WPROWADZENIE
Choroby układu sercowo-naczyniowego stanowią od wielu lat główną przyczynę zgonów na świecie [1]. Choroby te, w tym nadciśnienie tętnicze, choroba wieńcowa, niewydolność serca i zaburzenia rytmu, dzielą wspólne czynniki ryzyka oraz w pewnym zakresie sposoby farmakoterapii. Celem współczesnej kardiologii jest ich skuteczne leczenie w celu ograniczania ryzyka chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych za pomocą leków o potwierdzonych skuteczności i bezpieczeństwie potwierdzonymi w dużych badaniach klinicznych, w różnorodnych grupach pacjentów.
Jedną z grup leków wykorzystywanych w kardiologii są inhibitory konwertazy angiotensyny I (ACEI, angiotensin I-converting enzyme inhibitors) stanowiące podstawę farmakoterapii nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca czy pacjentów w ostrej fazie zdarzeń wieńcowych. Warto również pamiętać, że mają one także swoje miejsce w terapii osób z przewlekłą chorobą nerek, cukrzycową chorobą nerek czy białkomoczem. Jednym z najlepiej przebadanych przedstawicieli tej grupy, w odniesieniu do którego istnieją dowody skuteczności w bardzo szerokim wachlarzu wskazań, jest lisinopril. Lek ten, choć znany od wielu lat (po raz pierwszy zarejestrowany w 1987 r.), w Polsce w ostatnim czasie wydaje się nieco zapomniany. Natomiast cieszy się niesłabnącą „popularnością” wśród lekarzy między innymi w Stanach Zjednoczonych Ameryki.
Lisinopril wśród ACEI, a także wśród wszystkich leków kardiologicznych, jest jedną z najlepiej przebadanych substancji. Badania nad tym lekiem dotyczyły szerokiej populacji pacjentów: z nadciśnieniem tętniczym, obarczonych wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym [2], otyłych [3], starszych [4], chorych w ostrej fazie zawału serca [5], z przewlekłą niewydolnością serca [6], z cukrzycą, cukrzycową chorobą nerek [7] oraz retinopatią cukrzycową [8], i we wszystkich badaniach lisinopril wykazywał się skutecznością nie tylko w obniżaniu ciśnienia tętniczego, ale także we wpływie na powikłania narządowe i bardzo dobrym profilem bezpieczeństwa.
WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE LISINOPRILU
Lisinopril w Polsce jest zarejestrowany do leczenia nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca, stosowania w ostrej fazie zawału serca (do 6 tyg. u chorych stabilnych hemodynamicznie) oraz w niewydolności nerek w przebiegu cukrzycy. To pochodna enalaprilatu; wchłania się w przewodzie pokarmowym niezależnie od spożywanych posiłków oraz nie podlega metabolizmowi w wątrobie. Dlatego, niezmieniony, jest całkowicie wydalany z moczem, a jego stężenie zwiększa się u osób z przewlekłą chorobą nerek. Jest to cecha wyróżniająca ten ACEI spośród najczęściej stosowanych w Polsce leków.
Dostępność biologiczna lisinoprilu wynosi 25–50%, lek nie łączy się z białkami osocza, a jego okres półtrwania wynosi około 12 h. Stopniowo, w czasie 3–4 tygodni terapii, rozwija się pełny efekt hipotensyjny.
Lisinopril charakteryzuje się szeroką rozpiętością dawek. W nadciśnieniu tętniczym dawką początkową może być 2,5–10 mg, najczęściej 10 mg/dobę, z możliwością jej zwiększania zależnie od oczekiwanego efektu terapeutycznego. Dawka podtrzymująca zwykle wynosi 10–40 mg/dobę, a maksymalna — 40–80 mg/dobę. U pacjentów z niewydolnością serca zarówno dawka początkowa (2,5 mg), jak i dawki podtrzymująca i maksymalna są nieco mniejsze niż u chorych z nadciśnieniem tętniczym (5–20 mg/d.).
