PRZYPADKI KLINICZNE

Marek Muszytowski1, Joanna Zawadzka1, Anna Badurek2, Leszek Jułga1

1Oddział Kliniczny Nefrologii, Diabetologii i Chorób Wewnętrznych Collegium Medicum Uniwersytetu Mikołaja Kopernika, Wojewódzki Szpital Zespolony im. L. Rydygiera w Toruniu 

2Oddział Hepatologiczny, Wojewódzki Szpital Zespolony w Toruniu

Skuteczność leczenia rytuksymabem i plazmaferezą krioglobulinowej glomerulopatii po uzyskaniu trwałej odpowiedzi na terapię bezinterferonową przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C

Effectiveness of treatment of cryoglobulinemic glomerulonephritis with rituximab and plasmapheresis after obtaining a sustained response to interferon-free antiviral therapy in chronic hepatitis C

WSTĘP

Historia zakażeń wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV, hepatitis C virus) rozpoczęła się w 1989 roku kiedy to w laboratoriach Chiron Corporation w Kalifornii wyizolowano z surowicy krwi eksperymentalnie zakażonego szympansa białka o właściwościach antygenowych, które okazały się fragmentem genomu wirusa nie-A, nie-B, którego nazwano wirusem typu C [1]. Poznanie sekwencji nukleotydów genomu HCV pozwoliło na wyprodukowanie pierwszych testów diagnostycznych do wykrywania przeciwciał anty-HCV w płynach ustrojowych [2]. Bardzo szybko okazało się, że rozpowszechnienie zakażenia HCV wśród ludzi jest znaczne i że u wielu prowadzi do przewlekłego zapalenia i marskości wątroby oraz do powikłań pozawątrobowych, w tym hematologicznych. Uwaga nefrologów skupiła się wówczas głównie na zakażeniach HCV występujących wśród chorych z przewlekłą chorobą nerek (PChN) i leczonych nerkozastępczo [3]. Chorych długotrwale hemodializowanych zaliczono do grupy chorych wysokiego ryzyka zakażenia HCV. Zaobserwowano również, że u części chorych HCV(+) dodatnich z prawidłową początkowo czynnością nerek dochodzi do rozwoju glomerulopatii, zespołu nerczycowego i przewlekłej niewydolności nerek [4–6]. Częstą pozawątrobową manifestacją zakażenia HCV występującą niemal u połowy chorujących jest krioglobulinemia mieszana typu II, która może stanowić dodatkowy niezależny czynnik uszkadzający nerki [7–9].

W pracy opisano przypadek, w którym pomimo uzyskania całkowitej eliminacji HCV RNA po zastosowaniu terapii bezinterferonowej, doszło do nasilenia zespołu nerczycowego i szybkiej progresji niewydolności nerek wśród towarzyszących objawów krioglobulinemii.

OPIS PRZYPADKU

Chorą w wieku 39 lat przyjęto na Oddział Kliniczny Nefrologii w celu leczenia ciężkiej postaci zespołu nerczycowego w przebiegu kłębuszkowego zapalenia nerek, które potwierdzono biopsją nerki (badanie histopatologiczne — błoniasto-rozplemowe kłębusz-kowe zapalenie nerek). Przy przyjęciu stan chorej określono jako średnio-ciężki. Badaniem przedmiotowym stwierdzono spoczynkową duszność, tachykardię, obrzęki kończyn dolnych oraz rumieniową plamicę skóry twarzy i kończyn. Badanie morfologiczne krwi wykazało niedokrwistość Hb = 8,7 g/dl, a badania biochemiczne surowicy krwi wzrost stężenia mocznika (91,3 mg/dl) i kreatyniny [3,46 mg/dl, szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR, estimated glomerular filtration rate) = 15,9 ml/min/1,73 m2 wg Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)]. Stężenie białka całkowitego wynosiło 4,9; albumin 2,5 oraz gamma globulin 0,34 g/dl, białka C reaktywnego (CRP, C-reactive protein) 85,0 mg/l. Wykazano obniżenie stężenia składowej C4 dopełniacza 0,03 g/l (norma 0,1–0,4 g/l) oraz występowanie w surowicy monoklonalnych krioglobulin klasy IgM kappa. Test krioprecypitacyjny na obecność krioglobulin wypadł również (+) dodatnio. W osadzie moczu stwierdzono obecność dużej liczby świeżych krwinek czerwonych. Dobowa utrata białka z moczem wynosiła 11,6 g/24 h.

