Anna Mosiołek^{1, 2}, Dariusz Galanty²

¹Klinika Psychiatryczna Wydziału Nauki o Zdrowiu, Warszawski Uniwersytet Medyczny

²Mazowieckie Specjalistyczne Centrum Zdrowia im. prof. Jana Mazurkiewicza w Pruszkowie

Wszystko co powinniśmy wiedzieć o złośliwym zespole neuroleptycznym

All we need to know about neuroleptic malignant syndrome

Wstęp

Wydawałoby się, że w dobie nowoczesnej farmakoterapii można zapomnieć o takich powikłaniach leczenia, jak złośliwy zespół neuroleptyczny. Praktyka kliniczna pokazuje jednak, że wiedza na temat objawów tego potencjalnie śmiertelnego objawu niepożądanego oraz jego leczenia jest niezbędna. Szczęśliwie zazwyczaj obserwuje się jego łagodną „poronną” postać. Zdarza się jednak, że objawy narastają tak szybko, że brak natychmiastowej interwencji może zagrażać życiu chorego. Najczęściej występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego kojarzymy ze stosowaniem klasycznych leków przeciwpsychotycznych. Należy jednak pamiętać, że w piśmiennictwie opisuje się przypadki wystąpienia zespołu także po neuroleptykach atypowych, w tym po klozapinie, metoklopramidzie, prochlorperazynie (lekach przeciwwymiotnych), karbamazepinie, fluoksetynie i wenlafaksynie. Oznacza to zatem, że zespół ten może wystąpić również u pacjentów leczonych na oddziałach wewnętrznych, gastrologicznych, neurologicznych, opieki paliatywnej i innych.

Definicja, etiologia, kryteria rozpoznawania

Złośliwy zespół neuroleptyczny (NMS, neuroleptic malignant syndrome), kodowany w ICD-10 jako G21.0, to zagrażające życiu powikłanie występujące najczęściej podczas terapii neuroleptykami i wymagające szybkiego podjęcia intensywnego leczenia. Zwykle objawami tego zespołu są: sztywność mięśniowa, gorączka, dysfunkcja autonomicznego układu nerwowego i zmiany stanu psychicznego pacjenta. Śmiertelność NMS najczęściej wynika z powikłań ogólnoustrojowych i aktualnie ocenia się ją na około 10% (5–30%) [1–5]. Pół wieku temu wskaźnik śmiertelności wynosił ponad 70%. Tak znaczny spadek powikłań wiąże się prawdopodobnie ze wzrostem wiedzy na temat NMS, wcześniejszym rozpoznawaniem i efektywniejszym leczeniem. Rozpowszechnienie NMS, przed wprowadzeniem neuroleptyków II generacji, szacowano na 3%. W ostatnich 10 latach zbadano, że zespół ten pojawia się u niespełna 0,01–0,02% pacjentów leczonych neuroleptykami. Fakt ten prawdopodobnie wynika z wprowadzenia do leczenia leków przeciwpsychotycznych II generacji, mających niższy potencjał wywoływania NMS, oraz wyższej wiedzy na temat tego zespołu wśród lekarzy. Zwykle NMS występuje u dorosłych, najczęściej między 20. a 50. rż. Opisywano jednak także przypadki pojawienia się tego zespołu u niemowląt, dzieci i ludzi starszych. Obserwuje się dwa razy częstsze występowanie NMS u mężczyzn niż u kobiet [2, 3, 6–8].

Najbardziej znanymi kryteriami rozpoznawania NMS są te zawarte w DSM IV-TR; na ich podstawie można rozpoznać ów zespół, wówczas gdy u pacjenta występują następujące objawy: sztywność mięśniowa i gorączka towarzyszące leczeniu neuroleptykami oraz dwa objawy z poniższych: poty, dysfagia, drżenie, zaburzenia zwieraczy, zaburzenia świadomości, mutyzm, tachykardia, podwyższone lub labilne ciśnienie tętnicze, leukocytoza oraz wyniki badań laboratoryjnych wskazujące na uszkodzenie mięśni (np. podwyższone stężenia kinazy kreatynowej [CK]).

Innymi znanymi kryteriami rozpoznawania złośliwego zespołu neuroleptycznego są kryteria Levensona [3, 9], kryteria Caroffa i Manna [3] oraz zaproponowane w 2011 roku przez Guerrera, Stanleya, Caroffa, Manna, Levensona i innych kryteria będące konsensusem dotychczasowych:

1) terapia lekiem dopaminolitycznym lub odstawienie leku dopamino-mimetycznego w ciągu ostatnich 3 dób,

2) hipertermia – tj. temperatura powyżej 38°C (100,4°F),

3) sztywność mięśniowa,

4) zmiana stanu psychicznego pacjenta (ilościowe lub jakościowe zaburzenia świadomości),

5) podwyższenie stężenie kinazy kreatynowej w osoczu – co najmniej 4-krotne w stosunku do normalnej wartości,

6) labilność autonomicznego układu nerwowego objawiająca się co najmniej dwoma objawami jak podwyższone ciśnienie tętnicze, fluktuacje ciśnienia tętniczego, wzmożona potliwość, nietrzymanie moczu,

7) podwyższona aktywność metaboliczna organizmu pacjenta objawiająca się tachykardią oraz tachyponoe,

8) wykluczenie innych przyczyn [6].