U pacjentów z cukrzycową chorobą nerek dawkowanie jest podobne do stosowanego w grupie pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, z dawką maksymalną do 20 mg/dobę. Ze względu na drogę eliminacji lisinoprilu dawkowanie leku zależy od poziomu przesączania kłębuszkowego i w związku z tym dla klirensu kreatyniny 30–80 ml/min dawka początkowa wynosi 5–10 mg, dla klirensu 10–30 ml/min — 2,5–5 mg, natomiast u pacjentów z klirensem poniżej 10 ml/min oraz pacjentów dializowanych dawka początkowa wynosi 2,5 mg/dobę.
Ponadto lisinopril jest jedynym ACEI (poza kaptoprilem), który z powodzeniem można stosować u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (ACS, acute coronary syndrome) już w pierwszych 24 h, pod warunkiem że wartości skurczowego ciśnienia tętniczego utrzymują się powyżej 100 mm Hg.
Wskaźnik trough-to-peak
Długość działania poszczególnych leków, a co za tym idzie częstość ich dawkowania, odgrywa obecnie bardzo dużą rolę w planowaniu terapii, ponieważ w wytycznych jednoznacznie zaleca się stosowanie przewlekle leków długodziałających, podawanych raz na dobę. Jedną z metod ustalania stabilności działania leków jest ocena wskaźnika trough-to-peak (T/P) przez porównanie efektu hipotensyjnego tuż przed podaniem kolejnej dawki z jego maksymalnym efektem. Wskaźnik ponad 50% uznaje się za wystarczający w przypadku leków przeznaczonych do przyjmowania raz dziennie, ponieważ zapewnia stabilne, długotrwałe działanie.
W dostępnym piśmiennictwie wskaźnik T/P dla lisinoprilu waha się od 30 do 70 [9]. Warto jednak przypomnieć, że lek ten jako jedyny ACEI wykazuje bardzo wyraźną liniową zależność siły działania od podanej dawki leku [10]. Dlatego istotne wydaje się zwiększanie dawek lisinoprilu do maksymalnie tolerowanych.
Nadciśnienie tętnicze
W wytycznych zarówno Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (PTNT), jak i Europejskich Towarzystw Kardiologicznego i Nadciśnienia Tętniczego (ESC, European Society of Cardiology/ESH, European Society of Hypertension) [11, 12] ACEI wymienia się jako jedną z pięciu podstawowych grup leków obniżających ciśnienie tętnicze.
Skuteczność lisinoprilu nie tylko w obniżaniu wartości ciśnienia tętniczego, lecz również w zmniejszaniu śmiertelności ogólnej i chorobowości sercowo-naczyniowej wykazano w badaniu ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial). Do badania zakwalifikowano pacjentów powyżej 55. roku życia z nadciśnieniem tętniczym, obciążonych przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka, którzy byli leczeni diuretykiem tiazydopodobnym (chlortalidon), antagonistą wapnia (amlodypina) oraz ACEI (lisinopril). W czasie średnio blisko 5-letniej obserwacji zaobserwowano porównywalne korzyści w zmniejszaniu częstości występowania zgonów z powodu choroby wieńcowej i zdarzeń wieńcowych niezakończonych zgonem we wszystkich badanych grupach [2]. Co więcej, wykazano nieistotne różnice w występowaniu udarów mózgu oraz wszystkich zdarzeń wieńcowych, jak również śmiertelności ogólnej w badanych grupach. W grupie pacjentów przyjmujących chlortalidon zaobserwowano istotnie rzadsze występowanie objawów niewydolności serca w porównaniu z grupą leczoną zarówno antagonistą wapnia, jak i lisinoprilem. Warto zauważyć, że brak różnic między efektami głównymi uzyskanymi w poszczególnych badanych grupach stanowi potwierdzenie równorzędnej skuteczności wszystkich trzech substancji. W badaniu ALLHAT wykazano również pozahipotensyjne korzyści ze stosowania lisinoprilu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, między innymi istotnie mniejszą częstość rozwoju cukrzycy de novo w porównaniu z grupą otrzymującą chlortalidon [2].