Przed około 5 laty u chorej rozpoznano wirusowe zapalenie wątroby typu C (WZW-C), genotyp 1b. Okoliczności zakażenia HCV nie udało się ustalić. Po wykonaniu niezbędnych badań, w tym diagnostycznej biopsji wątroby, w której stwierdzono stopień aktywności zapalnej (grading) — 2p oraz włóknienia (staging) — 1p, chorą zakwalifikowano do leczenia pegylowanym interferonem alfa-2b (PegINF) w skojarzeniu z rybawiryną (RBV), które kontynuowano przez 72 tygodnie. W 24. tygodniu leczenia wynik badania jakościowego HCV RNA był ujemny, jednakże w dniu zakończenia kuracji ponownie dodatni, co świadczyło o braku skuteczności tego leczenia. Pacjentka już z chwilą przystąpienia do leczenia przeciwwirusowego miała postawione rozpoznanie krioglobulinemii mieszanej, którą wiązano z zakażeniem HCV. W trakcie całej kuracji czynność nerek była prawidłowa.

W okresie kolejnych 6 miesięcy od zakończenia leczenia z udziałem PegINF u pacjentki rozpoznano chorobę wrzodową dwunastnicy oraz zapalenie jelita cienkiego z obecnością wolnego płynu w jamie brzusznej. Była również hospitalizowana z powodu obwodowej zatorowości płucnej oraz diagnozowana w kierunku układowych chorób tkanki łącznej z wynikiem negatywnym. W wykonanych wówczas badaniach obrazowych USG i CT jamy brzusznej, obie nerki opisywano jako prawidłowe z obecnością drobnych zwapnień w brodawkach nerkowych. Powtórna diagnostyczna biopsja wątroby wykazała utrzymywanie się miernej aktywności zapalnej (grading 2p) oraz progresję stopnia włóknienia o 1p (do staging 2p). Wówczas też po raz pierwszy, po upływie 2 lat od rozpoznania zakażenia HCV, stwierdzono nieznaczny białkomocz, który stopniowo narastał w kolejnych miesiącach obserwacji. Po upływie kolejnych 12 miesięcy utrata białka z moczem wzrosła do około 6,0–8,0 g/dobę, co skutkowało obniżeniem się stężeń białek osocza i rozwojem zespołu nerczycowego. Również wówczas ujawniło się nadciśnienie tętnicze i doszło do wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy krwi do 1,43 mg/dl (eGFR 46 ml/min/1,73 m2 wg CKD-EPI).

W tym stanie klinicznym oraz z powodu nawrotu i utrzymywania się ponad 18 miesięcy wiremii HCV, chorą zakwalifikowano do ponownej terapii przeciwwirusowej schematem pozbawionym interferonu i rybawiryny. Przez okres 12 tygodni otrzymywała doustnie preparat zawierający ombitaswir + paritaprewir + ritonawir w skojarzeniu z dazabuwirem (po 2 tabl. Każdego leku/dobę). W wyniku tego leczenia uzyskano całkowitą eliminację HCV RNA z ujemnym wynikiem badania jakościowego metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR, polymerase chain reaction) oraz trwałą odpowiedź wirusologiczną (SVR, sustained virologic response) w 24. tygodniu od ukończenia terapii. Wkrótce po zakończeniu leczenia przeciwwirusowego doszło do nasilenia objawów zespołu nerczycowego i pogorszenia czynności nerek.

Wobec klinicznie potwierdzonej obecności krioglobulin w krążeniu przyjęto założenie, że u chorej w wyniku przewlekłego zakażenia HCV doszło do krioglobulinowego kłębuszkowego zapalenia nerek. Niestety brak badania bioptatu nerki w mikroskopii elektronowej uniemożliwił potwierdzenie tego rozpoznania. Leczenie rozpoczęto od podania wlewu metylprednizolonu w 2 dawkach 1000 i 500 mg, a następnie prednizonu p.o. 60 mg/dobę. Z powodu narastania obrzęków i przesięków do jam ciała, opornego na leczenie nadciśnienia tętniczego oraz dalszego postępu niewydolności nerek (wzrost stężenia kreatyniny w surowicy 4,33 mg/dl) wykonano u chorej w okresie 3 tygodni trzy zabiegi hemodializy (HD) oraz 7 zabiegów plazmaferezy leczniczej (TPE, therapeutic plasma exchange) z wymianą 3000 ml osocza każdy. Do zabiegu stosowano ogrzany 5-procentowy roztwór albumin. Dwukrotnie w odstępie 2 tygodni pomiędzy zabiegami TPE podano chorej 1000 mg rytuksymabu. W efekcie uzyskano znaczną poprawę ogólnego stanu zdrowia oraz biochemicznych wskaźników czynności nerek, a także obniżenie stężenia CRP i redukcję dobowej utraty białka z moczem do 4,22 g/dobę. Leczenie było powikłane zakażeniem układu moczowego oraz utrzymywaniem się wysokich wartości ciśnienia tętniczego. Kontynuowano leczenie prednizonem w dawce 20 mg/dobę.

Badania kontrolne przeprowadzone po upływie 3 miesięcy od zakończenia kuracji rytuksymabem wykazały: stężenie Hb 11,6 g/dl; mocznika 126,5 mg/dl; kreatyniny 2,08 mg/dl (eGFR 29,3 ml/min/1,73m2 wg CKD-EPI); białka całkowitego 5,3 g/dl; albumin 3,8 g/dl. Stężenia frakcji cholesterolu i triglicerydów były prawidłowe. Utrata białka z moczem wynosiła 1,38 g/dobę. Testem krioprecypitacyjnym ponownie wykazano obecność krioglobulin. W badaniu fizykalnym nie stwierdzono odchyleń od stanu prawidłowego. Chora wymagała kontynuowania 4-lekowego leczenia hipotensyjnego. Zredukowano dawkę prednizonu do 25 mg co drugi dzień. Po upływie kolejnych 3 miesięcy obserwacji stwierdzono dalszą redukcję białkomoczu do 0,5 g/dobę przy utrzymywaniu się stężenia kreatyniny w surowicy krwi w granicach 2,0 mg/dl. Pacjentka pozostała w opiece nefrologicznej.

DYSKUSJA

Opis przypadku pokazuje jak długie, skomplikowane i kosztowne może być dziś leczenie WZW-C. Wskazuje również na znaczący postęp jaki się dokonał w ostatnich latach w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C i powikłań pozawątrobowych związanych z tym zakażeniem [10–12]. Leczenie naszej chorej trwało ponad 5 lat i obejmowało terapię przeciwwirusową interferonem alfa w skojarzeniu z rybawiryną, złożoną terapię bezinterferonową, hemodializy i plazmaferezy oraz terapię rytuksymabem. Leczenie to było dobrze tolerowane przez chorą i okazało się skuteczne, gdyż uzyskano eradykację HCV, zahamowanie postępu zapalenia wątroby i cofnięciem się zespołu nerczycowego. Utrwaliła się niestety przewlekła choroba nerek i trudne do opanowania nadciśnienie tętnicze, które prawdopodobnie doprowadzi w przyszłości do dalszej progresji PChN.

