Krzysztof Strojek, Dominika Rokicka, Aleksandra Szymborska-Kajanek, Marta Wróbel

III Katedra Kardiologii, Oddział Kliniczny Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Schorzeń Kardiometabolicznych w Zabrzu, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

Empagliflozyna. Wyniki badania EMPA-REG OUTCOME. Przełom w leczeniu cukrzycy typu 2?

Empagliflozin. Results of the EMPA-REG OUTCOME trial. A breakthrough in treatment of type 2 diabetes?

STRESZCZENIE

Powikłania sercowo-naczyniowe stanowią główne wyzwanie zdrowotne u chorych na cukrzycę typu 2. Przyczyniają się do przedwczesnej umieralności, kalectwa czy pogorszenia jakości życia. Zastosowanie wieloczynnikowej interwencji skierowanej na korektę glikemii, lipemii i ciśnienia tętniczego pozwala na redukcję tego zagrożenia.

W związku z zaleceniami Departamentu Leków i Żywności USA (FDA) w przypadku wszystkich nowych leków hipoglikemizujących należy wykonać badania w kierunku bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego. Badanie EMPA-REG OUTCOME przeprowadzono w grupie chorych na cukrzycę typu 2 z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. Wykazano w nim, że dołączenie empagliflozyny do standardowej terapii zmniejsza o 14% ryzyko pierwotnego punktu końcowego (śmierć sercowo-naczyniowa, udar czy zawał niezakończone zgonem) i o 32% śmiertelność ogólną. Nie są jasne przyczyny takiego ochronnego efektu empagliflozyny, inhibitora SGLT2 enzymu rozmieszczonego tylko w kanalikach bliższych cewki nerkowej. Wśród potencjalnych mechanizmów wymienia się zmniejszenie insulinooporności i stresu oksydacyjnego, przesunięcia w lipidogramie, obniżenie stężenia kwasu moczowego, albuminurii, ciśnienia tętniczego, spadek aktywności współczulnej.

Wyniki badania EMPA-REG OUTCOME stanowią przełom w leczeniu cukrzycy i w przypadku stwierdzenia podobnych efektów dotyczących innych inhibitorów SGLT2 przyczynią się do diametralnej zmiany zaleceń terapeutycznych w tej grupie chorych.

Słowa kluczowe: cukrzyca typu 2, powikłania sercowo-naczyniowe, inhibitory SGLT2, EMPA-REG OUTCOME

ABSTRACT

Cardiovascular (CV) complications are the main health challenge among type 2 diabetic patients. They may cause premature death, disability and reduce the quality of life. Administering a multifactorial intervention aimed at controlling glycaemia, lipaemia and arterial blood pressure allows to reduce the risk of their occurrence.

FDA ruled that all newly introduced hypoglycaemic agents must undergo tests for CV safety. The EMPA-REG OUTCOME trial was conducted on a group of type 2 diabetic patients at high CV risk. It showed that including empagliflozin in the standard therapy reduces the risk of primary outcome (death from CV causes, non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke) by 14% and all-cause mortality by 32%. The causes of this effect of empagliflozin – an inhibitor of SGLT2, which is an enzyme present only in renal proximal tubules – are unclear. Reduction in insulin resistance and in oxidative stress, changes in lipid levels, reduction in uric acid levels, in albuminuria, in blood pressure and reduction in sympathetic activity are all named as potential mechanisms underlying the protective effect of empagliflozin.

Results of the EMPA-REG OUTCOME trial are a breakthrough in the treatment of diabetes, and if other SGLT2 inhibitors are found to have similar effects, a fundamental change in therapy recommendations for this patient population may be made.

Key words: diabetes type 2, cardiovascular complications, SGLT2 inhibitors, EMPA-REG OUTCOME

Wprowadzenie

Głównym problemem zdrowotnym wśród chorych na cukrzycę typu 2 są powikłania sercowo-naczyniowe [1]. W tej grupie chorych współistnienie choroby sercowo-naczyniowej zwielokrotnia ryzyko przedwczesnego zgonu [2]. Możliwość zmniejszenia tego zagrożenia niesie terapia wieloczynnikowa, obejmująca równocześnie m.in. normalizację glikemii, lipemii i ciśnienia tętniczego [3]. Dane dotyczące wpływu normalizacji glikemii na powikłania są rozbieżne. Z jednej strony nie obserwowano wpływu interwencji nakierowanej na redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego [4–6], z drugiej jednakże – przy wydłużonej, 20-letniej obserwacji – tego rodzaju prewencyjny efekt normalizacji glikemii został udokumentowany [7]. Odrębną kwestią pozostaje wpływ poszczególnych leków hipoglikemizujących na bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe [8]. W związku z wątpliwościami Departament Leków i Żywności Stanów Zjednoczonych (FDA, Food and Drug Administration) wprowadził zalecenie, że w przypadku wszystkich nowych leków hipoglikemizujących należy wykonać badania w kierunku bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego [9].

