawę całkowitych przeżyć w tej grupie chorych [90–92]. Zachęcające są wstępne wyniki zastosowania inhibitorów punktów kontrolnych w leczeniu przedoperacyjnym MCC. W 2018 roku opublikowano wyniki badania I/II fazy z zastosowaniem niwolumabu w leczeniu neoadiuwantowym chorych na MCC w stadium IIa–IV (CheckMate 358). W ocenie patologicznej całkowitą odpowiedź patologiczną uzyskano u 47% chorych, a większą odpowiedź patologiczną (≤ 10% żywych komórek nowotworowych) u 18% chorych. U niektórych chorych uzyskana odpowiedź pozwoliła na przeprowadzenie zabiegu chirurgicznego o mniejszym zakresie. Nie osiągnięto mediany czasu przeżycia wolnego od nowotworu (PFS, progression free survival) ani mediany czasu OS. U żadnego spośród chorych, którzy uzyskali całkowitą lub większą odpowiedź patomorfologiczną nie stwierdzono wznowy choroby [93].

IV stopień zaawansowania klinicznego

W przypadku zaawansowanej choroby leczenie z założenia ma charakter paliatywny. U chorych w zadowalającym stanie ogólnym należy rozważyć rozpoczęcie paliatywnej chemioterapii, chociaż brakuje obiektywnych danych, które potwierdzałyby wpływ takiego leczenia na przeżycia całkowite tych chorych, z wyjątkiem immunoterapii [82, 94]. Wiele obserwacji wskazuje jednak na chemiowrażliwość MCC (choć z reguły odpowiedzi nie przekraczają 8–10 miesięcy, a odsetki długotrwałych przeżyć całkowitych wynoszą 0–18%); najczęściej stosowane schematy terapeutyczne obejmują wielolekową chemioterapię z użyciem cisplatyny, doksorubicyny i winkrystyny lub etopozydu, jak również 5-fluorouracylu czy cyklofosfamidu. W uzasadnionych przypadkach mogą być także stosowane paliatywne zabiegi chirurgiczne i/lub radioterapia.

W związku z wysoką aktywnością inhibitorów punktów kontrolnych układu immunologicznego anty-PD-1 i anty-PD-L1 w leczeniu przerzutowego MCC, potwierdzoną w badaniach klinicznych II fazy, obecne rekomendacje zalecają stosowanie tych leków z wyboru w leczeniu przerzutowego MCC (II, A). Jedynym lekiem zarejestrowanym w Unii Europejskiej do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z przerzutowym MCC jest awelumab (II, A).

U pacjentów z chorobą uogólnioną należy nadal rozważyć możliwość włączenia chorego do badania klinicznego.