Wprowadzenie do terapii WZW-C nowych leków działających bezpośrednio na poszczególne fragmenty nici RNA wirusa C, zdecydowanie w stosunku do interferonu zwiększyło odsetek dobrych odpowiedzi i eliminację HCV już po 12 tygodniach od zakończenia leczenia. Terapia bezinterferonowa u wcześ­niej nieleczonych lub nieodpowiadających na żadne leczenie chorych, okazała się skuteczna nawet u ponad 90% chorych [10]. Leczenie to okazało się również skuteczne w manifestacji pozawątrobowej choroby. Zgodnie z charakterystykami produktu leczniczego (ChPL) stosowane preparaty mogą być podawane u chorych z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz od czasu ostatniej zmiany ChPL w 2017 roku również u chorych dializowanych. Wieloośrodkowe badania przeprowadzone z udziałem chorych w 4–5 stadium PChN wykazały dobrą tolerancję, bezpieczeństwo i wysoką skuteczność terapii bezinterferonowej w grupie pacjentów zakażonych genotypem 1 HCV [11]. Leczenie to stwarza szansę na uzyskanie poprawy zdrowia i jakości życia u chorych HCV(+) ze schyłkową niewydolnością nerek i szybsze kwalifikowanie ich po wyeliminowaniu wirusa do transplantacji nerki. Poprawia również niekorzystne dotąd rokowanie co do rozwoju marskości i raka wątroby oraz czasu życia chorych HCV(+) poddawanych hemodializie [13].

Leczenie krioglobulinowej glomerulopatii z zespołem nerczycowym opiera się dziś głównie na podaniu pulsów methylprednizolonu i cyclofosfamidu w skojarzeniu z zabiegami leczniczej plazmaferezy [8, 9, 14, 15]. Korzystniej jest zastosować to leczenie po wcześniejszej eradykacji HCV. Plazmafereza jest bardzo efektywnym zabiegiem skutecznie usuwającym krążące krioglobuliny i może być wykonywana co 1–3 dni. W ostrym okresie choroby zaleca się wykonanie 9 zabiegów TPE [15]. Do zabiegu należy stosować ogrzany roztwór albumin, aby nie stymulować precypitacji krążących krioglobulin.

Rytuksymab, ludzko-mysie przeciwciało monoklonalne wiążące się z antygenem CD20, znalazł zastosowanie i okazał się skuteczny w leczeniu ciężkich postaci kłębuszkowego zapalenia nerek przebiegających z zespołem nerczycowym i ubytkiem filtracji kłębuszkowej [15, 16]. Rytuksymab jest alternatywą dla cyklofosfamidu, a według niektórych zaleceń winien być w skojarzeniu ze steroidami lekiem pierwszego rzutu.

W przypadku zastosowania skojarzonego leczenia TPE + rytuksymab należy pamiętać o zachowaniu odstępu czasowego pomiędzy podaniem rytuksymabu a kolejnym zabiegiem TPE. Plazmafereza odbiera krążący rytuksymab i obniża jego stężenie nawet o 26%, gdy wykonamy ten zabieg 24 godziny od podania rytuksymabu [17]. Dlatego odstęp czasu nie powinien być krótszy niż 72 godziny. Najbardziej korzystne wydaje się wykonanie TPE po 120 godzinach, szczególnie po pierwszym podaniu rytuksymabu.

Trudno wytłumaczyć dlaczego u opisanej chorej doszło do postępu niewydolności nerek i nasilenia się zespołu nerczycowego wkrótce po zakończeniu przeciwwirusowej terapii bezinterferonowej. Można jedynie przypuszczać, że po wyeliminowaniu wirusa C wzrosło znaczenie krążących krioglobulin jako czynnika bezpośrednio uszkadzającego nerki. Dobra odpowiedź na zastosowane leczenie rytuksymabem w skojarzeniu z plazmaferezami wydaje się potwierdzać przyjętą tezę.