W tym miejscu należy również wspomnieć o kolejnych analizach badania ALLHAT [13]. W pierwotnie włączonej do badania grupie pacjentów około 90% stosowało jeden lub dwa leki hipotensyjne, średnia wartość ciśnienia u pacjentów nieleczonych wynosiła 159/91 mm Hg, natomiast cel terapeutyczny osiągało 27% badanych. W czasie ostatniej wizyty kontrolnej średnia liczba stosowanych leków wzrosła od 1,9 do 2,1 odpowiednio w grupie leczonej chlortalidonem i leczonej lisinoprilem, a wartość ciśnienia tętniczego obniżyła się do około 132/74 mm Hg we wszystkich grupach. Jednocześnie zaobserwowano istotną poprawę skuteczności leczenia hipotensyjnego (72,9% vs. 72,6 vs. 69,2%; odpowiednio w grupach przyjmujących chlortalidon, amlodypinę i lisinopril). W czasie ostatniej wizyty po około 5 latach obserwacji jedynie u 26% pacjentów nadciśnienie tętnicze było kontrolowane za pomocą monoterapii, a ponad 50% wymagało więcej niż trzech leków do uzyskania kontroli ciśnienia. Potwierdza to zasadność obowiązujących wytycznych dotyczących rozpoczynania terapii hipotensyjnej u większości pacjentów, w tym tych z nadciśnieniem tętniczym 1. stopnia, od terapii skojarzonej, w której możliwym wyborem wydają się preparaty złożone oparte na lisinoprilu w połączeniu z antagonistą wapnia lub diuretykiem tiazydowym. Połączenia takie sprawdzono jako skuteczne i bezpieczne w terapii nadciśnienia tętniczego w różnych populacjach pacjentów i znalazły swoje miejsce w wytycznych postępowania w nadciśnieniu tętniczym [14]. Co więcej, zarówno lisinopril, jak i amlodypina charakteryzują się wysokim wskaźnikiem T/P [9], a połączenie ACEI z antagonistą wapnia znacznie zmniejsza częstość występowania obrzęków kończyn dolnych, które stanowią potencjalne działanie antagonistów wapnia [15]. Nie wszystkie leki z grupy antagonistów wapnia w równym stopniu powodują obrzęki kończyn dolnych, ale objawy te mogą być przyczyną zaprzestania terapii. W najnowszej metaanalizie monoterapia amlodypiną zwiększała ryzyko występowania obrzęków obwodowych ponad 3-krotnie w porównaniu z placebo [15]. Natomiast połączenie amlodypiny z ACEI lub diuretykiem obniżało to ryzyko [15]. W Polsce dostępne są również preparaty złożone oparte na lisinoprilu z amlodypiną lub lisinoprilu z hydrochlorotiazydem w szerokim zakresie dawek, umożliwiając skrojenie terapii na miarę każdego pacjenta.
Nadciśnienie tętnicze trudne do kontrolowania
Wartości ciśnienia tętniczego niekontrolowane za pomocą trzech leków hipotensyjnych w pełnych dawkach (ACEI, długodziałającego antagonisty wapnia oraz diuretyku tiazydowego/tiazydopodobnego), przez co najmniej 3 miesiące, z potwierdzonymi wysokimi wartościami ciśnienia mierzonego poza gabinetem lekarskim (wykluczenie efektu tętniczego „białego fartucha”) definiuje się jako nadciśnienie tętnicze oporne [11]. Obecność opornego nadciśnienia tętniczego wiąże się ze znacznie wyższym ryzykiem sercowo-naczyniowym niż nadciśnienie kontrolowane prawidłowo za pomocą mniejszej liczby leków, a ryzyko to wiąże się z faktem występowania oporności mocniej niż z faktycznymi wartościami ciśnienia tętniczego [16]. Według wytycznych PTNT po rozpoznaniu opornego nadciśnienia tętniczego konieczne jest przede wszystkim zweryfikowanie przyjmowania leków przez pacjenta, upewnienie się o stosowaniu schematu terapeutycznego zgodnego z zaleceniami (3 leki) oraz badania przesiewowe w kierunku przyczyn wtórnych nadciśnienia tętniczego.