Niewątpliwie objawami, które powinny wzmóc czujność, są: wzmożone napięcie mięśniowe, wahanie ciśnienia tętniczego, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, podwyższona lub bardzo wysoka temperatura ciała, nadmierne pocenie się chorego, zaburzenia świadomości, dyzartria lub zatrzymanie moczu, pobudzenie psychoruchowe, drżenie, ślinotok czy duszność.

Czynniki ryzyka wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego

Złośliwy zespół neuroleptyczny rozpoznaje się najczęściej u pacjentów leczonych tak zwanymi „silnymi” klasycznymi neuroleptykami (haloperidol, nie stosowana już flufenazyna) [1, 2, 8, 9], ale może go wywołać każdy neuroleptyk, a nawet każdy lek mający właściwości antagonisty receptorów dopaminowych. Należą d nich: amoksapina (lek przeciwdepresyjny), rezerpina oraz stosowane powszechnie prometazyna, tietylperazyna, metoklopramid (leki przeciwwymiotne). Nie stwierdzono, by występowanie NMS zależało od wielkości dawek przyjmowanych dopaminolityków. Zespół ten może się pojawić nawet po pojedynczej dawce neuroleptyku. Duże dawki neuroleptyków, stosowanie postaci o przedłużonym działaniu i parenteralnych oraz szybkie zwiększanie dawki leków mogą jednak stanowić istotne klinicznie czynniki ryzyka [1–3, 9]. Złośliwy zespół neuroleptyczny stwierdzano także u pacjentów z rozpoznaniem choroby Parkinsona i parkinsonizmu, po nagłym odstawieniu L-dopy i leków będących agonistami receptorów dopaminowych (kabergoliny, bromokryptyny, pergolidu, ropinirolu, pramipeksolu i amantadyny) [6, 9, 10]. Łagodne objawy NMS lub nasilenie objawów parkinsonizmu może wywołać także nagłe zmniejszenie dawki tych leków. Pozostałe, niespecyficzne czynniki ryzyka można podzielić na farmakologiczne – związane z przyjmowaniem różnych leków nienależących do grupy neuroleptyków i leków przeciwparkinsonowskich, oraz na czynniki wynikające z ogólnego stanu pacjenta. Do leków mogących wywołać NMS w leczeniu skojarzonym z neuroleptykami należą: sole litu, karbamazepina, fenytoina, tetrabenazyna, mianseryna oraz fluoksetyna [1–3, 6, 10]. Istnieją doniesienia o samodzielnym wywoływaniu przez mianserynę i fluoksetynę zespołów podobnych do NMS, ale nie jest do końca pewne, czy nie są to odmiany zespołu serotoninowego [6, 10].

Do czynników ogólnoustrojowych zwiększających prawdopodobieństwo wystąpienia NMS należą [1–3]:

Dokładny patomechanizm powstawania i rozwoju NMS jest nieznany. Istniejące teorie w ograniczony sposób tłumaczą jego obraz kliniczny.

Najpopularniejszą koncepcją powstawania NMS jest hipoteza blokady układu dopaminergicznego wywołana przez leki neuroleptyczne. Blokada receptorów D2 miałaby powodować niedoczynność funkcji podwzgórza i zwojów nerwowych, co prowadziłoby do utrudnionego oddawania ciepła i hipertermii także w wyniku sztywności mięśniowej zależnej od zahamowania przewodzenia w układzie nigrostriatalnym. Na poparcie tej hipotezy przytaczane są następujące fakty:

Poza wyżej wymienioną koncepcją zwraca się uwagę na rolę dysfunkcji i dysregulacji układu sympatycznego, rolę stresu psychologicznego w wywoływaniu NMS [3]. Istnieje koncepcja wywoływania NMS związana z pierwotnym uszkodzeniem komórek mięśni szkieletowych przez neuroleptyki.

Objawy kliniczne złośliwego zespołu neuroleptycznego

Objawy NMS pojawiają się od doby do kilku tygodni od rozpoczęcia leczenia lekami przeciwpsychotycznymi. U około 16% pacjentów występują już w ciągu pierwszej doby po podaniu neuroleptyków, u 66% w ciągu pierwszego tygodnia, natomiast u większości pozostałych pacjentów w ciągu miesiąca od zastosowania leczenia przeciwpsychotycznego. W przypadkach wieloletniego leczenia neuroleptykami, objawy NMS mogą pojawić się zwykle po nagłym zwiększeniu dawki leków [3, 8]. Typowymi objawami NMS jest sztywność mięśniowa typu „rury ołowianej”, która dotyczy wszystkich grup mięśni i może osiągnąć znaczny stopień. Często, jednocześnie występujące z silnym napięciem mięśni, drżenie może dawać objaw „koła zębatego”. W niektórych przypadkach sztywność mięśniowa może być tak duża, że upośledza ruchomość klatki piersiowej i powoduje niewydolność oddechową pacjenta wymagającą mechanicznej wentylacji. Poza tym, rzadziej, obserwowane są następujące objawy: opistotonus, szczękościsk i inne dyskinezy, dystonie, ruchy pląsawicze, oczopląs, dyzartria, dysfagia oraz ślinotok [1–3, 9]. W przebiegu NMS po leczeniu klozapiną rzadziej występują sztywność mięśniowa i drżenie, co może powodować trudności diagnostyczne [3]. Kolejne objawy NMS to: hipertermia – typowo jest wyższa niż 38°C, a często przekracza 40°C, zaburzenia autonomicznego układu nerwowego – objawiające się najczęściej tachykardią, wahaniami ciśnienia tętniczego i tachypnoe. Poza tym mogą wystąpić inne zaburzenia rytmu serca niż tachykardia, nadmierna potliwość i dysfunkcja pęcherza [1–3, 9]. Pojawia się zmiana stanu psychicznego pacjenta przejawiająca się zwykle zaburzeniami świadomości z pobudzeniem ruchowym, często też występuje mutyzm i cechy katatonii [1–3, 9, 11]. W 1994 roku Velamoor i wsp. [11] opublikowali wyniki metaanalizy 340 klinicznych doniesień o NMS, z których wynika, że w 82,3% przypadków pierwszymi pojawiającymi się symptomami zespołu były zmiany w stanie psychicznym pacjenta lub wzrost napięcia mięśniowego, a w 70,5% przypadków kolejność pojawiania się charakterystycznych objawów zespołu układała się w ciąg – zmiana stanu psychicznego, sztywność mięśniowa, hipertermia, zaburzenia autonomiczne. Kliniczne zastosowania wyników tego badania oraz jego metodologia są dyskusyjne [1–3, 8, 9, 11]. Obraz kliniczny NMS bywa rozmaity i z różną intensywnością występują jego poszczególne objawy. Opisywane były postacie poronne, łagodne i inne nietypowe, zwykle pojawiające się podczas leczenia klozapiną i innymi „atypowymi” neuroleptykami [2, 3]. W części przypadków opisywano przebieg samoograniczający się, zwykle po szybkim przerwaniu leczenia neuroleptykami. W takich przypadkach, u większości pacjentów, objawy mijają w ciągu tygodnia. U prawie wszystkich wyzdrowienie następuje w ciągu jednego miesiąca. Wydłużenie czasu trwania objawów NMS jest obserwowane, gdy chory otrzymywał neuroleptyki w postaci depot [1–3]. Niestety, w przebiegu NMS może dochodzić do wielu ciężkich powikłań ogólnoustrojowych oraz zgonu pacjenta i wtedy mówi się o przebiegu złośliwym.

Złośliwy zespół neuroleptyczny może być powikłany:

Pacjenci, u których stwierdzono tego typu powikłania, powinni być leczeni na oddziałach intensywnej opieki medycznej bądź internistycznych, neurologicznych lub chirurgicznych.

Diagnostyka i różnicowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego

Dotychczas nie znaleziono takich odchyleń w badaniach dodatkowych, które występowałyby wyłącznie w przebiegu NMS. Zlecane badania mają zwykle znaczenie dla różnicowania, wykrywania powikłań, a niektóre, jak na przykład stężenie CK w osoczu czy mioglobinurii są używane do monitorowania dynamiki NMS. Wśród odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych stwierdza się przede wszystkim wysokie osoczowe stężenie fosfokinazy kreatyninowej (CK, CPK), typowo powyżej 1000 jm./l, dochodzący nawet do 20 000 jm./l i powyżej [1–3, 5, 9]. Niewielki wzrost stężenia CK występuje często u pacjentów leczonych psychiatrycznie w związku z iniekcjami domięśniowymi, unieruchomieniem lub bez wyraźnego powodu i nie jest charakterystyczny dla NMS. Zwykle jednak stężenie CK normalizuje się po przebytym epizodzie NMS. Kolejne odchylenia w badaniach laboratoryjnych: tomioglobinuria, która pojawia się na skutek rabdomiolizy, podwyższone stężenia transaminaz, dehydrogenazy mleczanowej, aldolazy, fosfatazy alkalicznej. Dodatkowo często obserwuje się kwasicę metaboliczną i hipoksję, niskie stężenie żelaza w osoczu oraz leukocytozę zwykle 30 000/ul i więcej, często z przesunięciem w lewo [3, 9].

Pacjentowi, u którego podejrzewa się NMS, należy ze względu na możliwość wystąpienia powikłań i różnicowanie wykonać następujące badania dodatkowe:

U 95% pacjentów z NMS nie stwierdza się zmian w MRI, CT i płynie mózgowo-rdzeniowym. W zapisie EEG może wystąpić niespecyficzne zwolnienie i spłaszczenie rytmu podstawowego [1, 3, 9].

W przypadku podejrzenia NMS należy różnicować go z wieloma zaburzeniami, takimi jak:

Jak widać z powyższego zestawienia, niewyczerpującego wszystkich możliwości, różnicowanie nie jest łatwe. Dodatkowo sprawę komplikuje możliwość współistnienia u pacjenta różnych zaburzeń, stosowania jednoczesnego wielu leków, nadużywania substancji psychoaktywnych, wpływu procedur medycznych (np. unieruchomienia, iniekcji) czy trudności z jednoznaczną interpretacją wyników badań laboratoryjnych w takich stanach.

Leczenie

Ciągle jeszcze nie uzgodniono specyficznego leczenia niepowikłanego NMS. Powodem są trudności porównania różnych terapii ze względu na rzadkość zaburzenia, różnorodność jego przebiegu, trudności z przewidzeniem wystąpienia zespołu i jego progresji. Brakuje przede wszystkim badań randomizowanych. Ostatnie i najbardziej znane algorytmy leczenia NMS pochodzą z 2007 roku i opierają się na metaanalizie skuteczności stosowanych terapii [1, 2, 8, 9]. Przede wszystkim zwraca się tam uwagę na jak najszybsze rozpoznanie NMS i odstawienie wyzwalającego go czynnika oraz odpowiednie leczenie objawowe, pielęgnację chorego zapobiegającą powikłaniom ogólnoustrojowym. Leczenie może być prowadzone na oddziale psychiatrycznym lub – w przypadku nasilonych objawów i wystąpienia powikłań – na oddziałach intensywnej opieki.

Algorytm postępowania w zależności od nasilenia objawów NMS:

Rokowanie w przebiegu NMS jest tym lepsze, im wcześniejsza diagnoza i wcześniejsze odstawienie leków przeciwpsychotycznych. Ogromne znaczenie ma wyjściowy stan ogólny pacjenta. Późne rozpoznanie NMS zwiększa ryzyko wystąpienia wielu powikłań ogólnoustrojowych i trwałego uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego.

Jednym z ważniejszych elementów postępowania w NMS jest kompleksowa opieka, jaką należy zapewnić pacjentowi. Niezbędne jest umieszczenie chorego w łóżku dostępnym ze wszystkich stron oraz zabezpieczenie wkłucia do żyły. Oprócz częstych pomiarów ciśnienia tętniczego, tętna, temperatury ciała, konieczna jest obserwacja oddechu, zapewnienie drożności dróg oddechowych, układanie pacjenta w pozycji bezpiecznej w celu poprawy wentylacji płuc. W razie duszności konieczne jest podanie tlenu. W przypadku wystąpienia u pacjenta pobudzenia ruchowego pacjenta należy go zabezpieczyć przed urazami i upadkami z łóżka. Pacjentowi z NMS należy w celu zapobiegania wysychaniu spojówek okresowo nakładać na powieki gaziki zwilżone fizjologicznym roztworem soli NaCl lub stosować u niego nawilżające krople do oczu.

Ponowne włączenie neuroleptyku

Ponowne włączenie neuroleptyku u chorych po przebytym NMS wiąże się z ryzykiem nawrotu tego zespołu w 30% przypadków. W związku z tym zaleca się co najmniej dwutygodniowy okres bez leczenia neuroleptykami, dokładną psychoedukację chorego i jego rodziny, ewentualne zastąpienie leków przeciwpsychotycznych zabiegami elektrowstrząsowymi. Przy ponownym włączaniu leczenia farmakologicznego preferowane są neuroleptyki atypowe, szczególnie klozapina, kwetiapina i arypiprazol [1], przeciwwskazane zaś neuroleptyki klasyczne i w formie depot. Dawkę włączanego leku należy zwiększać stopniowo, monitorując pojawianie się wczesnych objawów NMS – parkinsonizmu, podwyższonej temperatury i tętna, warto oznaczać leukocytozę i stężenie CK 1–2 razy w tygodniu. W przypadku najmniejszego podejrzenia nawrotu NMS należy lek odstawić bądź zmniejszyć jego dawkę [1, 3, 8, 9, 13].

Piśmiennictwo: