PRZYPADKI KLINICZNE

Dorota Sikorska1, Agata Wytyk-Nowak2, Ewa Mojs3, Anna Szynka4, Włodzimierz Samborski5

Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego i serca skutecznie leczona rytuksymabem

Granulomatosis with polyangiitis with involvement of central nervous system and heart effective treated with rituximab

WSTĘP

Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń to martwicze zapalenie małych i średnich naczyń krwionośnych. Charakterystyczne dla ziarniakowatości z zapaleniem naczyń jest powstawanie ziarniniaków oraz obecność przeciwciał przeciwko cytoplazmie neutrofilów o cytoplazmatycznym typie świecenia, tak zwane c-ANCA (circulating antineutrophil cytoplasmic antibodies). Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń przebiega najczęściej z zajęciem górnych i dolnych dróg oddechowych oraz nerek [1]. Jednak, oprócz klasycznej triady zajętych narządów, obserwuje się czasami nietypową lokalizację zmian, z zajęciem gałki ocznej, skóry, uszu czy układu nerwowego [2].

Zajęcie układu nerwowego dotyczy około 20% chorych. Najczęściej zmiany zlokalizowane są w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) i manifestują się jako mono- lub polineuropatie. Zajęcie OUN zdarza się wyjątkowo rzadko i może dotyczyć około 4–11% pacjentów [2]. Zmiany w OUN mogą prowadzić do: neuropatii nerwów czaszkowych, udaru mózgu, krwawienia wewnątrzczaszkowego lub uszkodzenia substancji białej. Towarzyszą temu różnorodne objawy kliniczne, takie jak: ból głowy, zaburzenia czucia lub funkcji ruchowych, afazja, czy zaburzenia depresyjne [1, 2]. Uważa się, że za uszkodzenie OUN odpowiedzialne są 3 procesy: zamiany martwicze w naczyniach, które upośledzają przepływ krwi, pierwotne ziarniniaki powstające w OUN, oraz ziarniniaki szerzące się przez ciągłość z sąsiednich narządów na przykład zatok przynosowych [3].

Zmiany w sercu występują u zaledwie kilku procent chorych, najczęściej pod postacią wysiękowego zapalenia osierdzia, rzadko dławicy piersiowej czy zapalenia mięśnia sercowego [1].

Sposób leczenia ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń zależny jest od obrazu klinicznego i nasilenia choroby, dlatego, dla skutecznej terapii, tak istotne jest określenie zakresu zmian narządowych. W leczeniu chorych z ciężką postacią stosuje się najczęściej glikokortykosteroidy w dużych dawkach i cyklofosfamid. Niestety u około 10% pacjentów takie leczenie okazuje się nieskuteczne i wówczas konieczne jest stosowanie innych leków na przykład rytuksymabu [4]. Rytuksymab jest ludzko-mysim przeciwciałem monoklonalnym, wiążącym się wybiórczo z antygenem przezbłonowym CD20, występującym na powierzchni limfocytów B. Obecnie z lekiem tym wiąże się duże nadzieje w terapii ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń, w którym dużą rolę odgrywają właśnie limfocyty B [5].

OPIS PRZYPADKU

W niniejszym artykule przedstawiono przypadek pacjentki z nietypową lokalizacją ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń z zajęciem OUN i serca skutecznie leczonej rytuksymabem.

Chorą w wieku 52 lat, ze zdiagnozowaną ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń, przyjęto do Kliniki Reumatologii i Rehabilitacji z powodu progresji choroby. W wywiadzie początek choroby około trzy lata wcześniej. Początkowo choroba manifestowała się jako nawracające zapalenie ucha środkowego. Przez kilka miesięcy pacjentka była leczona antybiotykami w warunkach ambulatoryjnych. Następnie została hospitalizowana w Klinice Laryngologii, gdzie na podstawie całości obrazu klinicznego, wyników badań dodatkowych oraz badania histopatologicznego postawiono rozpoznanie ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń. W procesie leczenia zastosowano: metyloprednizolon (pulsy 500 mg i.v.), prednizon (maks. dawka 50 mg/d. p.o.), cyklofosfamid (pulsy 600 mg i.v.), azatioprynę (75 mg/d. p.o.). Pomimo stosowanego leczenia obserwowano progresję choroby, w związku z tym chorą przeniesiono do Kliniki Reumatologii.