Piśmiennictwo

1. 1. Choo Q-L., Kuo G., Weiner A.J. i wsp. Isolation of a cDNA Clone Derived from a Blood-Borne Non-A, Non-B Viral Hepatitis Genome. Science 1989; 244: 359-362.
2. 2. Kuo G., Choo Q-L., Alter H.J. i wsp. An Assay for Circulating Antibodies to a Major Etiologic Virus of Human Non-A, Non-B Hepatitis. Science 1989; 244: 362–365.
3. 3. Muszytowski M. Zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C wśród chorych przewlekle hemodializowanych i po przeszczepieniu nerki. Rozprawa doktorska. Akademia Medyczna w Gdańsku, Gdańsk 1995.
4. 4. Johnson R.J., Gretch D.R., Yamabe H. i wsp. Membranoproliferative glomerulonephritis associated with hepatitis C virus infection. N. Engl. J. Med. 1993; 328: 465–470.
5. 5. Johnson R.J., Willson R., Yamabe H. i wsp. Renal manifestations of hepatitis C virus infection. Kidney Int. 1994, 46: 1255–1260.
6. 6. Stehman-Breen C., Alpers C.E., Couser W.G. i wsp. Hepatitis C virus associated membranous glomerulonephritis. Clin. Nephrol. 1995; 44: 141–146.
7. 7. Misiani R., Bellavita P., Fenili D. i wsp. Hepatitis C virus infection in patients with essential mixed cryoglobulinemia. Ann. Intern. Med. 1992; 117: 573–576.
8. 8. Naumnik B., Perkowska-Ptasińska A. Krioglobulinemia samoistna mieszana. Nefrol. Dial. Pol. 2016; 20: 109–114.
9. 9. Schena F.P., Alpers C.E. Membranoproliferative Glomerulonephritis and Cryoglobulinemic Glomerulonephritis. W: Feehally J., Floege J., Johnson RJ. (red.). Comprehensive Clinical Nephrology. MOSBY Elsevier Inc., 2007: 245–252.
10. 10. Lawitz E., Makara M., Akarca U.S. i wsp. Efficacy and Safety of Ombitasvir, Paritaprevir, and Ritonavir In an Open-Label Study of Patients With Genotype 1b Chronic Hepatitis C Virus Infection With and Without Cirrhosis. Gastroentero­logy 2015; 149: 971–980.
11. 11. Roth D., Nelson D.R., Bruchfeld A. i wsp. Grazoprevir plus elbasvir in treatment-naive and treatment-experienced patients with hepatitis C virus genotype 1 infection and stage 4–5 chronic kidney disease (the C-SURFER study): a combination phase 3 study. Lancet 2015; 386: 1537–1545.
12. 12. Wosek P., Gozdowska J., Durlik M. Analiza zmian w schematach leczenia przewlekłego zapalenia wątroby na tle zakażenia HCV na przestrzeni lat. Forum Nefrol. 2016; 9: 178–188.
13. 13. Nakayama E., Akiba T., Marumo F., Sato C. Prognosis of Anti-Hepatitis C Virus Antibody-Positive Patients on Regular Hemodialysis Therapy. J. Am. Soc. Nephrol. 2000; 11: 1896–1902.
14. 14. Kur-Zalewska J., Tłustochowicz W. Zapalenia małych naczyń. W: Puszczewicz M. (red.). Reumatologia. Wielka Interna. Antczak, Myśliwiec, Pruszczyk. Medical Tribune Polska 2010; 9: 192–197.
15. 15. Schwartz J., Winters J.L., Padmanabhan A. i wsp. Guidelines on the Use of Therapeutic Apheresis in Clinical Practice-Evidence-Based Approach from the Writing Committee of the American Society for Apheresis: The Sixth Special Issue. J. Clin. Apheresis. 2013; 28: 176.
16. 16. De Vita S., Quartuccio L., Isola M. i wsp. A randomized controlled trial of rituximab for the treatment of severe cryoglobulinemic vasculitis. Arthritis Rheum. 2012; 64: 843–853.
17. 17. Puisset F., White-Koning M., Kamar N. i wsp. Population pharmacokinetics of rituximab with or without plasmapheresis in kidney patients with antibody-mediated disease. Br. J. Clin. Pharmacol. 2013; 76: 734–740.

Adres do korespondencji:

dr n. med. Marek Muszytowski

Oddział Kliniczny Nefrologii, Diabetologii i Chorób Wewnętrznych

Wojewódzki Szpital Zespolony im. L. Rydygiera

ul. Św. Józefa 53–59, 87–100 Toruń

tel.: 56 679 3310

e-mail: marek.muszytowski@gmail.com