PRZYPADKI KLINICZNE

Joanna Świdrowska-Jaros1, Małgorzata Biernacka-Zielińska2, Elżbieta Smolewska3

Pląsawica u 13-letniej dziewczynki jako pierwszy objaw tocznia rumieniowatego układowego, a może innej zapalnej choroby tkanki łącznej? Opis przypadku

Chorea in 13-year-old girl as a first syndrome of systemic lupus erythematosus or other inflammatory connective tissue disease? Case report

WSTĘP

Toczeń rumieniowaty układowy (SLE, systemic lupus eythematosus) jest chorobą autoimmunologiczną, w przebiegu której dochodzi do uszkodzenia wielu tkanek i narządów. Obraz choroby jest bardzo zmienny, a rozpoznanie ustala się na podstawie określonych kryteriów [1, 2]. Do zajęcia układu nerwowego dochodzi stosunkowo często — u 14–80% dorosłych i u 22–95% dzieci [3]. Objawy neuropsychiatryczne mogą się pojawić wraz z pierwszymi objawami SLE lub w czasie pierwszego roku od rozpoznania choroby [4]. Amerykańskie Towarzystwo Reumatologiczne (ACR, American College of Rheumatology) w 1999 roku wyróżniło 19 zespołów neuropsychiatrycznych, które mogą wystąpić w przebiegu SLE, i ustaliło szczegółowe kryteria dla ich rozpoznania (tab. 1) [5].

Tabela 1. Objawy neuropsychiatryczne w toczniu rumieniowatym układowym

Wśród wyodrębnionych w klasyfikacji ACR zaburzeń ruchowych pląsawica odgrywa wiodącą rolę. Mimo że pląsawica u dzieci najczęściej jest związana z autoimmunologicznymi zaburzeniami będącymi powikłaniem infekcji paciorkowcowej [gorączka reumatyczna, zespół pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with Streptococcal infections (PANDAS)], to jednak nierzadko obserwuje się ją jako objaw SLE. Pląsawica jest najczęstszym z występujących zaburzeń ruchowych w przebiegu tej choroby u dzieci (0–5%) [6].

Zgodnie z definicją, pląsawica (chorea) to zespół zaburzeń ruchowych charakteryzujący się mimowolnymi, nieprawidłowymi ruchami obwodowych części ciała. U pacjentów mogą się pojawić trudności w chodzeniu i utrzymywaniu wyprostowanej postawy, zaś utrata koordynacji mięśni języka i rąk może powodować dyzartrię oraz trudności w pisaniu. Wszystkie te objawy są pogłębiane przez stres i emocje, zaś redukowane w trakcie odpoczynku i snu.

Patogeneza pląsawicy w SLE pozostaje nadal niejasna. Wśród przyczyn wyróżnia się zmiany zwyrodnieniowe bądź naciekowo-zapalne w strukturach zwojów podstawnych, głównie jądra ogoniastego i grzbietowej części skorupy, a także w innych okolicach mózgu: w korze mózgowej, wzgórzu, jądrach pnia mózgu i móżdżku [7, 8]. Naczyniopochodne uszkodzenie komórek nerwowych zwojów podstawnych ma etiologię nie tylko zapalną, ale również niedokrwienną, co obserwuje się przede wszystkim w zespole antyfosfolipidowym (APS, antiphospholipid syndrome) pełniącym istotną rolę w patogenezie SLE z towarzyszącymi objawami neuropsychiatrycznymi (NPSLE, neuropsychiatric SLE) [9–11]. Ważną funkcję pełnią więc przeciwciała antyfosfolipidowe, wśród których znaczenie w rozwoju pląsawicy mają głównie przeciwciała przeciwko beta-2-glikoproteinie I oraz antykoagulant toczniowy [12]. Przeciwciała przeciwko beta-2-glikoproteinie I nie tylko działają prozakrzepowo, ale również bezpośrednio uszkadzają komórki nerwowe, co może wyjaśniać występowanie objawów neuropsychiatrycznych przy braku zmian zakrzepowych w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) w badaniach obrazowych [13].

Poza przeciwciałami antyfosfolipidowymi, wśród autoprzeciwciał biorących udział w patogenezie NPSLE wymienia się również przeciwciała anty-NR2, przeciwko rybosomalnemu białku P, anty-MAP-2.

Diagnostyka SLE z towarzyszącymi objawami neuropsychiatrycznymi jest trudna. Pomimo występowania nasilonych objawów klinicznych, nierzadko nie udaje się uwidocznić zmian w badaniach obrazowych układu nerwowego. Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI, magnetic resonance imaging) jest badaniem pierwszego wyboru, jednakże często należy sięgać po dodatkowe metody wykorzystujące inne techniki obrazowania. W badaniu scyntygrafii perfuzyjnej mózgu (SPECT, single-photon emission computed tomography) czy pozytonowej tomografii emisyjnej (PET, positron emission tomography) możliwa jest ocena odpowiednio perfuzji mózgowej lub hipermetabolizmu deoksyglukozy w strukturach mózgowia [14–16].

Niedostateczna wiedza na temat mechanizmów patogenetycznych i brak randomizowanych kontrolowanych badań powodują, że leczenie pląsawicy w przebiegu SLE nie jest jeszcze całkowicie ujednolicone. Eksperci European League Against Rheumatism (EULAR) w najnowszych zaleceniach sugerują leczenie przypadków NPSLE z objawami pląsawicy za pomocą antagonistów dopaminy, zaleca się również leczenie przeciwpłytkowe u pacjentów z obecnością przeciwciał antyfosfolipidowych. Leczenie przeciwzakrzepowe powinno być zarezerwowane dla pacjentów po incydentach zakrzepowo-zatorowych. Glikokortykosteroidy w skojarzeniu z lekami immunosupresyjnymi (azatiopryna, cyklofosfamid) mogą być wykorzystywane do kontrolowania aktywności choroby NPSLE [17].

OPIS PRZYPADKU

Dziewczynka 13-letnia została skierowana do Kliniki Kardiologii i Reumatologii Dziecięcej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi z podejrzeniem SLE z towarzyszącymi objawami neuropsychiatrycznymi. Z wywiadu wynikało, że od kilku tygodniu u dziewczynki obserwowano nasilające się mimowolne ruchy prawej kończyny górnej. Z uwagi na podejrzenie podłoża neurologicznego występujących objawów, pacjentka początkowo była hospitalizowana w Klinice Neurologii Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi. W przeprowadzonym wówczas badaniu neurologicznym poza ruchami mimowolnymi prawej kończyny górnej nie stwierdzano objawów ogniskowych, oponowych czy ubytkowych. W badaniu elektroencefalograficznym (EEG) nie wykazano nieprawidłowości, wobec czego rozszerzono diagnostykę o badanie MRI głowy, w którym również nie uwidoczniono istotnych odchyleń od stanu prawidłowego. Wykluczono szereg przyczyn infekcyjnych, które mogły dawać taki obraz kliniczny, w tym boreliozę, infekcję paciorkowcową, zakażenie Mycoplasma pneumoniae. Ponadto wykluczono różne zaburzenia hormonalne, w tym między innymi choroby tarczycy. Podstawowe badania laboratoryjne, w tym parametry hematologiczne, biochemiczne oraz wskaźniki stanu zapalnego, pozostawały w granicach normy. Uwagę jednak zwracało izolowane, znaczne wydłużenie czasu kaolinowo-kefalinowego (APTT, activated partial thromboplastin time). Początkowo wynik uznawano za błąd laboratoryjny, jednak przeprowadzone kilkukrotnie kontrolne pomiary potwierdziły tę nieprawidłowość — czas APTT wynosił odpowiednio 122,9 s, 107,1 s, 110,6 s. Na tej podstawie u dziewczynki wysunięto podejrzenie układowej zapalnej choroby tkanki łącznej, wobec czego oznaczono panel badań immunologicznych, stwierdzając dodatnie miana przeciwciał przeciwko beta-2-glikoproteinie I w klasach IgM i IgG oraz obecność antykoagulanta toczniowego. Zdecydowano o przeniesieniu pacjentki do Kliniki Kardiologii i Reumatologii Dziecięcej w celu wykonania dalszej diagnostyki w kierunku zespołu antyfosfolipidowego w przebiegu SLE. W dniu przyjęcia do Kliniki u dziewczynki występowały objawy neuropsychiatryczne pod postacią pląsawicy, która dotyczyła nie tylko prawej kończyny górnej, ale również prawej kończyny dolnej. Dodatkowo obserwowano ruchy mimowolne w obrębie twarzy oraz bełkotliwą mowę. Dziewczynka miała trudności w mówieniu i pisaniu (ryc. 1). Ponadto, po uszczegółowieniu wywiadu rodzinnego okazało się, że ojciec pacjentki choruje na SLE z towarzyszącą nefropatią.

Rycina 1. Trudności w pisaniu u 13-letniej pacjentki z pląsawicą

W wykonanych podstawowych parametrach laboratoryjnych uwagę zwracało utrzymujące się wydłużenie czasu APTT, graniczne stężenie płytek krwi (151 tys./μl) oraz nieznaczne przyspieszenie odczynu Biernackiego (OB) (19 mm/h). Pozostałe parametry biochemiczne, koagulologiczne i hematologiczne pozostawały w granicach normy. Rozszerzono diagnostykę o panel badań immunologicznych, wykrywając graniczne stężenie przeciwciał przeciwjądrowych (ANA, antinuclear antibodies) (miano 1:160, typ świecenia ziarnisty), przy braku obecności przeciwciał antygenowo-swoistych. Dodatkowo stwierdzano obecność antykoagulanta toczniowego oraz przeciwciał antykardiolipinowych w klasie IgG. Nie wykryto natomiast przeciwciał przeciwko β2-glikoproteinie I. Całkowita aktywność hemolityczna dopełniacza była obniżona przy prawidłowym poziomie jego składowych C3 i C4. Wykluczono zmiany narządowe w obrębie klatki piersiowej, jamy brzusznej oraz serca, wykonując odpowiednio badania RTG, USG oraz ECHO.

Z uwagi na nasilające się objawy pląsawicy podjęto próbę rozszerzenia diagnostyki obrazowej mózgu o badanie PET, jednak z uwagi na brak możliwości refundacyjnych odstąpiono od wykonania tego badania. Zdecydowano o wykonaniu badania scyntygrafii perfuzyjnej mózgu, w którym uwidoczniono rozsiane okołokomorowe ubytki perfuzji mózgowej (ryc. 2).

Rycina 2. Rozsiane okołokomorowe ubytki perfuzji mózgowej w badaniu SPECT u pacjentki z pląsawicą z podejrzeniem tocznia rumieniowatego układowego

Wobec dynamicznie narastających objawów pląsawicy zdecydowano o przetoczeniu u pacjentki trzech pulsów z metylprednizolonu w dawce 30 mg/kg/dawkę, a następnie leczenie kontynuowano doustnymi preparatami w dawce 0,5 mg/kg/dobę. Ponadto, dołączono hydroksychlorochinę (200 mg/d.) oraz preparaty przeciwkrzepliwe [kwas acetylosalicylowy (ASA, acetylsalicylic acid)] oraz usprawniające przepływ naczyniowy (polfilina).

W przeprowadzonych u pacjentki kontrolnych badaniach, zarówno po miesiącu, jak i po 3 miesiącach, obserwowano całkowitą normalizację parametrów koagulologicznych. Nie stwierdzano również żadnych istotnych odchyleń w badaniach hematologicznych i biochemicznych. Ponadto, w panelu badań immunologicznych nie obserwowano obecności żadnych z wcześniej prezentowanych autoprzeciwciał (tab. 2). Uzyskano znaczną poprawę kliniczną — nie obserwowano ruchów pląsawiczych w obrębie kończyn górnych i dolnych oraz w obrębie twarzy.

Tabela 2. Porównanie wyników badań laboratoryjnych u pacjentki podczas kolejnych kontrolnych hospitalizacji

OB — odczyn Biernackiego; PLT — płytki krwi; APTT (activated partial thromboplastin time) — czas kaolinowo-kefalinowy; ANA (antinuclear antibodies) — przeciwciała przeciwjądrowe; LA (lupus anticoagulant) — antykoagulant tocznia

W kontrolnym badaniu SPECT uwidoczniono jedynie dwa niewielkie obszary zmniejszonego gromadzenia znacznika położone w lewej półkuli w okolicy komory bocznej (ryc. 3). Przebieg choroby i dobra reakcja na zastosowane leczenie pozwoliły na redukcję dawki metylprednizolonu oraz uniknięcie konieczności wdrożenia leczenia cyklofosfamidem. Pacjentka obecnie jest pod stałą opieką Poradni Reumatologicznej, pozostaje w całkowitej remisji klinicznej i laboratoryjnej.

Rycina 3. Poprawa obrazu badania SPECT u pacjentki z pląsawicą po zastosowanym leczeniu

DYSKUSJA

Pląsawica jest najczęstszym zaburzeniem spośród zaburzeń ruchowych występujących w przebiegu zajęcia OUN w SLE. Najczęściej powiązana jest z obecnością przeciwciał antyfosfolipidowych lub zespołu antyfosfolipidowego (APS, antiphospholipid syndrome) [18], dlatego pląsawicę często stwierdza się u chorych z APS, nawet bez rozpoznania SLE.

W opisywanym przypadku objawy pląsawicy wystąpiły we wczesnym okresie choroby, jednak nie towarzyszyły im inne objawy zajęcia układu nerwowego. Oprócz tego pacjentka nie prezentowała innych typowych objawów dla SLE. U dziewczynki wykryto obecność przeciwciał antyfosfolipidowych (LA, antyβ2-GPI, ACA) oraz graniczne miano przeciwciał ANA, jednak nie stwierdzano obecności przeciwciał antygenowo-swoistych. Poza izolowanym wydłużeniem czasu APTT nie obserwowano również istotnych odchyleń w pozostałych podstawowych badaniach laboratoryjnych. Dodatkowo, pomimo obecności przeciwciał antyfosfolipidowych, u dziewczynki nie obserwowano objawów klinicznych koniecznych do potwierdzenia APS. Podobnie jak w publikacji Abreu i wsp., w badaniu MRI nie uwidoczniono żadnych nieprawidłowości pomimo prezentowanych objawów klinicznych [15]. Dopiero badanie SPECT ujawniło okołokomorowe rozsiane ubytki perfuzji mózgowej, co można było wiązać z występującymi objawami pląsawicy.

Pomimo trudności diagnostycznych oraz braku spełnienia kryteriów zarówno SLE, jak i APS, u pacjentki konieczne było zastosowanie intensywnego leczenia. Systemowa steroidoterapia wraz z leczeniem przeciwkrzepliwym i poprawiającym krążenie przyniosły spektakularną poprawę kliniczną, co pozwoliło uniknąć wdrożenia agresywnego leczenia immunosupresyjnego.

Podsumowując, związek pomiędzy pląsawicą a APS i SLE jest niezwykle istotny. W przypadku każdego pacjenta prezentującego objawy o charakterze pląsawiczym, po wykluczeniu najczęstszych czynników etiologicznych, należy pogłębiać diagnostykę w kierunku APS i/lub NPSLE. Najczęściej pląsawica u dzieci związana jest z infekcją paciorkowcową (pląsawica Sydenhama, zespół PANDAS), jednak w krajach zachodnich zdecydowanie zmniejszyła się częstotliwość zachorowań, w przeciwieństwie do Ameryki Środkowej czy Afryki [19]. Pomimo dużo mniejszej częstotliwości występowania pląsawicy w przebiegu SLE niż w przebiegu infekcji paciorkowcowej, zbyt późne rozpoznanie może wpływać na dalsze rokowanie pacjentów. Szybka i trafna diagnoza pozwala na dobór właściwego leczenia, co wiąże się ze zmniejszeniem powikłań ogólnoustrojowych APS i/lub SLE.