W jednoramiennym badaniu II fazy Javelin Merkel 200 wykazano skuteczność awelumabu w leczeniu przerzutowego MCC po niepowodzeniu chemioterapii systemowej, co stanowiło podstawę rejestracji leku w tym wskazaniu (w dawce 10 mg/kg dożylnie co 2 tygodnie do progresji lub nieakceptowalnej toksyczności). Odsetek obiektywnych odpowiedzi wyniósł 31,8% [95% przedział ufności (CI, confidence interval) 21,9–43,1%; 28 chorych], w tym 8 odpowiedzi całkowitych (9%) i 20 odpowiedzi częściowych (23%), dodatkowo u 9 chorych (10%) obserwowano stabilizację choroby [95]. Odpowiedzi na leczenie były trwałe i w chwili analizy utrzymywały się u 23 (82%) chorych. Długość trwania odpowiedzi wynosiła co najmniej 6 miesięcy w 92% przypadków. Mediana przeżyć wolnych od progresji choroby (PFS, progression free survival) wyniosła 2,7 miesiąca (95% CI 1,4–6,9), a odsetek chorych wolnych od progresji choroby po 6 miesiącach — 40%. Krzywa PFS osiągnęła plateau. Odsetek 6-miesięcznych przeżyć całkowitych (OS, overall survival) wyniósł 69% (95% CI 58–78), a mediana OS 11,3 miesiąca (95% CI 7,5–14,0). Obiektywne odpowiedzi uzyskano u 20 z 58 chorych (34,5%) z pozytywną ekspresją PD-L1 i 3 z 16 chorych (18,8%) PD-L1(–) oraz u 12 z 46 chorych (26,1%) MCPyV(+) i 11 z 31 (35,5%) MCPyV(–). Więcej odpowiedzi uzyskano u chorych, którzy wcześniej przebyli tylko jedną linię leczenia. Leczenie awelumabem było generalnie dobrze tolerowane. Działania niepożądane związane z leczeniem wystąpiły u 62 (70%) z 88 chorych. Działania niepożądane w stopniu 3. związane z leczeniem wystąpiły w 5 przypadkach u 4 chorych (5%): limfopenia u 2 chorych, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej u 1 chorego, zwiększenie aminotransferaz u 1 chorego i zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi u 1 chorego. Nie obserwowano zdarzeń niepożądanych w 4. stopniu toksyczności lub zgonów związanych z leczeniem. Poważne działania niepożądane związane z leczeniem obserwowano u 5 chorych (6%): zapalenie jelita, reakcja związana z wlewem leku, zwiększenie aktywności aminotransferaz, zapalenie błony maziowej i zapalenie śródmiąższowe nerek (po 1 przypadku). Potencjalne działania niepożądane ze strony układu immunologicznego związane z leczeniem obejmowały niedoczynność tarczycy — u 3 chorych (3%), nadczynność tarczycy — u 2 chorych (2%), zapalenie płuc — u 1 chorego (1%) i cukrzycę typu 1 — u 1 chorego (1%). Dwóch chorych trwale zakończyło leczenie z powodu działań niepożądanych (2%). Zaktualizowane wyniki z medianą obserwacji 18 i 24 miesiące opublikowane w 2018 roku potwierdzają skuteczność awelumabu w tym wskazaniu. Na podstawie analizy danych uzyskanych od 88 chorych, których poddano obserwacji z medianą 29,2 miesiąca (24,8–38,1), stwierdzono, że mediana OS wyniosła 12,6 miesiąca (95% CI 7,5–17,1), wskaźnik przeżyć 2 lat wyniósł 36% (50% przeżyć po 1 roku i 39% po 1,5 roku). Mediana czasu trwania odpowiedzi nie została osiągnięta (2,8–31,8 mies.; 95% CI 18,0–nie osiągnięto). Długotrwałe odpowiedzi na leczenie awelumabem warunkują stabilne wartości PFS w ocenie po 1 roku obserwacji (29%), po 1,5 roku (29%) i po 2 latach obserwacji (26%) [96, 97]. Badanie II fazy Javelin Merkel 200 doprowadziło również do rejestracji awelumabu do leczenia pierwszej linii chorych na zaawansowanego MCC. Estymowane dane dotyczące przeżycia tych chorych, opublikowane w 2018 roku, wskazują na średnią przeżycia wynoszącą 49,9 miesiąca (6,3; 179,4) oraz wskaźniki przeżyć 1 i 5 lat odpowiednio 66% i 23% [98]. W 2019 roku opublikowano wyniki ponad 15-miesięcznej obserwacji chorych uczestniczących w części B tego badania (pierwsza linia leczenia). Łącznie awelumabem leczono 116 chorych, mediana czasu trwania leczenia wyniosła 5,5 miesiąca (0,5–35,4) z medianą obserwacji 21,1 (14,9–36,6). Wskaźnik ORR wyniósł 39,7% (95% CI 30,7–49,2%). U 19 chorych obserwowano CR (16,4%), a u 27 (23,3%) PR. Mediana czasu trwania odpowiedzi w całej grupie chorych uczestniczących w badaniu wyniosła 18,2 miesiąca [99]. W opublikowanym w 2016 roku badaniu klinicznym II fazy wykazano aktywność przeciwciała anty-PD-1 pembrolizumabu w leczeniu chorych na MCC w stopniu IIIB–IVC bez wcześniejszej terapii systemowej [100]. W badaniu tym 26 chorych otrzymało pembrolizumab (w dawce 2 mg/kg co 3 tygodnie) w pierwszej linii terapii przerzutowego MCC — odsetek obiektywnych odpowiedzi wyniósł 56% (4 całkowite i 10 częściowych odpowiedzi), a progresja choroby wystąpiła jedynie u 2 z 14 odpowiadających na leczenie chorych, przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 33 tygodnie. Podobnie jak w przypadku awelumabu, odpowiedzi na pembrolizumab występowały niezależnie od statusu MCPyV. Odsetek PFS po 6 miesiącach wyniósł 67%. Podobnie w badaniu z awelumabem obserwowano tendencję w kierunku większych odsetków odpowiedzi na leczenie w sytuacji mniejszej liczby wcześniejszych linii leczenia, co wskazuje, przy uwzględnieniu wyników badań z pembrolizumabem, że immunoterapia w MCC powinna być stosowana z wyboru w pierwszej linii leczenia [101]. We wszystkich tych badaniach stwierdzono odpowiedzi u chorych MCPyV-dodatnich i -ujemnych oraz potwierdzono, że leczenie to można stosować również w wieku podeszłym, co jest charakterystyczne dla występowania MCC.