Przy przyjęciu do Kliniki Reumatologii chora w stanie ogólnym dość dobrym, w badaniu podmiotowym ogólne osłabienie, ból lewego oka, podwójne widzenie. W badaniu przedmiotowym z odchyleń: głuchota lewostronna, zaburzenia widzenia, osłabienie lewej kończyny dolnej, a w badaniu neurologicznym objawy uszkodzenia nerwów czaszkowych (III, V, VII, VIII) po stronie lewej. W wynikach badań laboratoryjnych utrzymujące się wysokie stężenia przeciwciał cANCA (79,0 RU/ml) oraz obecność wykładników stanu zapalnego (leukocytoza, OB. = 48 mm/h; CRP = 11,6 mg/l). Z uwagi na objawy neurologiczne wykonano rezonans magnetyczny głowy, w którym stwierdzono w obszarze stożka oczodołu lewego zmianę ulegającą wzmocnieniu kontrastowemu o wymiarach 24 × 15 × 10 mm (ryc. 1). W wykonanym rutynowo badaniu echokardiograficznym wykazano dyskretną hipokinezę oraz niejednorodną echogeniczność przegrody międzykomorowej. W rezonansie magnetycznym serca potwierdzono owalną zmianę w osierdziu, naciekającą drogę odpływu prawej komory i pień płucny, o wymiarach 32 × 30 × 17 mm.

Rycina 1. Zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym przed leczeniem

Z uwagi na wysoką aktywność choroby z zajęciem OUN i serca zintensyfikowano leczenie immunosupresyjne, podając kolejne pulsy cyklofosfamidu (600 mg i.v.) oraz glikokortykosteroidów (pulsy metyloprednizolonu 1000 mg i.v.). Pomimo zastosowanego leczenia nie uzyskano remisji choroby.

W związku z wysoką aktywnością choroby, mimo intensywnej terapii konwencjonalnej, zdecydowano się na zastosowanie leczenia biologicznego rytuksymabem. Po uzyskaniu zgody Komisji Bioetycznej przy Uniwersytecie Medycznym w Poznaniu, chora otrzymała rytuksymab w łącznej dawce 2,0 g w 4 podzielonych podaniach (po 500 mg) w odstępach 7-dniowych, przy jednoczesnej kontynuacji leczenia glikokortykosteroidami (prednizon 50 mg/d. p.o.).

Po zastosowanym leczeniu uzyskano poprawę stanu klinicznego oraz normalizację wyników badań laboratoryjnych (ujemne cANCA oraz brak obecności wykładników stanu zapalnego). W badaniu rezonansem magnetycznym głowy wykazano redukcję zmiany do wymiarów 14 × 10 × 5 mm, a po kolejnych 6 miesiącach, niemal całkowitą redukcję zmiany (ryc. 2). W kontrolnym rezonansie magnetycznym serca także zaobserwowano zmniejszenie zmiany do wymiarów 18 × 8 × 16 mm, a po kolejnych 6 miesiącach od zakończenia leczenia rituksimabem, do wymiarów 8 × 3 × 3 mm.

Rycina 2. Zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym po leczeniu

Po dwóch latach od zakończonego leczenia u pacjentki udało się utrzymać trwałą remisję (zarówno w zakresie objawów klinicznych, wyników badań laboratoryjnych, jak i obrazowych) i nie zaobserwowano nawrotu choroby ani żadnych działań niepożądanych po zastosowanym leczeniu. Pacjentka pozostaje nadal pod opieką Poradni Reumatologicznej.

DYSKUSJA

W omawianym przypadku choroba cechowała się nietypowym jednoczasowym zajęciem OUN i serca, a także wyjątkowo dużą aktywnością. Opisany przypadek stanowi potwierdzenie charakteru ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń jako choroby ogólnoustrojowej o szerokim i nieraz nietypowym spektrum objawów narządowych [1].

W prezentowanym przypadku stwierdzono brak odpowiedzi na klasyczne leczenie cyklofosfamidem. W związku z tym, biorąc pod uwagę ciężki przebieg choroby, zdecydowano o leczeniu rytuksymabem. Cyklofosfamid pozostaje nadal najczęściej stosowanym lekiem w terapii ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń o ciężkim przebiegu i w większości przypadków jest leczeniem skutecznym. Niestety, u około 10% chorych występuje oporność na leczenie cyklofosfamidem. Ta szczególna grupa chorych wymaga intensywnej terapii lekami nowej generacji, do których zalicza się rytuksymab [1]. Rytuksymab, wiążąc się wybiórczo z antygenem CD20, wpływa bezpośrednio na limfocyty B, będące kluczowym elementem dla ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń. Dane z piśmiennictwa dostarczają dowodów na skuteczność rytuksymabu w leczeniu ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń [5, 6]. Jednak niewiele prac dotyczy zajęcia OUN [7]. Wydaje się jednak, że rytuksymab jest lekiem skutecznym także w tym przypadku, ponieważ rytuksymab przechodzi przez barierę krew–mózg [8].

W opisanym przypadku, zastosowanie rytuksymabu według schematu podanego przez Kallenbacha i wsp. [9] (polegającego na podaniu czterech dawek 500 mg rytuksymabu w cotygodniowych odstępach) pozwoliło uzyskać długotrwałą remisję choroby. Co ważne, nie zaobserwowano istotnych działań niepożądanych tej terapii. Także dane z piśmiennictwa potwierdzają skuteczność i bezpieczeństwo leczenia rytuksymabem [10]. Rytuksymab, powoduje śmierć jedynie komórek zawierających antygen CD20, a ponieważ komórki macierzyste limfocytów B nie zawierają antygenu CD20, więc populacja limfocytów B może zostać odnowiona po zakończonej kuracji [11].

Podsumowując, opisany przypadek pokazuje, że ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń jest chorobą o szerokim spektrum objawów narządowych oraz wskazuje, że rytuksymab jest skutecznym i bezpiecznym lekiem w przypadku opornych i ciężkich postaci ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń.

Adres do korespondencji:

prof. dr hab. n. med. Włodzimierz Samborski

Katedra i Klinika Reumatologii i Rehabilitacji,

Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

ul. 28 Czerwca 1956 r. 135/147, 61–545 Poznań

tel.: 61 831 02 44, faks: 61 831 02 44

e-mail: samborskiw@tlen.pl

PIŚMIENNICTWO

1. Comarmond C., Cacoub P. Granulomatosis with polyangiitis (Wegener): clinical aspects and treatment. Autoimmunity Reviews 2014; 13 (11): 1121–5. doi: 10.1016/j.autrev.2014.08.017.

2. Seror R., Mahr A., Ramanoelina J., Pagnoux C., Cohen P., Guillevin L. Central nervous system involvement in Wegener granulomatosis. Medicine 2006; 85 (1): 54–65. doi: 10.1097/01.md.0000200166.90373.41.

3. Albayram S., Kizilkilie O., Adaletli I., Erdogan N., Kocer N., Islak C. MR imaging findings of spinal dural involvement with Wegener granulomatosis. AJNR American Journal of Neuroradiology 2002; 23 (9): 1603–1606.

4. Csernok E., Ai M., Gross W.L., Wicklein D., Petersen A., Lindner B. i wsp. Wegener autoantigen induces maturation of dendritic cells and licenses them for Th1 priming via the protease-activated receptor-2 pathway. Blood 2006; 107 (11): 4440–4448. doi: 10.1182/blood-2005-05-1875.

5. Alba M.A., Flores-Suarez L.F. Rituximab as maintenance therapy for ANCA associated vasculitis: how, when and why? Reumatologia Clinica 2015. doi: 10.1016/j.reuma.2015.06.002.

6. Keogh K.A., Wylam M.E., Stone J.H., Specks U. Induction of remission by B lymphocyte depletion in eleven patients with refractory antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis and Rheumatism 2005; 52 (1): 262–268. doi: 10.1002/art.20718.

7. Memet B., Rudinskaya A., Krebs T., Oelberg D. Wegener granulomatosis with massive intracerebral hemorrhage: remission of disease in response to rituximab. Journal of clinical rheumatology: practical reports on rheumatic & musculoskeletal diseases. 2005; 11 (6): 314–318.

8. Wong E.T., Tishler R., Barron L., Wu J.K. Immunochemotherapy with rituximab and temozolomide for central nervous system lymphomas. Cancer 2004; 101 (1): 139–145. doi: 10.1002/cncr.20339.

9. Kallenbach M., Duan H., Ring T. Rituximab induced remission in a patient with Wegener’s granulomatosis. Nephron Clinical Practice 2005; 99 (3): c92–96. doi: 10.1159/000083426.

10. Guidelli G.M., Tenti S., Pascarelli N.A., Galeazzi M., Fioravanti A. Granulomatosis with polyangiitis and intravenous immunoglobulins: a case series and review of the literature. Autoimmunity Reviews 2015; 14 (8): 659–664. doi: 10.1016/j.autrev.2015.03.005.

11. Omdal R., Wildhagen K., Hansen T., Gunnarsson R., Kristoffersen G. Anti-CD20 therapy of treatment-resistant Wegener’s granulomatosis: favourable but temporary response. Scandinavian Journal of Rheumatology 2005; 34 (3): 229–232.

1 Katedra i Klinika Reumatologii i Rehabilitacji, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

2 Katedra i Klinika Reumatologii i Rehabilitacji, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

3 Zakład Psychologii Klinicznej, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

4 Diagnostic-Med. Centrum Diagnostyki Radiologicznej w Poznaniu

5 Katedra i Klinika Reumatologii i Rehabilitacji, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu