Wprowadzenie

Choroba niedokrwienna serca (CAD, coronary artery disease) pozostaje najczęstszą przyczyną zgonów w krajach rozwiniętych [1, 2]. Warto jednak wspomnieć, że z uwagi na różnice w budowie, funkcji i patofizjologii naczyń pomiędzy kobietami i mężczyznami istnieją również różnice w objawach, leczeniu i rokowaniu związanym z CAD [3, 4]. W przypadku kobiet częściej występują objawy, w tym również ostrego zespołu wieńcowego (ACS, acute coronary syndrome), przy nieobecności istotnych zwężeń w tętnicach wieńcowych [5]. Niedokrwienie mięśnia sercowego lub wystąpienie jego krytycznej postaci, czyli zawału mięśnia sercowego (MI, myocardial infarction) może być wówczas spowodowane między innymi: zaburzeniami mikrokrążenia wieńcowego (CMVD, coronary microvascular dysfunction), samoistnym rozwarstwieniem tętnicy wieńcowej (SCAD, spontaneous coronary artery dissection), czy też dławicą naczynioskurczową (VSA, vasospastic angina) [6]. Związane jest to ze zmianami w budowie tętnic wieńcowych (jak w przypadku SCAD), ich funkcji (tu przykładem jest VSA) lub też z zaburzeniem zarówno czynności, jak i funkcji naczyń (co można zaobserwować w przypadku CMVD) [6].

Celem niniejszej pracy jest przybliżenie dotychczasowego stanu wiedzy na temat patofizjologii, diagnostyki, leczenia i rokowania pacjentów z poszczególnymi typami CAD o etiologii niemiażdżycowej.

Zaburzenia mikrokrążenia wieńcowego

Pomimo że jednostka ta została opisana już na początku lat siedemdziesiątych ubiegłego stulecia, częstość jej występowania w ogólnej populacji nie jest ustalona [7]. Sattar i wsp. w swojej pracy stwierdzili, że około 30% pacjentów z udokumentowanym niedokrwieniem mięśnia sercowego, u których nie stwierdza się choroby wieńcowej, ma CMVD [8]. Z kolei Sara i wsp. ocenili częstość występowania CMVD w przypadku bólów w klatce piersiowej i braku choroby wieńcowej na 2/3. Autorzy ci donoszą również, że choroba ta jest znacznie częstsza u kobiet [9]. Przyczyny częstszego występowania wśród kobiet niedokrwienia mięśnia sercowego spowodowanego CMVD pozostają tematem dyskusji i dalszych badań.

Podstawy patofizjologiczne

Wśród przyczyn występowania CMVD wymienia się zaburzenia zarówno czynnościowe, jak i strukturalne. Wśród zaburzeń czynnościowych wskazuje się na dysfunkcję i śródbłonka, i mięśni gładkich [10, 11]. Z kolei zaburzenia strukturalne mogą być związane z włóknieniem okołonaczyniowym, naciekaniem ścian naczyń i ich przebudową oraz występowaniem zatorów w dystalnych częściach naczyń [6]. Wśród przyczyn pozanaczyniowych podkreślane jest znaczenie ucisku zewnątrznaczyniowego oraz skrócenia czasu przepływu krwi przez krążenie wieńcowe w trakcie rozkurczu [6]. Uważa się, że występowaniu CMVD mogą sprzyjać, poza tradycyjnymi czynnikami ryzyka choroby wieńcowej, również przewlekły proces zapalny, niedobór estrogenów oraz insulinooporność [6]. Istnieją różne typy CMVD, których klasyfikację przedstawiono w tabeli 1.

Objawy i diagnostyka

Niedokrwienie na podłożu zaburzeń w mikrokrążeniu wieńcowym manifestuje się zwykle jako typowy ból wieńcowy. Na potrzebę przeprowadzenia diagnostyki w kierunku CMVD wskazuje występowanie wykładników niedokrwienia mięśnia sercowego (np. dodatni test wysiłkowy) przy nieobecności istotnych zwężeń w tętnicach wieńcowych.

W 2015 roku Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne (ESC, European Society of Cardiology) wydało dokument mający na celu ujednolicenie nomenklatury, metod diagnostyki i podsumowanie dotychczasowej wiedzy na temat patofizjologii i kliniki zawałów serca bez istotnych zwężeń w naczyniach wieńcowych (MINOCA, MI with non-obstrucive coronary arteries). W tej publikacji podano również kryteria rozpoznanie MINOCA:

• kliniczne wykładniki zawału mięśnia sercowego;
• brak zwężeń w naczyniach wieńcowych > 50%;
• brak innej przyczyny niedokrwienia mięśnia sercowego [12].

Obecnie dostępne metody obrazowania naczyń wieńcowych nie pozwalają na zobrazowanie mikrokrążenia wieńcowego. Jego ocena odbywa się za pomocą analizy ilościowej przepływu krwi w odpowiedzi na podaż substancji wazoaktywnych. Do użytecznych metod nieinwazyjnych zalicza się obrazowanie przy użyciu pozytronowej tomografii emisyjnej (PET, positron emission tomography), rezonans magnetyczny serca (CMR, cardiac magetic resonance imaging) oraz metody oparte na echokardiografii, zwłaszcza z użyciem kontrastu lub funkcji Doppler [6]. Pomocy jest także tak zwany blush score miokardium, jednakże nie pozwala on zarówno na ilościowy pomiar przepływu krwi, jak i określenie jego prędkości [6, 13]. Nową opcją coraz częściej stosowną w diagnostyce CMVD jest wykorzystanie wewnątrzwieńcowych badań dopplerowskich oraz pomiar oporu w mikrokrążeniu [14, 15].

Leczenie

W piśmiennictwie nie jest dostępna wystarczająca ilość danych, by z całą pewnością zalecać konkretne schematy leczenia w przypadku pacjentów z CMVD. Istnieją prace, w których sugeruje się korzystny wpływ stosowania beta-adrenolityków w tej grupie chorych [16]. Sprzeczne są natomiast dane dotyczące korzyści ze stosowania blokerów kanałów wapniowych i nitratów [16, 17]. Mehta i wsp. w swojej opublikowanej w 2011 roku pracy donoszą o korzystnych efektach stosowania ranolazyny w grupie kobiet z dławicą piersiową, u których nie zaobserwowano zwężeń w tętnicach wieńcowych. Jednak mechanizm działania tej substancji nie jest do końca wytłumaczony [18].

Rokowanie

Należy podkreślić, że rozpoznanie CMVD wiąże się z istotnie gorszym rokowaniem wśród pacjentów i uważane jest za niezależny czynnik prognostyczny wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych [6]. U kobiet włączonych do badania Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych w trakcie 6-letniej obserwacji w przypadku osób ze zmniejszoną rezerwą wieńcową lub zaburzeniami czynności śródbłonka [19, 20].

Samoistne rozwarstwienie tętnicy wieńcowej

Zjawisko to definiowane jest jako samoistne oddzielenie się ściany tętnicy wieńcowej, niezwiązane z urazem lub miażdżycą naczyń wieńcowych [21]. Początkowo SCAD uznawane było za rzadką przyczynę dolegliwości dławicowych. Obecnie, dzięki rozwojowi inwazyjnych technik obrazowania (przede wszystkim optycznej koherentnej tomografii – OCT, optical coherence tomography), coraz częściej ustalane jest takie rozpoznanie. Naukowcy z Japonii, standardowo stosując technikę OCT w trakcie wykonywania koronarografii u chorych z ACS, stwierdzili, że SCAD występowało aż u 4% pacjentów [22].

Warto zwrócić uwagę zwłaszcza na to, że 90% diagnoz SCAD dotyczy kobiet, zwykle w wieku 44–55 lat [6]. Wśród kobiet poniżej 50. roku życia SCAD stanowi nawet 35% wszystkich przyczyn niedokrwienia mięśnia sercowego [23]. W grupie pacjentek znacznie młodszych, czyli kobiet ciężarnych, jest to najczęstsza przyczyna niedokrwienia mięśnia sercowego związanego z okresem ciąży, porodu i połogu i dotyczy aż 43% przypadków niedokrwienia mięśnia sercowego występujących w tym okresie [24].