Następnym krokiem wskazywanym w wytycznych jest włączenie kolejnego leku hipotensyjnego w poszukiwaniu dobrej kontroli ciśnienia. W badaniu PATHWAY-2, którego cel stanowiło znalezienie najskuteczniejszego (spironolakton, bisoprolol, doksazosyna) czwartego leku hipotensyjnego, w 3-miesięcznej obserwacji najskuteczniejszy okazał się spironolakton. To między innymi dzięki temu badaniu wiadomo, że w przypadku stwierdzenia oporności na leczenie spironolakton powinien być czwartym lekiem hipotensyjnym [17]. Dotyczy to szczególnie osób z towarzyszącą otyłością brzuszną, w której obserwuje się istotne pobudzenie układu renina–angiotensyna–aldosteron związane z aktywnością hormonalną śródbrzusznej tkanki tłuszczowej [18, 19].
Skojarzenie (wg zalecanego schematu w wytycznych [11]) ACEI, antagonisty wapnia, diuretyku tiazydowego/tiazydopodobnego oraz antagonisty aldosteronu [17] w leczeniu nadciśnienia tętniczego opornego może nie tylko korzystnie bezpośrednio wpłynąć na wartości ciśnienia tętniczego, lecz również — poprzez oddziaływania na mechanizmy hormonalne — zapobiegać włóknieniu miokardium i rozwojowi niewydolności krążenia.
Najważniejszą cechą dobrze dobranej terapii jest nie tylko wysoka skuteczność wykazana w badaniach klinicznych, ale — co, być może, jest nawet ważniejsze — łatwość jej stosowania oraz występowanie niewielkiej liczby działań niepożądanych. Według danych Światowej Organizacji Zdrowia (WHO, World Health Organization) blisko 50% pacjentów nie przestrzega zaleceń lekarskich, również w zakresie przyjmowania leków. W każdym przypadku konieczności stosowania politerapii należy szukać metod zmniejszających obciążenie pacjenta liczbą przyjmowanych tabletek bez kompromisów w zakresie składu terapii. Stosowanie preparatów złożonych opartych na dwóch i większej liczbie leków nie tylko zmniejsza prawdopodobieństwo działań niepożądanych i poprawia skuteczność terapii, upraszczając schemat przyjmowania leków, ale także, dzięki wysokiej skuteczności, podtrzymuje motywację pacjentów do większej systematyczności dzięki ewidentnie widocznym korzyściom.
KONTINUUM POWIKŁAŃ SERCOWO-NACZYNIOWYCH
Celem skutecznego leczenia hipotensyjnego jest zapobieganie rozwojowi powikłań nadciśnienia tętniczego, między innymi takim, jak przerost mięśnia lewej komory, niewydolność serca czy rozwój zmian miażdżycowych.
Obecność przerostu lewej komory jest istotnym czynnikiem ryzyka rozwoju niewydolności serca oraz znacznie zwiększa ryzyko występowania innych zdarzeń sercowo-naczyniowych [20]. Zmniejszenie przerostu lewej komory, a co za tym idzie — częstości rozwoju niewydolności serca, wykazano nie tylko w badaniu ALLHAT [21].
W badaniu ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival) wśród pacjentów z niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową wykazano zasadność stosowania maksymalnych tolerowanych (dużych) dawek lisinoprilu w celu osiągnięcia optymalnych korzyści z takiego postępowania w postaci przede wszystkim istotnego ograniczenia ryzyka zgonów z powodu niewydolności serca lub łącznie hospitalizacji i zgonów z powodu niewydolności serca [6]. Warto wspomnieć, że stosowanie dużych dawek lisinoprilu nie łączyło się z istotnie częstszą potrzebą odstawienia leków z powodu działań niepożądanych.
