Kobieta z zespołem policystycznych jajników — pacjent podwyższonego ryzyka kardiometabolicznego

A woman with polycystic ovary syndrom — patient high cardiometabolic risk

Marta Walczak-Gałęzewska1, Matylda Kręgielska-Narożna2, Paweł Bogdański2

1Katedra Chorób Wewnętrznych, Zaburzeń Metabolicznych i Nadciśnienia Tętniczego, Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu 2Zakład Edukacji i Leczenia Otyłości oraz Zaburzeń Metabolicznych, Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

WSTĘP

Pod względem objawów klinicznych i wyników badań laboratoryjnych zespół policystycznych jajników (PCOS, polycystic ovary syndrome) jest zaburzeniem heterogennym. Zespół ten po raz pierwszy został rozpoznany w 1935 roku przez Irvinga Steina i Michaela Leventhala, od ich nazwisk powstała pierwotna nazwa tego schorzenia [1].

Terminu PCOS zaczęto używać w latach 60. XX wieku w celu określenia klinicznych i histologicznych cech zespołu [2]. Zespół policystycznych jajników należy do najczęstszych endokrynopatii kobiet w wieku rozrodczym. Na przestrzeni lat toczyła się dyskusja nad kryteriami rozpoznania PCOS. Od 2003 roku obowiązują kryteria zgodne z konsensusem European Society of Humane Reproduction & Embriology (ESHRE) i American Society of Reproductive Medicine (ASRM) ustalone w Rotterdamie, według których do rozpoznania PCOS konieczna jest obecność 2 z 3 poniżej wymienionych objawów:

1. 1. brak lub rzadkie miesiączki,
2. 2. hiperandrogenizm/hiperandrogenemia,
3. 3. obraz policystycznych jajników w USG [3].

W 2006 roku Androgen Excess Society (AES) zaproponowało modyfikację tych kryteriów — do rozpoznania PCOS niezbędna jest obecność wszystkich tak zwanych kryteriów rotterdamskich [4]. Rozwój objawów i stopień nasilenia w przebiegu choroby są wypadkową zmian w jajnikach oraz czynników takich jak otyłość, insulinooporność, stężenie LH, wpływ środowiska. U kobiet ze stwierdzonym PCOS obserwuje się zwiększoną częstość występowania klasycznych czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, takich jak: insulinooporność, nieprawidłowa tolerancja glukozy, cukrzyca typu 2, otyłość, zaburzenia lipidowe [5−7]. W związku z tym, w świetle obserwacji i dostępnych badań, konieczne wydaje się wdrażanie w tej grupie pacjentów działań długoterminowych, które mają na celu redukcję ryzyka kardiometabolicznego, równolegle z krótkoterminowym postępowaniem w zakresie medycyny rozrodczej.

OPIS PRZYPADKU

Do poradni zaburzeń metabolicznych i nadciśnienia tętniczego trafiła kobieta w wieku 29 lat z rozpoznaniem PCOS leczonym hormonalnie (doustna antykoncepcja hormonalna). Pacjentka od kilku lat bezskutecznie próbowała zredukować masę ciała. Kobieta nie była obciążona wywiadem rodzinnym w kierunku chorób sercowo-naczyniowych.

W badaniu przedmiotowym stwierdzono nadwagę (BMI [body mass index] 28,8 kg/m2) oraz centralne rozmieszczenie tkanki tłuszczowej (obwód pasa 99 cm, obwód bioder 104 cm, WHR [waist-to-hip ratio] 0,95). Wykonano pacjentce pomiar ciśnienia tętniczego. Wartość ciśnienia skurczowego wynosiła 134 mm Hg, rozkurczowego 82 mm Hg. Oceniono zwartość tkanki tłuszczowej metodą bioimpedancji elektrycznej (Maltron, BIOSCAN 920-2). Procentowa zawartość tkanki tłuszczowej wynosiła 34,2%, zawartość tkanki tłuszczowej wisceralnej (VAT, visceral adipose tissue) wynosiła 181,2 cm2, tkanki tłuszczowej podskórnej (SAT, subcutaneous adipose tissue) 111,5 cm2. Wskaźnik VAT/SAT wynosił 1,6. U pacjentki przeprowadzono również ocenę sztywności naczyń (SI, stiffness index) przy użyciu urządzenia PulseTrace PCA 2™. Urządzenie to wykorzystuje przetwornik fotopletyzmograficzny do pomiaru cyfrowej objętości tętna i służy do nieinwazyjnego badania tętnic. Wskaźnik sztywności tętnic SI wynosił 7,5 m/s. Zdiagnozowano zaburzenia gospodarki lipidowej, nieprawidłową tolerancję glukozy oraz insulinooporność. Stężenie cholesterolu całkowitego wynosiło 5,9 mmol/l, stężenie cholesterolu LDL (low-density lipoprotein) — 4,1 mmol/l, stężenie cholesterolu frakcji HDL (high-density lipoprotein) — 1,1 mmol/l, stężenie triglicerydów (TG) — 1,6 mmol/l. Wykonano doustny test tolerancji glukozy. Stężenie glukozy na czczo wynosiło 4,9 mmol/l, po obciążeniu 9,5 mmol/l. Stężenie insuliny na czczo wynosiło 14,5 mjm./l. Obliczono wskaźnik insulinooporności HOMA-IR, który wynosił 3,16.

DYSKUSJA

Zaburzenia gospodarki lipidowej w PCOS

Zespół policystycznych jajników jest wiodącą przyczyną dyslipidemii u kobiet w wieku rozrodczym [8]. Prawdopodobieństwo wystąpienia zaburzeń gospodarki lipidowej jest prawie 2 razy większe w grupie kobiet ze stwierdzonym PCOS w porównaniu ze zdrową populacją [9]. Niezależnie od występowania otyłości obserwuje się zwiększony udział LDL oraz VLDL. Przy współistniejącej otyłości odnotowuje się wzrost stężenia TG, z redukcją HDL — profil podobny jak w stanach zaburzeń gospodarki węglowodanowej czy insulinooporności [10, 11].

Zaburzenia gospodarki węglowodanowej w PCOS

Zaburzenia tolerancji glukozy stwierdza się u 23−35% kobiet z PCOS. Cukrzyca typu 2 w tej grupie chorych występuje u 4−10% kobiet [12]. U większości pacjentek z PCOS występuje insulinooporność i wtórny hiperinsulinizm [13]. Insulina poprzez zwiększenie aktywności 17-α-hydroksylazy pobudza jajnikową syntezę androgenów. Wskutek hamującego działania insuliny na wątrobową syntezę białek wiążących insulinopodobny czynnik wzrostu typu 1 (IGF-1, insulin growth factor 1) oraz globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG, sex hormone binding globulin), obserwuje się zwiększenie frakcji wolnych androgenów. Zauważalna jest również zmieniona sekrecja adipokin i cytokin prozapalnych. Zmniejszone wydzielanie przez tkankę tłuszczową adiponektyny oraz zwiększone wydzielanie TNF-α (tumor necrosis factor) mogą sprzyjać uszkodzeniu komórek β trzustki i śródbłonka. Konsekwencją tego zjawiska jest wzrost ryzyka zachorowania na cukrzycę oraz powikłań sercowo-naczyniowych w okresie okołomenopauzalnym u kobiet ze stwierdzonym w okresie rozrodczym PCOS [14, 15].