Podstawy patofizjologiczne

Opisywane są dwa mechanizmy, na tle których może dojść do SCAD. Pierwszy z nich spowodowany jest przez pęknięcie ściany naczynia odżywiającego naczynie (vasa vasorum), co w efekcie prowadzi do krwawienia, powstawania krwiaka śródściennego i wytworzenia kanału fałszywego [25]. Samoistne rozwarstwienie tętnicy wieńcowej może być również spowodowane pierwotnym przerwaniem jej ściany wewnętrznej, co skutkuje powstawaniem kanału fałszywego i krwiaka w ścianie naczynia [26]. Oba mechanizmy doprowadzają w efekcie do zawężania światła prawdziwego naczynia poprzez ucisk kanału rzekomego i niedokrwienie miokardium [26].

Czynnikami predysponującymi do SCAD są sytuacje związane ze wzrostem ciśnienia tętniczego lub też napięcia ścinającego. Często wystąpienie niedokrwienia na tle SCAD wiązane jest z sytuacjami stresu emocjonalnego, wykonywaniem ćwiczeń izometrycznych oraz czynnościami powodującymi występowanie sytuacji podobnej do próby Valsalvy (należy tu wymienić zwłaszcza poród) [6]. Warto podkreślić, że ponad połowa pacjentów podaje w wywiadzie wystąpienie „czynnika spustowego” przed wystąpieniem SCAD [27].

Objawy i diagnostyka

U większości pacjentów obserwuje się typowe bóle wieńcowe i wzrost markerów niedokrwienia mięśnia sercowego, który jest jednak niższy od obserwowanego przy niedokrwieniu miokardium na tle miażdżycowym [23, 27]. Co więcej, chorzy ze SCAD częściej mają zachowaną frakcję wyrzutową lewej komory [23].

Diagnostyka SCAD przy wykorzystaniu samej koronarografii jest wyzwaniem trudnym. Zwykle wykorzystywane są bardziej zaawansowane narzędzia, takie jak OCT lub wewnątrznaczyniowe badanie ultrasonograficzne (IVUS, intravascular ultrasound), które to znacznie dokładniej obrazują ścianę naczynia [6].

Na podstawie angiografii można wyróżnić 3 typy SCAD:

– występowanie wielu kanałów – do 29,1% zmian o etiologii SCAD;

– rozlane zmiany, wyraźnie zawężające światło naczynia; najczęstsze – do 67,5% zmian o etiologii SCAD; dzielone na 2 podkategorie:

a. zmiany ograniczone przez niezmienione fragmenty tętnicy,

b. zmiany ciągnące się do dystalnej części tętnicy;

– zmiany przypominające zwężenia na tle miażdżycowym, nie do odróżnienia za pomocą angiografii [27].

Rozwarstwienie może wystąpić w każdej z tętnic nasierdziowych lub jej gałęzi. Najczęściej zmiany znajdowane są w gałęzi przedniej zstępującej i jej bocznicach (szacuje się, że jest to od 45% do 61% zmian o etiologii SCAD) [27].

Należy podkreślić, że pomimo iż zarówno IVUS, jak i OCT są narzędziami bardzo pomocnymi w diagnostyce SCAD, obie metody związane są z ryzykiem pogłębienia dyssekcji i wystąpienia okluzji naczynia na tle zakrzepowym [25]. Za pomocą OCT lepiej można zobrazować przerwanie śródbłonka, światło kanału fałszywego i obecność krwiaka śródściennego, natomiast IVUS ma przewagę w dokumentowaniu rozległości krwiaka śródściennego [6].

Leczenie

Podobnie jak w przypadku CMVD również w SCAD nie ma jasnych schematów leczenia chorych, a zalecenia oparte są głównie na opinii ekspertów. Za podstawę leczenia chorych z SCAD uznawane są beta-adrenolityki. Uważa się, że obniżają one napięcie ścinające i obciążenie miokardium [6]. Kontrowersyjne jest natomiast wykorzystywanie leczenia przeciwzakrzepowego w tej grupie pacjentów. Z jednej strony uzasadnione wydaje się zapobieganie powstawaniu skrzepów w świetle zarówno kanału rzekomego, jak i prawdziwego. Z drugiej zaś natomiast wprowadzenie takiego leczenia może zwiększać objętość tworzącego się krwiaka śródściennego. Celowe wydaje się stosowanie w tej grupie chorych kwasu acetylosalicylowego lub inhibitorów P2Y12 [21, 28].

Warto podkreślić, że SCAD często nie wymaga leczeniu inwazyjnego i przy zastosowaniu leczenia zachowawczego obserwuje się wygojenie się rozwarstwień [6]. Jednakże 3–10% pacjentów może wymagać leczenia zabiegowego [27].

Rokowanie

Śmiertelność wewnątrzszpitalna w grupie chorych z SCAD wynosi poniżej 5%, a odsetek pacjentów, którzy doznali poważnego zdarzenia sercowo-naczyniowego, waha się między 5% a 10% [6]. Warto jednak pamiętać, że aż u około 25% chorych SCAD pojawia się ponownie w ciągu 4–5 lat od pierwszego incydentu [29]. Częste występowanie dysplazji włóknisto-mięśniowej w tej grupie pacjentów (nawet 80%) może również uzasadniać przeprowadzanie wśród nich badań w celu wykrycia jej objawów w innych łożyskach naczyniowych, zwłaszcza w obrębie nerek i ośrodkowego układu nerwowego [25].

Dławica naczynioskurczowa

Dławica naczynioskurczowa określana jest również jako dławica Prinzmetala lub dławica odmienna. Początkowo diagnoza ta stawiana była w przypadku wystąpienia zmian elektrokardiograficznych lub bólów w klatce piersiowej, które pojawiały się w spoczynku lub przy normalnej, codziennej aktywności [30]. Obecnie uważa się, że jest to dławicowy ból występujący w spoczynku związany ze skurczem naczyń krwionośnych, dobrze reagujący na podanie krótko działających nitratów [6].

Częstość występowania tej przyczyny dolegliwości dławicowych nie jest dokładnie określona z uwagi na to, że możliwości udokumentowania skurczu naczynia wieńcowego są ograniczone. Przedmiotem dyskusji pozostaje również, czy VSA występuje częściej u kobiet [6].

Podstawy patofizjologiczne

Fizjologicznie naczynia wieńcowe odpowiadają za mniej niż 10% oporu w krążeniu wieńcowym. Jednakże w przypadku, gdy dojdzie do uszkodzenia ich śródbłonka, następuje upośledzenie działania substancji naczyniorozkurczających oraz pojawia się zwiększone napięciem mięśni gładkich naczyń. Może to skutkować pojawianiem się obszarów, w których będzie dochodzić do skurczu naczyń wieńcowych [31].

Pomimo że przyczyny nadreaktywności mięśniówki gładkiej naczyń krwionośnej nie są obecnie do końca wyjaśnione, to jest ona uważana za kluczowy element wywołujący skurcz naczyń wieńcowych [32]. Dodatkowo, wpływ mogą mieć również zaburzenia w wydzielaniu i działaniu tlenku azotu (NO), który jest nie tylko ważną substancją o działaniu naczyniorozkurczającym, ale bierze również udział w regulacji wydzielania substancji o działaniu naczynioskurczowym, takich jak endotelina I i angiotensyna II. Obecnie wydaje się, że reakcja naczynioskurczowa jest wypadkową współdziałania wymienionych mechanizmów, zwiększonego napięcia współczulnego, stresu oksydacyjnego, procesów zapalnych i czynników genetycznych [6]. Opisywane są również czynniki mogące wywołać reakcję naczynioskurczową, takie jak między innymi stres emocjonalny, intensywne ćwiczenia fizyczne, podaż katecholamin, parasympatykomimetyków lub kokainy [6].

Objawy i diagnostyka

Pacjenci z VSA zgłaszają zwykle typowe bóle wieńcowe, jednakże w tym przypadku za charakterystyczne uznawane jest występowanie bólów wieńcowych w czasie spoczynku i w nocy lub we wczesnych godzinach porannych [33]. Dodatkowo, chorzy z VSA często w wywiadach podają również występowanie innych chorób o charakterze naczynioskurczowym, takich jak na przykład zespół Raynauda lub migrenowe bóle głowy. Często jest to również grupa młodszych pacjentów zgłaszających mniej czynników ryzyka choroby wieńcowej [34].

W elektrokardiogramie (EKG) można czasem zaobserwować charakterystyczne dla skurczu naczyń wieńcowych zmiany, takie jak: jednofazowe załamki ze zwiększającą się amplitudą odcinka ST, poszerzenie załamka R, występowanie ujemnego załamka U [35, 36].

W 2015 roku Międzynarodowa Grupa Badająca Zaburzenia Naczynioruchowe Naczyń Wieńcowych

(COVADIS, Coronary Vasomotion Disorders International Study Group) opublikowała kryteria diagnostyczne VSA, na które składają się:

• dławica piersiowa odpowiadająca na podaż nitratów;
• obecność przejściowych zmian niedokrwiennych w EKG;
• zobrazowanie w angiografii skurczu naczyń wieńcowych [37].

Szerzej kryteria diagnostyczne omówione są w tabeli 2.

Dawniej częściej używano inwazyjnych testów diagnostycznych pozwalających na zobrazowanie skurczu tętnic wieńcowych, jednakże obecnie wykonywanie tych badań ma klasę zaleceń IIa w wytycznych ESC [38]. Wskazania do inwazyjnej diagnostyki VSA przybliżono w tabeli 3.

Leczenie

Jako że jednym z kryteriów diagnostycznych VSA jest występowanie dławicy piersiowej odpowiadającej na terapię nitratami, oczywiste wydaje się, że krótko działające azotany są leczeniem pierwszego rzutu w przypadku odczuwania dolegliwości wieńcowych [39]. W terapii stosuje się głównie blokery kanałów wapniowych i nitraty, z których te pierwsze wiązane są z poprawianiem przeżycia pacjentów z VSA [40]. Istnieją również doniesienia o korzystnym wpływie statyn u pacjentów z VSA [41].

Rola kardiologii inwazyjnej w leczeniu chorych z VSA jest dyskusyjna, jednakże autorzy donoszą o celowości jej stosowania w przypadku dławicy naczynioskurczowej nieodpowiadającej na leczenie zachowawcze lub współwystępującej z miażdżycą tętnic wieńcowych [42]. Przy znanym wpływie naczynioskurczowym substancji zawartych w dymie tytoniowym wydaje się sugerowanie pacjentom zaprzestania palenia tytoniu [6].

W piśmiennictwie zaleca się unikanie w grupie pacjentów z VSA nieselektywnych beta-adrenolityków oraz rozważne wprowadzanie do terapii preparatów kwasu acetylosalicylowego z uwagi na ich możliwe działanie naczynioskurczowe [6].

Rokowanie

Rokowanie pacjentów z VSA jest dobre, a 5-letnie przeżycia ocenia się na > 90%. Warto jednak pamiętać, że nawroty dolegliwości dławicowych w tej grupie chorych są częste. Uważa się, że około połowa pacjentów z VSA doświadcza nawrotu dolegliwości w ciągu 3 lat. Zalecane jest również obserwowanie chorych w kierunku występowania bezobjawowych zmian niedokrwiennych, których utrzymywanie się powinno prowadzić do intensyfikacji leczenia [6].

Podsumowanie

Należy pamiętać, że nie każde niedokrwienie mięśnia sercowego spowodowane jest występowaniem zmian w tętnicach wieńcowych o etiologii miażdżycowej. Zwłaszcza w populacji młodszych chorych i kobiet pod uwagę należy brać alternatywne rozpoznania, takie jak CMVD, SCAD i VSA. Warto pamiętać, że istnieją przesłanki sugerujące modyfikację standardowego leczenia CAD w przypadku ustalania tych wymienionych rozpoznań.

Adres do korespondencji:

Dr n. med. Jacek Bil
Klinika Kardiologii Inwazyjnej, CSK MSWiA, Warszawa
ul. Wołoska 137, 02–507 Warszawa
tel.: (+48) 608–351–353
e-mail: biljacek@gmail.com