Obecnie immunoterapia anty-PD-1/anty-PD-L1 zgodnie z zaleceniami polskimi i międzynarodowymi stanowi standard leczenia systemowego chorych na nieresekcyjnego/przerzutowego MCC, a awelumab zarejestrowany w tym wskazaniu w Unii Europejskiej jest dostępny w Polsce w ramach Ratunkowego Dostępu Technologii Lekowej w związku z pozytywną opinią AOTMiT.

Leczenie miejscowych wznów i nawrotów w regionalnych węzłach chłonnych

Najczęstszą formą nawrotu choroby są miejscowe wznowy. Dotyczy to około 30% chorych leczonych chirurgicznie (pooperacyjna radioterapia zmniejsza ten odsetek do ok. 11%) [102].

Miejscowe wznowy mogą być leczone jak pierwotny MCC o odpowiednim stopniu klinicznego zaawansowania (I–III). Jeśli to możliwe, ogniska nowotworu powinny być wycięte z marginesem zdrowych tkanek, z uzupełniającą radioterapią, o ile nie była ona stosowana podczas leczenia ogniska pierwotnego. Nawrót choroby wiąże się z niekorzystnym rokowaniem, w związku z czym należy również rozważyć uzupełniające leczenie systemowe, chociaż nie ma dowodów potwierdzających jego skuteczność.

Inne rzadkie raki skóry

Rak wywodzący się z gruczołów łojowych (sebaceous carcinoma)

Występuje głównie w 7. dekadzie życia, w okolicy oka, również jako składowa zespołu Muira-Torre’a. We wczesnym stadium nowotwór przypomina gradówkę lub stan zapalny powieki, co często powoduje opóźnienie rozpoznania. Pierwotne ognisko nowotworu zazwyczaj jest leczone operacyjnie. Ze względu na 40-procentowe ryzyko przerzutów do węzłów chłonnych w niektórych ośrodkach wykonuje się biopsję węzłów wartowniczych z ewentualną następową uzupełniającą limfadenektomią [103, 104]. Brak skutecznych metod systemowego leczenia. U około 22% chorych dochodzi do zgonu na skutek uogólnienia procesu nowotworowego [105, 109].

Gruczolakorak apokrynowy (apocrine adenocarcinoma)

Rozwija się w skórze okolicy oka, pach, odbytu i narządów płciowych. Ognisko nowotworu powstaje często w sąsiedztwie choroby Pageta o lokalizacji poza piersią. Obserwowano przerzuty do węzłów chłonnych oraz tendencję do wznów, dlatego oprócz radykalnego chirurgicznego wycięcia z szerokim marginesem zalecana jest również biopsja węzła wartowniczego [107, 108].

Raki gruczołów potowych (eccrine carcinoma)

Mają postać zmian guzowatych o różnej dynamice wzrostu, powstają najczęściej w skórze głowy i kończyn górnych. Dotyczą zazwyczaj osób po 50. roku życia. Wyróżnia się kilka podtypów, które różnią się częstością występowania i agresywnością przebiegu klinicznego (MAC, microcystic adnexal carcinoma; eccrine porocarcinoma; hidrade- nocarcinoma; spiradenocarcinoma; eccrine mucinous carcinoma; malignant eccrine spiradenoma; malignant mixed tumor; malignant cylindroma; syringoid carcinoma) [110]. Najczęściej występujący podtyp, MAC, wymaga szerokiego, radykalnego wycięcia ogniska pierwotnego lub przeprowadzenia procedury MMS, ze względu na tendencję do agresywnego miejscowego wzrostu i częstych nawrotów [111]. W leczeniu zmian nieoperacyjnych stosowano radioterapię. W pozostałych podtypach raków gruczołów potowych rozsiew choroby nowotworowej do węzłów chłonnych i narządów odleg­łych obserwowano w około 60% przypadków. Nieliczne doniesienia z piśmiennictwa wskazują na niewielką efektywność leczenia systemowego cytostatykami [112].

Raki wywodzące się z mieszka włosowego

Raki tego typu to: trichilemmal carcinoma, trichoblastic carcinoma, malignant proliferating trichilemmal cyst, pilomatrix carcinoma. Podstawą leczenia jest chirurgia. Ze względu na rzadkość występowania nie ma istotnych danych na temat skuteczności leczenia systemowego.

Konflikt interesów

P. Rutkowski otrzymał honoraria za wykłady i udział w Advisory Board od Novartis, MSD, BMS, Roche, Pierre Fabre, Pfizer, Sanofi, Blueprint Medicines, Amgen.