Nadciśnienie w PCOS

W PCOS nadciśnienie tętnicze występuje częściej aniżeli w populacji ogólnej kobiet [16, 17]. Prawdopodobnymi przyczynami nadciśnienia tętniczego w tej grupie są hiperinsulinizm związany z opornością insulinową oraz nadmierne wydzielanie testosteronu. Insulinooporność stanowi jeden z podstawowych czynników ryzyka rozwoju nadciśnienia tętniczego. W przebiegu insulinooporności obserwuje się wzrost kurczliwości oraz zwiększenie reaktywności mięśni gładkich na czynniki presyjne (m.in. endotelinę, angiotensynę, aminy katecholowe), których zwiększona synteza jest następstwem nadmiernego działania insuliny [18, 19]. Chen i wsp. wykazali dodatnią korelację stężenia testosteronu z wartościami ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego, niezależnie od występowania otyłości, czy insulinooporności u kobiet z PCOS [20]. Postulowanym mechanizmem wpływającym na występowanie nadciśnienia tętniczego u kobiet z PCOS jest wzrost nerkowej reabsorpcji sodu oraz upośledzenie natriurezy, poprzez aktywację układu renina-angiotensyna-aldosteron u kobiet z nadwagą lub otyłością [21]. Obserwowana często u kobiet z PCOS dysproporcja estrogenów i androgenów, może również wpływać na wyższe wartości ciśnienia tętniczego w tej grupie chorych [22].

Ryzyko sercowo-naczyniowe w PCOS

Pacjentki z PCOS w porównaniu z osobami zdrowymi prezentują zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe. W grupie tej zaobserwowano nasilenie miażdżycy subklinicznej, a także podwyższenie wskaźników stanu zapalnego [23, 24]. W metaanalizie Meyer i wsp. wykazano większą grubość kompleksu intima -media (CIMT, carotid artery intima-media thickness) u kobiet z PCOS w porównaniu z grupą kontrolną. Każdy wzrost CIMT o 0,1 mm zwiększa ryzyko zawału serca o 15%, a udaru mózgu o 18% i [25]. De Groot i wsp. [26] wykazali 55-procentowy wzrost ryzyka choroby sercowo-naczyniowej i udaru mózgu u tych kobiet. Zaznaczyli oni, że BMI nie jest wyłączną przyczyną większego ryzyka sercowo-naczyniowego.

Jedną z nowych, nieinwazyjnych metod oceny miażdżycy subklinicznej jest przeprowadzenie oceny sztywności naczyń. W badaniach Soares i wsp. [27] zaobserwowano, że pacjentki z PCOS mają istotnie statystycznie wyższy wskaźnik sztywności naczyń w porównaniu ze zdrową populacją, przy czym zmiany te były niezależne od masy ciała pacjentek i występowania nadciśnienia tętniczego.

Leczenie

Ze względu na brak leczenia przyczynowego PCOS postępowanie powinno uwzględniać aktualne potrzeby pacjentki i zmniejszać ryzyko powikłań. Celem leczenia są: zmniejszenie produkcji i stężenia androgenów w surowicy, ochrona endometrium przed stałym działaniem estrogenów, regulacja cyklów menstruacyjnych, indukcja owulacji w celu zajścia w ciążę. Istotne jest także zmniejszenie ryzyka chorób metabolicznych.

Zalecane jest postępowanie niefarmakologiczne: redukcja masy ciała, regularna aktywność fizyczna, dieta z ograniczeniem tłuszczów zwierzęcych oraz cukrów prostych. Zmniejszenie masy ciała o 5−10% wpływa na redukcję stężenia insuliny, androgenów, LH oraz wpływa na wzrost stężenia SHBG. Redukcja tkanki tłuszczowej jest zasadniczym czynnikiem warunkującym poprawę funkcji jajnika [28].

Dla osiągnięcia efektów ginekologicznych najczęściej podaje się środki antykoncepcyjne, preparaty hamujące wydzielanie androgenów (analogi GnRH, ketokonazol, glikokortykosteroidy) lub blokujące receptor androgenowy (cyproteron, spironolakton, flutamid) oraz indukujące owulację (klomifen, letrozol) [29].

W leczeniu zaburzeń gospodarki węglowodanowej, a także w celu zmniejszenia insulinooporności można stosować metforminę. Uważa się, że metformina u około 40% kobiet przywraca regularne krwawienia miesiączkowe i indukuje owulację [30]. Leczenie nadciśnienia tętniczego u kobiet z PCOS nie różni się od populacji ogólnej. Należy jednak pamiętać, o unikaniu stosowania leków z grupy ACE (angiotensin-converting enzyme) lub sartanów u kobiet planujących ciążę.

PODSUMOWANIE

Opisywany w niniejszym artykule przypadek pacjentki z PCOS, jak również doniesienia naukowe ostatnich lat, skłaniają do rozważenia PCOS nie tylko w kontekście chorób ginekologiczno-endokrynologicznych, ale również zmian metabolicznych i chorób układu sercowo-naczyniowego. Zgodnie z rekomendacjami AES u każdej kobiety z PCOS należy ocenić ryzyko chorób układu sercowo-naczyniowego: zmierzyć obwód talii, dokonać pomiaru ciśnienia tętniczego, ocenić profil lipidowy. U kobiet z: BMI > 30 kg/m2, przebytą cukrzycą ciążową, rodzinnym obciążeniem cukrzycą, co 2 lata należy wykonać test doustnego obciążenia glukozą [31]. Leczenie PCOS powinno być zindywidualizowane i zależne od dominujących zaburzeń, a także obranych krótko i długofalowych celów. Powinno również uwzględnić prewencję chorób układu sercowo-naczyniowego.

PIŚMIENNICTWO:

1. 1. Stein I., Leventhal M. Amenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries. Am. J. Obstet Gynecol. 1935; 29: 181–191.
2. 2. Bręborowicz G.H. (red.). Położnictwo i ginekologia, tom 2. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2012: 705−709.
3. 3. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum. Reprod. 2004; 19: 41−47.
4. 4. Azziz R., Carmina E., Dewailly D. i wsp. Positions statement: criteria for defining polycystic ovary syndrome as a predominantly hyperandrogenic syndrome: an Androgen Excess Society guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006; 91: 4237−4245.
5. 5. Diamanti-Kandarakis E., Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome revisited: an update on mechanisms and implications. Endocr. Rev. 2012; 33: 981−1030
6. 6. Moran L.J., Misso M.L., Wild R.A., Norman R.J. Impaired glucose tolerance, type 2 diabetes and metabolic syndrome in polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Update 2010; 16: 347−363.
7. 7. Randeva H.S., Tan B.K., Weickert M.O. i wsp. Cardiometabolic aspects of the polycystic ovary syndrome. Endocr. Rev. 2012; 33: 812−841.
8. 8. Graf M.J., Richards C.J., Brown V., Meissner L., Dunaif A. The independent effects of hyperandrogenaemia, hyperinsulinaemia, and obesity on lipid and lipoprotein profiles in women. Clin. Endocrinol. (Oxf). 1990; 33: 119−131.
9. 9. Wild R.A., Rizzo M., Clifton S., Carmina E. Lipid levels in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis. Fertil Steril. 2011; 95: 1073-9.e1-11.
10. 10. Legro R.S., Kunselman A.R., Dunaif A. Prevalence and predictors of dyslipidemia in women with polycystic ovary syndrome. Am. J. Med. 2001; 111: 607−613.
11. 11. Joharatnam J., Barber T., Webber L. i wsp. Determinants of dyslipidaemia in probands with polycystic ovary syndrome and their sisters. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2011; 74: 714−719.
12. 12. Ehrmann D.A., Barnes R.B., Rosenfield R.L. i wsp. Prevalence of impaired glucose tolerance and diabetes in women with polycystic ovary syndrome. Diabetes Care. 1999; 22: 141−146.
13. 13. Traub M. Assessing and treating insulin resistance in women with polycystic ovarian syndrome. World J. Diabetes 2011; 2: 33–40.
14. 14. Jalovaara K., Santaniemi M., Timonen M. i wsp. Low serum adiponectin level as a predictor of impaired glucose regulation and type 2 diabetes mellitus in a middle-aged Finnish population. Metabolism 2008; 57: 1130−1134.
15. 15. Escobar-Morreale H.F., Luque-Ramírez M., González F. Circulating inflammatory markers in polycystic ovary syndrome: a systematic review and metaanalysis. Fertil Steril. 2011; 95: 1048-58.e1-2.
16. 16. Carmina E. Cardiovascular risk and events in polycystic ovary syndrome. Climacteric 2009; 12 (supl. 1): 22–25.
17. 17. Vrbíková J., Cífková R., Jirkovská A. i wsp. Cardiovascular risk factors in young Czech females with polycystic ovary syndrome. Hum. Reprod. 2003; 18: 980–984.
18. 18. Sharma A.M., Engeli S., Pischon T. New developments in mechanisms of obesity-induced hypertension: role of adipose tissue. Curr. Hypertens Rep. 2001; 3: 152−156.
19. 19. McFarlane S.I., Kumar A., Sowers J.R. Mechanisms by which angiotensin-converting enzyme inhibitors prevent diabetes and cardiovascular disease. Am. J. Cardiol. 2003; 91: 30H−37H.
20. 20. Chen M.J., Yang W.S., Yang J.H., Chen C.L. Relationship between androgen levels and blood pressure in young women with polycystic ovary syndrome Hypertension 2007; 49: 1442−1447.
21. 21. de Kloet A.D., Krause E.G., Woods S.C. The renin angiotensin system and the metabolic syndrome. Physiol. Behav. 2010; 100: 525–534.
22. 22. Sandberg K., Ji H. Sex differences in primary hypertension. Biol. Sex Differ. 2012; 3: 7.
23. 23. Orio F., Palomba S., Cascella T. i wsp. Early impairment of endothelial structure and function in youn normal-weight women with polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89: 4588−4593.
24. 24. Wild R., Carmina E., Diamanti-Kandarakis E. i wsp. Assessment of cardiovascular risk and prevention of cardiovascular disease in women with the polycystic ovary syndrome: a consensus statement by the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome (AE-PCOS) Society. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010; 95: 2038−2049.
25. 25. Meyer M.L., Malek A.M., Wild R.A., Korytkowski M.T., Talbott E.O. Carotid artery intima-media thickness in polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Update. 2012; 18: 112−126.
26. 26. de Groot P.C., Dekkers O.M., Romijn J.A., Dieben S.W., Helmerhorst F.M. PCOS, coronary heart disease, stroke and the influence of obesity: a systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Update 2011; 17: 495−500.
27. 27. Soares G.M., Vieira C.S., Martins W.P. i wsp. Increased arterial stiffness in nonobese women with polycystic ovary syndrome (PCOS) without comorbidities: one more characteristic inherent to the syndrome? Clin. Endocrinol. (Oxf). 2009; 71: 406−411.
28. 28. Badawy A., Abubaker E. Treatment options for polycystic ovary syndrome. Int. J. Womens Health 2011; 3: 25–35.
29. 29. Zgliczyński W. (red.). Endokrynologia. cz. II Wydawnictwo Medical Tribune Polska 2009: 561−567.
30. 30. Nestler J.E. Metformin for the treatment of the polycystic ovary syndrome. N. Engl. J. Med. 2008; 358: 47−54.
31. 31. Moran L., Pasquali R., Teede H., Hoeger K., Norman R. Treatment of obesity in polycystic ovary syndrome: a position statement of the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome Society. Fertil Steril. 2009; 92: 1966−1982.

Adres do korespondencji:

Matylda Kręgielska-Narożna

Zakład Edukacji i Leczenia Otyłości

oraz Zaburzeń Metabolicznych

UM im. K. Marcinkowskiego

ul. Szamarzewskiego 84, 60−569 Poznań

e-mail: matylda-kregielska@wp.pl

tel: 606 677 727