Najnowszą grupą leków hipoglikemizujących są flozyny – inhibitory transportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2, sodium-glucose linked transporter 2). Istotą ich działania jest zablokowanie reabsorpcji zwrotnej glukozy z przesącza kłębuszkowego i tym samym indukcja glikozurii [10]. Efekt kliniczny stosowania inhibitorów SGLT2, poza redukcją stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA_1c), przejawia się obniżeniem masy ciała i niewielkim spadkiem skurczowego ciśnienia tętniczego [11]. Jednocześnie stosowanie leków tej grupy powoduje wzrost cholesterolu frakcji HDL i LDL oraz występowanie objawów ubocznych w postaci infekcji w drogach moczowych i narządach moczopłciowych [12].

Empagliflozyna jest jednym z ostatnio wprowadzonych leków tej grupy. Jej efekty kliniczne potwierdzono w licznych badaniach klinicznych [13–15]. Badanie EMPA-REG OUTCOME przeprowadzono w celu oceny śmiertelności i chorobowości sercowo-naczyniowej u chorych na cukrzycę typu 2 z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Jego wyniki zostały zaprezentowane na Zjeździe Europejskiego Stowarzyszenia do Badań nad Cukrzycą we wrześniu 2015 roku i równocześnie opublikowane [16].

Badanie EMPA-REG OUTCOME

W badaniu uczestniczyło ponad 7 tys. chorych na cukrzycę typu 2 z chorobą sercowo-naczyniową (tab. 1 i 2). Nie kwalifikowano do niego chorych ze wskaźnikiem masy ciała (BMI, body mass index) powyżej 45 kg/m², wskaźnikiem filtracji kłębuszkowej (GFR, glomerular filtration rate) poniżej 30 ml/min/1,73 m² lub HbA_1c poza zakresem 7–10%. U wszystkich chorych stosowano niezmienioną terapię hipoglikemizującą w czasie 12 tygodni poprzedzających randomizację.

Tabela 1. Badanie EMPA-REG OUTCOME. Charakterystyka wyjściowa badanych – stan metaboliczny

Tabela 2. Badanie EMPA-REG OUTCOME. Charakterystyka wyjściowa badanych – obecność schorzeń sercowo-naczyniowych

Po okresie wstępnym badanych podzielono losowo (randomizowano) na grupy otrzymujące empagliflozynę w dawce 10 lub 25 mg bądź placebo w proporcji 1:1:1. Leki dołączano do dotychczasowej terapii hipoglikemizującej. W trakcie badania lekarze prowadzący byli zachęcani do korygowania leczenia pozostałych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym nadciśnienia i dyslipidemii.

W badaniu oceniano:

Wyniki

U chorych leczonych empagliflozyną stwierdzono istotną redukcję ryzyka wszystkich analizowanych punktów końcowych (tab. 3). Istotna redukcja występowała na podobnym poziomie u chorych otrzymujących empagliflozynę w dawkach 10 i 25 mg. W grupach leczonych empagliflozyną po 12 tygodniach terapii uzyskano obniżenie HbA_1c różniące się o 0,54% (w przypadku dawki 10 mg) i o 0,6% (w przypadku dawki 25 mg) w stosunku do odsetka HbA_1c w grupie placebo. Po 206 tygodniach terapii różnice te były niższe i wynosiły odpowiednio: 0,24% (w przypadku dawki 10 mg) i 0,36% (w przypadku dawki 25 mg). We wszystkich grupach częstość epizodów hipoglikemii była porównywalna i dotyczyła odpowiednio 27,9% chorych w grupie placebo, 28% w grupie otrzymującej empagliflozynę w dawce 10 mg i 27,6% w grupie stosującej lek w dawce 25 mg. Ciężkie incydenty hipoglikemii wystąpiły u 1,5% chorych otrzymujących placebo, u 1,4% pacjentów przyjmujących 10 mg empagliflozyny i u 1,3% chorych leczonych 25 mg tego leku. U osób otrzymujących empagliflozynę zanotowano nieznaczne obniżenie masy ciała, urykemii, ciśnienia tętniczego oraz nieznaczny wzrost stężenia cholesterolu frakcji LDL i HDL w porównaniu z wartościami obserwowanymi podczas w grupie stosującej placebo. Analizując częstość objawów niepożądanych, autorzy badania stwierdzili istotnie częściej występujące infekcje narządów rodnych u obu płci w grupach leczonych empagliflozyną (6,4% vs. 1,8%), a w grupie otrzymującej placebo obserwowano istotnie częstszy rozwój ostrej niewydolności nerek (6,6% vs. 5,2%) oraz infekcje dróg moczowych u kobiet (40,6% vs. 36,4%). Częstość występowania cukrzycowej kwasicy ketonowej nie przekraczała 0,1% i była zbliżona we wszystkich grupach terapeutycznych.

Tabela 3. Badanie EMPA-REG OUTCOME – wyniki

HR (hazard ratio) – hazard względny; CI (confidence interval) – przedział ufności

W konkluzji pracy autorzy stwierdzają, że dołączenie empagliflozyny do dotychczasowego leczenia hipoglikemizującego redukuje śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i innych u chorych na cukrzycę typu 2 ze współistniejącą chorobą sercowo-naczyniową.

