Czy wybór β-adrenolityku w terapii nadciśnienia tętniczego współistniejącego z tachykardią i otyłością ma znaczenie? Przypadek kliniczny z omówieniem

Does the choice of β-adrenolytic drug in the treatment of hypertension associated with tachycardia and obesity matter? Clinical case with discussion

Marcin Barylski

Klinika Chorób Wewnętrznych i Rehabilitacji Kardiologicznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

STRESZCZENIE

Nebiwolol jest lekiem β-adrenolitycznym III generacji o właściwościach naczyniorozszerzających. To najbardziej selektywny lek z grupy leków β-adrenolitycznych, wykazujący 300-krotnie większe powinowactwo do receptora β1 niż do receptora β2. Nebiwolol stymuluje śródbłonkową syntazę do endogennej produkcji tlenku azotu, który ma działanie ochronne, przeciwzapalne, antyagregacyjne, antyproliferacyjne i antyoksydacyjne. Jako jedyny β-adrenolityk wykazuje ponadto unikatową właściwość stymulacji receptorów β3 w tkance tłuszczowej, co sprawia, że jest optymalnym β-adrenolitykiem u pacjentów z nadwagą, otyłością lub zespołem metabolicznym.

Choroby Serca i Naczyń 2017, 14 (1), 1–6

Słowa kluczowe: nebiwolol, receptor β3, nadciśnienie tętnicze, otyłość

ABSTRACT

Nebivolol is a third-generation β-adrenolytic drug with vasodilator properties. It is the most selective β-blocker drug, showing a 300-fold higher affinity for the β1 receptor than for the β2 receptor. Nebivolol stimulates endothelial synthase to endogenous production of nitric oxide, which has protective, anti-inflammatory, anti-aggregating, antiproliferative and antioxidant effect. It is also the only one β-adrenolytic agent, which has a unique property of stimulating β3 receptors in adipose tissue, what makes that it is an optimal β-blocker in patients with overweight, obesity and metabolic syndrome.

Choroby Serca i Naczyń 2017, 14 (1), 1–6

Key words: nebivolol, β3 receptor, arterial hypertension, obesity

OPIS PRZYPADKU

Urzędnik w wieku 45 lat, leczony od 10 lat z powodu hipercholesterolemii, został przyjęty do kliniki z powodu utrzymujących się od około 4 miesięcy podwyższonych wartości ciśnienia tętniczego (w granicach 165–170/90–95 mm Hg). Dodatkowo pacjent zgłaszał występującą od około 6 miesięcy przyspieszoną czynność serca (90–100/min). Chory nie przestrzegał zasad zdrowego stylu życia (nie zwracał uwagi na kaloryczność posiłków, dosalał pokarmy, nie prowadził regularnie aktywności fizycznej). Nigdy nie palił tytoniu, alkohol spożywał okazjonalnie. Matka pacjenta cierpi na nadciśnienie tętnicze, reumatoidalne zapalenie stawów, w 61. roku życia przebyła udar niedokrwienny mózgu, natomiast ojciec choruje na cukrzycę typu 2 i przewlekłą obturacyjną chorobę płuc. Siostra pozostaje w dobrym zdrowiu. Chory obecnie przyjmuje simwastatynę w dawce 20 mg.

DIAGNOSTYKA

Badanie przedmiotowe

W badaniu przedmiotowym stwierdzono miarowy rytm serca 102/min, czyste, głośne tony serca o prawidłowej akcentuacji oraz brak zmian osłuchowych nad polami płucnymi. Brzuch pacjenta był miękki, niebolesny, bez wyczuwalnych oporów, perystaltyka zachowana. Ciśnienie tętnicze, wynoszące 160/95 mm Hg (średnia z 2 pomiarów w odstępach 2-minutowych), było takie samo na obu kończynach górnych. U pacjenta występowała otyłość — wskaźnik masy ciała (BMI, body mass index) był równy 34,8 kg/m2. Innych istotnych nieprawidłowości nie wykazano.

Badania laboratoryjne

Wyniki badań laboratoryjnych przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1. Wyniki badań laboratoryjnych
Oznaczenie (jednostka)	Wynik	Norma
Krew
Stężenie hemoglobiny [g/dl]	14,6	12–16
Odsetek hematokrytu (%)	42,9	37–47
Stężenie sodu [mmol/l]	142	135–145
Stężenie potasu [mmol/l]	4,3	3,5–5,5
Stężenie glukozy [mg/dl]	84	70–99
Stężenie kwasu moczowego [mg/dl]	4,8	3–6,8
Stężenie kreatyniny [mg/dl]	0,86	0,6–1,2
GFR według MDRD [ml/min/1,73 m2]	102	≥ 90
Stężenie cholesterolu całkowitego [mg/dl]	216	< 190
Stężenie cholesterolu frakcji LDL [mg/dl]	134	< 115 — małe lub umiarkowane ryzyko sercowo-naczyniowe < 100 — duże ryzyko < 70 — bardzo duże ryzyko
Stężenie cholesterolu frakcji HDL [mg/dl]	36	> 40 u mężczyzn > 45 u kobiet
Stężenie triglicerydów [mg/dl]	228	< 150
Stężenie AlAT [j./l]	25	< 40
Mocz
Gęstość względna [g/ml]		1,018
Białko		Nieobecne
Ciała ketonowe		Nieobecne
Glukoza		Nieobecna
Osad
Nabłonki płaskie (w p.w.)		Pojedyncze
Erytrocyty (w p.w.)		Nieobecne
Leukocyty (w p.w.)		1–2
Bakterie		Nieliczne
GFR (glomerular filtration rate) — przesączanie kłębuszkowe; MDRD — Modification of Diet in Renal Disease; AlAT (alanine aminotransferase) — aminotransferaza alaninowa; LDL (low-density lipoprotein) — lipoproteiny o niskiej gęstości; HDL (high-density lipoprotein) — lipoproteiny o wysokiej gęstości; w p.w. — w polu widzenia

Badanie elektrokardiograficzne (EKG)

W badaniu EKG stwierdzono normogram, miarowy rytm zatokowy wynoszący 100/min oraz niepełny blok prawej odnogi pęczka Hisa. Nie uwidoczniono cech niedokrwienia mięśnia sercowego i przerostu lewej komory.

Badanie echokardiograficzne

Jamy serca miały wielkość w granicach normy, grubość mięśnia lewej komory była prawidłowa (przegroda 0,9 cm, ściana tylna 1,0 cm), nie stwierdzono odcinkowych zaburzeń kurczliwości. Frakcja wyrzutowa lewej komory (EF, ejection fraction) wynosiła 65%, parametry napełniania lewej komory były prawidłowe. Wykazano zwłóknienia płatków zastawki mitralnej i jej umiarkowaną niedomykalność, pozostałe przepływy były w normie, bez płynu w worku osierdziowym.

Badanie ultrasonograficzne (USG) jamy brzusznej

W badaniu USG uwidoczniono wątrobę o wzmożonej echogeniczności miąższu — stłuszczenie, bez zmian ogniskowych. Drogi żółciowe były nieposzerzone, a pęcherzyk żółciowy cienkościenny, bez złogów. Trzustka również była niepowiększona, o prawidłowej echogeniczności, jednorodna, śledziona także jednorodna i niepowiększona. Nerki miały prawidłowe: wielkość, kształt i położenie, bez zastoju i bez złogów. Duże naczynia i węzły chłonne zaotrzewnowe były prawidłowe. Pęcherz moczowy był pusty, prostata niepowiększona.

Całodobowa rejestracja ciśnienia tętniczego

Wynik całodobowej rejestracji ciśnienia tętniczego zawarto w tabeli 2.

Tabela 2. Wynik całodobowej rejestracji ciśnienia tętniczego
Czas trwania monitorowania: 24 h 00 min
Okres snu: 22:00–06:00				Godzina wstania z łóżka — brak danych
Liczba pomiarów poddawanych interpretacji: 82 z 82 (100%)
Liczba interpretowanych pomiarów (łącznie/dzień/noc): 82/66/16
		SBP	DBP			SBP	DBP
Średnia wartość BP [mm Hg]	Cała doba Czuwanie Sen	154,4 164,2 136	88,6 92,6 84,2	Minimalna wartość BP [mm Hg]	Czuwanie Sen	126 112	68 84
Ładunek BP (%)	Czuwanie Sen	85 28,2	52,4 27,4	Maksymalna wartość BP [mm Hg]	Czuwanie Sen	176 148	98 82
Dobowy profil BP	Nocny spadek BP (%) BP noc/BP dzień	–17,2 0,83	–9,1 0,91	Zmienność BP (SD)	Czuwanie Sen	12,6 6,4	10 4,8
	Poranny wzrost BP [mm Hg]	16,8	9,5
SBP (systolic blood pressure) — skurczowe ciśnienie tętnicze; DBP (diastolic blood pressure) — rozkurczowe ciśnienie tętnicze; BP (blood pressure) — ciś-nienie tętnicze; SD (standard deviation) — odchylenie standardowe

Badanie elektrokardiograficzne metodą Holtera

W badaniu EKG metodą Holtera stwierdzono wiodący rytm zatokowy, z 268 dodatkowymi pobudzeniami pochodzenia nadkomorowego, oraz tendencję do tachykardii zatokowej. Nie wykazano istotnych pauz ani okresów bradykardii. Minimalna częstość rytmu serca wynosiła 59/min w godzinach nocnych, maksymalna zaś 136/min w godzinach dziennych. Średnia częstość rytmu w ciągu doby była równa 92/min.

Badanie dna oka

W badaniu dna oka uwidoczniono cechy retinopatii nadciśnieniowej I stopnia oraz druzy w plamkach obu oczu.

ROZPOZNANIE

Na podstawie badania podmiotowego, przedmiotowego oraz badań dodatkowych, oprócz dyslipidemii aterogennej i otyłości brzusznej, rozpoznano nadciśnienie tętnicze 2. stopnia, tachykardię, stłuszczenie wątroby oraz retinopatię nadciśnieniową I stopnia. Poinformowano chorego o zasadach postępowania niefarmakologicznego (modyfikacja diety, zmniejszenie spożycia soli, zwiększenie aktywności fizycznej, redukcja masy ciała), wdrożono terapię farmakologiczną, zalecono regularne pomiary ciśnienia tętniczego i tętna w warunkach domowych i kontrolną wizytę w poradni za 4 tygodnie w celu weryfikacji efektów leczenia.

Wybór schematu terapii farmakologicznej

Zalecono następujący schemat farmakoterapii:

• • nebiwolol w dawce 5 mg raz/dobę rano;
• • telmisartan w dawce 40 mg raz/dobę rano;
• • atorwastatynę w dawce 40 mg raz/dobę wieczorem.

Wizyta kontrolna po 4 tygodniach

Wartości ciśnienia tętniczego w trakcie kolejnej wizyty wynosiły 136/84 mm Hg (średnia z 2 pomiarów), tętno było równe 75/min, w pomiarach domowych zaś — 130/80 mm Hg, tętno — 70/min (średnia z tygodniowego okresu pomiarów przed wizytą; tab. 3).

Tabela 3. Domowe pomiary ciśnienia tętniczego w ciągu 7 dni poprzedzających wizytę kontrolną
	Pora dnia	Ciśnienie skurczowe [mm Hg]	Ciśnienie rozkurczowe [mm Hg]	Tętno [/min]
Dzień 1.	Rano Wieczorem	134, 136 128, 126	76, 82 75, 78	73, 69 70, 72
Dzień 2.	Rano Wieczorem	128, 134 132, 134	79, 81 80, 78	70, 68 72, 69
Dzień 3.	Rano Wieczorem	134, 133 126, 128	84, 82 81, 83	74, 73 68, 65
Dzień 4.	Rano Wieczorem	132, 130 126, 124	84, 80 78, 81	76, 72 68, 70
Dzień 5.	Rano Wieczorem	128, 130 128, 131	75, 78 81, 83	73, 76 62, 68
Dzień 6.	Rano Wieczorem	127, 129 128, 130	80, 82 80, 78	70, 71 74, 73
Dzień 7.	Rano Wieczorem	131, 135 125, 127	81, 84 80, 78	70, 68 65, 68
		Średnia z 6 dni (z pominięciem 1. dnia)
		130	80	70

W związku z dobrą kontrolą ciśnienia tętniczego oraz tętna utrzymano dotychczasowe leczenie hipotensyjne. Dodatkowo przypomniano pacjentowi o zasadach modyfikacji stylu życia, konieczności redukcji masy ciała, regularnym przyjmowaniu leków oraz kontroli ciśnienia tętniczego.

OMÓWIENIE

Na tle całej klasy leków β-adrenolitycznych nebiwolol wyróżnia się unikatowymi właściwościami. Cechuje się najwyższą kardioselektywnością i pod tym względem 3,5-krotnie przewyższa superselektywny bisoprolol. Jako jedyny lek III generacji wybiórczo działa na receptory β1.Ta wyjątkowa selektywność nebiwololu sprawia, że powoduje on mniej działań niepożądanych typowych dla innych, nieselektywnych β-adrenolityków, co jest jedną z głównych przyczyn odstawiania tych preparatów. Wysoka kardioselektywność wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka działań niepożądanych metabolicznych (gospodarki węglowodanowej i lipidowej), ze strony oskrzeli i naczyń obwodowych [1–3]. Drugim ważnym mechanizmem działania nebiwololu jest rozszerzenie naczyń przez stymulację śródbłonkowej syntazy do endogennej produkcji tlenku azotu (NO, nitric oxide), który ma działanie ochronne, przeciwzapalne, antyagregacyjne, antyproliferacyjne i antyoksydacyjne, a więc przeciwmiażdżycowe — ma to szczególne zalety u młodszych osób, z perspektywą wieloletniego stosowania tego leku.

Dzięki tym właściwościom nebiwolol korzystniej niż starsze β-adrenolityki wpływa na centralne ciśnienie tętnicze oraz podatność naczyń. Wreszcie, ponieważ efekt uwalniania NO ma charakter systemowy, dotyczy także ciał jamistych prącia, czym tłumaczy się potwierdzoną w wielu badaniach wyższość nebiwololu nad innymi β-adrenolitykami w zakresie wpływu na erekcję.

W 2010 roku zespół ekspertów, hipertensjologów i kardiologów opublikował na łamach czasopisma „Nadciśnienie Tętnicze” stanowisko dotyczące miejsca wazodylatacyjnych leków β-adrenolitycznych w terapii nadciśnienia tętniczego i jego powikłań sercowo-naczyniowych. Autorzy tego dokumentu (prof. prof. Krzysztof J. Filipiak, Andrzej Tykarski, Danuta Czarnecka, Stefan Grajek, Krzysztof Narkiewicz, Grzegorz Opolski, Janina Stępińska, Krystyna Widecka) jednoznacznie sformułowali swoje poglądy na temat nowoczesnych β-adrenolityków [4]. W dokumencie tym przypomniano najbardziej uznaną obecnie klasyfikację β-adrenolityków, dzielącą leki z tej grupy na trzy generacje, a niektóre spośród generacji na grupy znakowane literami alfabetu łacińskiego (tab. 4) [5].

Tabela 4. Farmakologiczna klasyfikacja β-adrenolityków na generacje i grupy w obrębie generacji (źródło [5])
Generacja	Grupa	Charakterystyka	Przykłady
I	IA	Niekardioselektywne z wewnętrzną aktywnością sympatykomimetyczną	Okseprenolol Pindolol
	IB	Niekardioselektywne bez wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej	Propranolol Nadolol
II	IIA	Kardioselektywne z wewnętrzną aktywnością sympatykomimetyczną	Acebutolol Celiprolol
	IIB	Kardioselektywne bez wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej	Atenolol Metoprolol
	IIC	Bez wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, o znacząco podwyższonej kardioselektywności	Betaksolol Bisoprolol Metoprolol CR/ZK
III	III	Dodatkowe właściwości plejotropowe oraz działanie wazodylatacyjne	Karwedilol Nebiwolol

W swoim stanowisku eksperci zwrócili uwagę na szczególne zalety stosowania β-adrenolityków wazodylatacyjnych, a więc tych sklasyfikowanych w obrębie III generacji — niekardioselektywnego karwedilolu oraz kardioselektywnego nebiwololu [4].

Wiedza farmakologiczna o nebiwololu przeszła istotną ewolucję w ciągu ostatniej dekady. Aktualnie wiadomo, że stosowany w praktyce klinicznej nebiwolol jest racemiczną mieszaniną prawo- i lewoskrętnych enancjomerów w proporcji 1:1, zasadniczo różnych pod względem właściwości farmakodynamicznych. D-nebiwolol jest wysoce selektywnym β1-adrenolitykiem, podczas gdy L-nebiwolol to klasyczny β3-agonista (ryc. 1).

Rycina 1. Potencjalne korzyści pobudzania receptorów β3 przez lewoskrętny enancjomer nebiwololu

Pobudzenie receptora β3 w miokardium zwiększa dostępność NO dla serca, być może bezpośrednio przekładając się na efekt wazodylatacyjny w niektórych łożyskach naczyniowych [6]. Plejotropowe, antyoksydacyjne działanie nebiwololu powiązano również z korzystnym wpływem na wybrane markery dysfunkcji śródbłonka, a dodatkowo — na parametry endokrynne tkanki tłuszczowej [7].

Pobudzanie receptorów β3 w tkance tłuszczowej odpowiada za stymulację lipolizy i termogenezy (ryc. 1), a substancje agonistycznie wpływające na receptor β3 są obecnie testowane jako nowe leki odchudzające. Dlatego być może w przypadku nebiwololu nie obserwuje się efektu wzrostu masy ciała po wielu latach terapii, w przeciwieństwie do starszych β-adrenolityków.

Są już dostępne wyniki pierwszych badań eksperymentalnych, w których w modelu ludzkiej tkanki tłuszczowej wykazuje się in vitro efekt „odchudzania”, a więc zmniejszania objętości komórek tłuszczowych przy przemywaniu ich nebiwololem, a zwłaszcza jego lewoskrętnym enancjomerem — L-nebiwololem [8].

Warto podkreślić, że nebiwolol jest jedynym β-adrenolitykiem wykazującym unikatową właściwość stymulacji spalania tkanki tłuszczowej, a wymienione cechy korzystnej modyfikacji metabolicznej powodują, że jest on optymalnym β-adrenolitykiem u pacjentów z nadwagą, otyłością, zespołem metabolicznym oraz cukrzycą.

PIŚMIENNICTWO

1. 1. Wożakowska-Kapłon B. Nebiwolol — unikalny przedstawiciel β-adrenolityków wazodylatacyjnych. Forum Zab Matab. 2011; 2(2): 137–141.
2. 2. Münzel T, Gori T. Nebivolol: the somewhat-different beta-adrenergic receptor blocker. J Am Coll Cardiol. 2009; 54(16): 1491–1499, doi: 10.1016/j.jacc.2009.05.066, indexed in Pubmed: 19815121.
3. 3. Kostka-Jeziorny K, Głuszek J. Nebiwolol. W: Tykarski A. ed. Biblioteka Nadciśnienia Tętniczego. Via Medica, Gdańsk 2009.
4. 4. Filipiak KJ, Tykarski A, Czarnecka D, et al. Miejsce wazodylatacyjnych leków beta-adrenolitycznych w terapii nadciśnienia tętniczego i jego powikłań sercowo-naczyniowych. Stanowisko ekspertów. Nadciśnienie Tętnicze. 2010; 14(6): 421–433.
5. 5. Filipiak KJ, Grabowski M, Opolski G. Farmakologia kliniczna leków beta-adrenolitycznych. W: Grodzicki T, Januszewicz A. ed. Leki beta-adrenolityczne w chorobach układu sercowo-naczyniowego. Via Medica, Gdańsk 2004: 1–42.
6. 6. Veverka A, Nuzum DS, Jolly JL. Nebivolol: a third-generation beta-adrenergic blocker. Ann Pharmacother. 2006; 40(7-8): 1353–1360, doi: 10.1345/aph.1G708, indexed in Pubmed: 16822893.
7. 7. Celik T, Iyisoy A, Kursaklioglu H, et al. Comparative effects of nebivolol and metoprolol on oxidative stress, insulin resistance, plasma adiponectin and soluble P-selectin levels in hypertensive patients. J Hypertens. 2006; 24(3): 591–596, doi: 10.1097/01.hjh.0000209993.26057.de, indexed in Pubmed: 16467663.
8. 8. Bordicchia M, Pocognoli A, D’Anzeo M, et al. Nebivolol induces, via β3 adrenergic receptor, lipolysis, uncoupling protein 1, and reduction of lipid droplet size in human adipocytes. J Hypertens. 2014; 32(2): 389–396, doi: 10.1097/HJH.0000000000000024, indexed in Pubmed: 24256707.