W obowiązujących wytycznych ESC dotyczących postępowania w przewlekłej niewydolności serca lisinopril jest wymieniony jako jeden z pięciu ACEI zalecanych w podstawowym schemacie terapeutycznym [22] niewydolności serca z obniżoną frakcją wyrzutową (HFrEF, heart failure with reduced ejection fraction). W tej grupie chorych włączenie i próba osiągnięcia dawek zaleconych lub maksymalnych dobrze tolerowanych powinna się odbywać u każdego pacjenta w celu zmniejszenia chorobowości i śmiertelności [11, 23]. Leczenie niewydolności serca powinno również obejmować stosowanie leków beta-adrenolitycznych oraz antagonistów aldosteronu, a także inhibitorów kompetencyjnego kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2, sodium-glucose cotransporter-2) niezależnie od rozpoznania cukrzycy. Wykazano również skuteczność flozyn w obniżaniu chorobowości osób z niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową (empagliflozyna, dapagliflozyna) [24, 25] w grupie pacjentów leczonych według standardowego schematu (inhibitor konwertazy angiotensyny I [ACEI]/antagonista receptora angiotensyny II z inhibitorem neprylizyny [ARNI, angiotensin receptor neprilysin inhibitor], beta-adrenolityk, antagonista aldosteronu). Jednak, zgodnie z wolą płatnika, dla tej grupy pacjentów leki te nie są refundowane. Ich wysoka cena dla chorych niespełniających wskazań refundacyjnych znacznie zawęża grupę stosujących je osób. W takiej sytuacji stosowanie (zależnie od nasilenia objawów, chorób współistniejących) zalecanego leczenia niewydolności serca za pomocą ACEI, leków beta-adrenolitycznych i antagonistów aldosteronu zapewni pacjentom skuteczną terapię przedłużającą życie w oczekiwaniu na zmiany systemowe.
Wśród osób z hipercholesterolemią, czyli u blisko 70% dorosłych Polaków [26], szczególnie współistniejącą z nadciśnieniem tętniczym, obserwuje się upośledzenie funkcji śródbłonka. Charakteryzuje się ono ograniczeniem rozkurczu naczyń krwionośnych w odpowiedzi na powrót przepływu (FMD, flow-mediated-dilation), co stanowi silny czynnik rozwoju miażdżycy. Lisinopril, zarówno u pacjentów z hipercholesterolemią, jak i palących papierosy, po 6-tygodniowym okresie stosowania powodował znaczną poprawę nie tylko wartości ciśnienia tętniczego, lecz także funkcji śródbłonka ocenianej za pomocą FMD [27, 28]. Zjawisko to można tłumaczyć ograniczeniem stężenia wolnych rodników tlenowych poprzez bezpośrednie zmniejszenie wpływu angiotensyny II lub też zwiększaniem uwalniania tlenku azotu z komórek śródbłonka w wyniku zwiększenia stężenia bradykininy w czasie stosowania ACEI [29].
Konsekwencją nadciśnienia tętniczego, a również hipercholesterolemii są ACS. W badaniu GISSI-3 u chorych po ostrym zdarzeniu wieńcowym pacjentom włączono lisinopril na 6 tygodni [30]. W grupie stosującej ACEI osiągnięto istotną poprawę przeżywalności oraz zmniejszenie chorobowości sercowo-naczyniowej. Szczególnie różnice były widoczne w grupie chorych na cukrzycę, a efekty były dostrzegalne już pierwszego dnia terapii. Co więcej, efekt ten utrzymywał się po zaprzestaniu stosowania leku po 6 tygodniach. Dodatkowo w modelach eksperymentalnych wykazano znaczny hamujący wpływ lisinoprilu na włóknienie i remodeling miokardium [30], a co za tym idzie — potencjał zapobiegania początkowo rozkurczowej, a następnie skurczowej dysfunkcji serca.
INNE SZCZEGÓLNE GRUPY PACJENTÓW
Częstość nadciśnienia tętniczego zwiększa się z wiekiem i wśród osób powyżej 60. roku życia choruje na nie blisko 2/3 populacji. Według tablic SCORE2 i SCORE2-OP osoby starsze są obciążone wysokim lub bardzo wysokim ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych zakończonych i niezakończonych zgonem [32]. Skuteczne leczenie hipotensyjne może istotnie to ryzyko zmniejszyć. Obowiązujące wytyczne są precyzyjne w zakresie wskazówek dotyczących schematu terapeutycznego: u osób w podeszłym wieku, do 80. roku życia, z nadciśnieniem tętniczym 1. stopnia, i tylko w tej grupie, możliwe jest rozważenie rozpoczęcia terapii od jednego leku. W pozostałych grupach pacjentów starszych leczenie należy rozpoczynać od terapii złożonej, stopniowo eskalując terapię do chwili uzyskania docelowych wartości ciśnienia tętniczego, tj. 130–139/70–79 mm Hg. Po 80. roku życia terapię rozpoczyna się u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym 2. stopnia [11]. W wyborze leku hipotensyjnego, szczególnie w starszych grupach wiekowych, powinno się uwzględniać występowanie współchorobowości, obecność zespołu metabolicznego, przewlekłej choroby nerek czy cukrzycy [11]. Należy pamiętać, że u blisko 2/3 osób po 60. roku życia są obecne składowe zespołu metabolicznego [33]. Dlatego też, przy porównywalnej skuteczności hipotensyjnej wszystkich leków stosowanych w leczeniu nadciśnienia tętniczego [34], wybór w znacznej mierze zależy do profilu ryzyka, chorób współistniejących i tolerancji leczenia przez pacjenta.
Zalecane w wytycznych połączenia lekowe dla osób w wieku powyżej 65. roku życia to diuretyki tiazydowe/tiazydopochodne w połączeniu z antagonistami wapnia lub ACEI [11]. Połączenie diuretyku tiazydowego z długodziałającym ACEI, szczególnie zalecane osobom z powikłaniami sercowo-naczyniowymi, charakteryzuje się nie tylko wysoką skutecznością hipotensyjną, lecz również zminimalizowaniem częstości występowania działań niepożądanych charakterystycznych dla obu grup leków (hipo/hiperkaliemia). Dostępność leku złożonego, na przykład lisinoprilu z hydrochlorotiazydem, może dodatkowo przemawiać za sięganiem po taki preparat w grupie pacjentów starszych, gdyż znacznie upraszcza terapię, a także obniża ryzyko nieświadomej zmiany dawki którejś z substancji.
Warto jednak pamiętać, że diuretyki tiazydowe w monoterapii charakteryzują się potencjalnie niekorzystnym profilem metabolicznym, zwiększając ryzyko rozwoju cukrzycy u osób predysponowanych. Ze wszystkich dostępnych leków hipotensyjnych największą neutralnością metaboliczną charakteryzują się ACEI oraz antagoniści wapnia [2]. To połączenie będzie zatem odpowiednie nie tylko dla chorych powyżej 65. roku życia, lecz również wszystkich pacjentów, niezależnie od wieku, obciążonych zespołem metabolicznym, otyłością czy stanem przedcukrzycowym.
PODSUMOWANIE
Jak przedstawiono wyżej, lisinopril jest lekiem o wielokierunkowym działaniu, którego skuteczność sprawdzono w wielu grupach pacjentów. Charakteryzuje się korzystnym profilem farmakokinetycznym, dużym bezpieczeństwem stosowania i przede wszystkim udowodnionym korzystnym wpływem ograniczającym chorobowość i śmiertelność, zarówno sercowo-naczyniową, jak i ogólną. Kolejną bardzo cenną jego cechą jest dostępność na rynku preparatów złożonych stanowiących podstawę leczenia hipotensyjnego, a także możliwość wykorzystania go u pacjentów z niewydolnością serca. Tym sposobem jeden pacjent, niezależnie od następujących po sobie stadiów nadciśnienia tętniczego, nie będzie wymagał istotnych zmian schematu terapeutycznego od niepowikłanego nadciśnienia tętniczego, przez oporne nadciśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze z towarzyszącym przerostem lewej komory, niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową, do niewydolności z upośledzoną frakcją, niezależnie od współistniejącego zwiększonego ryzyka rozwoju cukrzycy (ryc. 1).
KONFLIKT INTERESÓW
Artykuł powstał we współpracy z firmą Gedeon Richter Polska Sp. z o.o.