Komentarz

W badaniu EMPA-REG OUTCOME wykazano, że dołączenie empagliflozyny do standardowego leczenia chorych na cukrzycę typu 2 z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym pozwala na istotną statystycznie 38-procentową redukcję zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych. Empagliflozyna jest pierwszym lekiem hipoglikemizującym, w przypadku którego stwierdzono efekt ochrony przed zgonem. Zastosowanie leku pozwala na uratowanie życia 1 chorego na każdych 39 leczonych (NNT, number needed to treat – liczba pacjentów, których należy poddać danej interwencji przez określony czas, aby zapobiec jednemu niekorzystnemu punktowi końcowemu). Korzystny efekt empagliflozyny był niezależny od wyrównania glikemii. Mimo że zgodnie z protokołem badania istniała możliwość intensyfikacji leczenia hipoglikemizującego, stężenie HbA_1c pod koniec obserwacji wynosiło 8,16 w grupie placebo i 7,81 w grupie leczonych empagliflozyną. Wskazuje to na mniejsze znaczenie wyrównania glikemii dla uzyskanych wyników. Jednocześnie zaś potwierdza słuszność postulowania łagodniejszych kryteriów wyrównania glikemii wśród chorych obciążonych chorobami sercowo-naczyniowymi [17]. Korzystny efekt protekcyjny empagliflozyny ujawnił się już po kilku miesiącach leczenia, co powoduje, że niezwykle trudno wskazać na mechanizm, dzięki któremu doszło do działania chroniącego przed zgonem, zwłaszcza że nie obserwowano istotnego zmniejszenia ryzyka zawału czy udaru mózgu niezakończonego zgonem. Być może wynika to z profilu kardiologicznego pacjentów, u których stosowano adekwatną terapię hipotensyjną (ponad 80% z nich przyjmowało leki blokujące układ renina–angiotensyna–aldosteron) i hipolipemizującą (75% otrzymywało statynę), zaś odsetek stosujących kwas acetylosalicylowy wyniósł 80%. Potwierdza to bezpośredni wpływ empagliflozyny na śmiertelność wspomagający optymalne leczenie kardiologiczne. Otwarta pozostaje kwestia, jakie są mechanizmy działania protekcyjnego.

Postuluje się następujące mechanizmy [18]:

W licznych badaniach klinicznych i eksperymentalnych udokumentowano taki właśnie wpływ inhibitorów SGLT2 jako efekt dodany do pozostałych cech klinicznych, jakimi są obniżanie glikemii i masy ciała [18].

Kolejną interesującą hipotezę, tłumaczącą kardioprotekcyjny wpływ empagliflozyny przedstawili Ferranini i wsp. [19]. Postulują oni, iż w warunkach niewielkiej, stałej ketonemii, która pojawia się przy leczeniu inhibitorami SGLT2, kwas beta-hydroksymasłowy jest pobierany przez różne organy, w tym serce, przez co wypiera oksydację wolnych kwasów tłuszczowych. Ta selekcja substratu zwiększa transdukcje konsumpcji tlenu w metabolizm komórkowy na poziomie mitochondriów. Ponadto hemokoncentracja, która następuje po zastosowaniu inhibitorów SGLT2, zwiększa uwalnianie tlenu do tkanek, wprowadzając tym samym silną synergię z przesunięciem substratów metabolicznych. Te mechanizmy komórkowe mogą współdziałać ze stwierdzanymi efektami klinicznymi (nasilenie diurezy, redukcja ciśnienia tętniczego) w uzyskanym efekcie protekcyjnym wykazanym w badaniu EMPA-REG OUTCOME.

Badając leki hipoglikemizujące, dotychczas wykazano, że włączenie metforminy u chorych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą i współistniejącą nadwagą pozwala na zmniejszenie ryzyka zawału [20]. Jednakże efekt ten obserwowano jedynie u chorych, u których nie zachodziła konieczność dołączania kolejnych leków hipoglikemizujących w czasie trwania badania. Z kolei dodawanie pioglitazonu do terapii chorych z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym zmniejszało prawdopodobieństwo powikłań sercowo-naczyniowych, ale wiązało się to ze wzrostem ryzyka niewydolności serca [21].

Uzyskane wyniki badania EMPA-REG OUTCOME pokazują redukcję śmiertelności i innych powikłań kosztem jedynie wzrostu częstości infekcji narządów płciowych – powikłania łatwo usuwalnego, które w badaniu nie powodowało konieczności przerwania terapii. Badanie EMPA-REG OUTCOME stanowi przełom w leczeniu cukrzycy typu 2, dając możliwość redukcji śmiertelności u chorych na cukrzycę typu 2.

Czekamy na wyniki innych trwających badań z lekami tej grupy. Należą do nich m.in. DECLARE z dapagliflozyną, CANVAS z kanagliflozyną, VERTIS z ertugliflozyną [22]. Pozwoli to na ocenę, czy efekt protekcyjny dotyczy całej grupy inhibitorów SGLT2, czy jest specyficzny jedynie dla empagliflozyny.

PIŚMIENNICTWO