Adres do korespondencji:

lek. Joanna Świdrowska-Jaros

Klinika Kardiologii i Reumatologii Dziecięcej

Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

e-mail: j.swidrowska@gazeta.pl

PIŚMIENNICTWO

1. Hochberg M.C. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1997; 40: 1725.

2. Petri M., Orbai A.M., Alarcon G.S. i wsp. Derivation and validation of the systemic lupus international collaborating clinics clasification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2012; 64: 2677–2686.

3. Popescu A., Kao A.H. Neuropsychiatric systemic lupus erythematosus. Curr. Neuropharmacol. 2011; 9: 449–457.

4. Bertsias G.K., Ioannidis J.P., Aringer M. i wsp. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus with neuropsychiatric manifestations: Report of a task force of the EULAR standing committee for clinical affairs. Ann. Rheum. Dis. 2010; 69: 2074–2082.

5. ACR ad hoc committee on neuropsychiatric lupus nomenclature. The American College of Rheumatology nomenclature and case definitions for neuropsychiatric lupus syndromes. Arthritis Rheum. 1999; 42: 599–608.

6. Silverman E., Eddy A. Textbook of Pediatric Rheumatology. 6. Cassidy J.T., Petty R.E., Laxer R.M., Lindsley C.B. (red.). Saunders/Elsevier. Systemic Lupus Erythematosus 2011: 315–343.

7. Bobrowska-Snarska D., Ostanek L., Brzosko M. Pląsawica jako pierwszy, rzadko występujący objaw tocznia rumieniowatego układowego u osób w podeszłym wieku. Pol. Arch. Med. Wewn. 2008; 118 (supl.).

8. Rhiannon J.J. Systemic lupus erythematosus involving the nervous system: presentation, pathogenesis, and management. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2008; 34: 356–360.

9. Kiechl-Kohlendorfer U., Ellemunter H., Kiechl S. Chorea as the presenting clinical feature of primary antiphospholipid syndrome in childhood. Neuropediatrics 1999; 30: 96–98.

10. Kur-Zalewska J., Tłustochowicz W., Rzeski M. The management of central nervous system involvement in the antiphospholipid syndrome. Pol. Arch. Med. Wewn. 2006; 115: 471–476.

11. Khamashta M.A., Gil A., Anciones B. i wsp. Chorea in systemic lupus erythematosus: association with antiphospholipid antibodies. Ann. Rheum. Dis. 1988; 47: 681–683.

12. Avcin T., Benseler S.M., Tyrrell P. i wsp. A follow-up study of antiphospholipid antibodies and associated neuropsychiatric manifestations in 137 children with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2008; 59: 206–213.

13. Chapman J., Cohen-Armon M., Shoenfeld Y. i wsp. Antiphospholipid antibodies permeabilize and depolarize brain synaptoneurosomes. Lupus 1999; 8: 127–133.

14. Galanaud D., Dormont D., Marsault C. i wsp. Brain MRI in patients with past lupus-associated chorea. Stroke 2000; 31: 3079–3083.

15. Abreu M.R., Jakosky A., Folgerini M. i wsp. Neuropsychiatric systemic lupus erythematosus: correlation of brain MR imaging, CT, and SPECT. Clin. Imaging 2005; 29: 215–221.

16. Krakauer M., Law I. FDG PET brain imaging in neuropsychiatric systemic lupus erythematosis with choreic symptoms. Clin. Nucl. Med. 2009; 34: 122–123.

17. Bertsias G.K., Ioannidis J.P., Aringer M. i wsp. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus with neuropsychiatric manifestations: report of a task force of the EULAR standing committee for clinical affairs. Ann. Rheum. Dis. 2010; 69: 2074–2082.

18. Orzechowski N.M., Wolanskyj A.P., Ahlskog J.E. i wsp. Antiphospholipid antibody-associated chorea. J. Rheumatol. 2008; 35: 2165–2170.

19. Kranick S.M., Mowry E.M., Colcher A., Horn S., Golbe L.I. Movement disorders and pregnancy: a review of the literature. Mov. Disord. 2010; 25: 665–671.

1 Klinika Kardiologii i Reumatologii Dziecięcej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

2 Klinika Kardiologii i Reumatologii Dziecięcej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

3 Klinika Kardiologii i Reumatologii Dziecięcej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi