Marcin Siwek

Zakład Zaburzeń Afektywnych Katedry Psychiatrii, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie

Zastosowanie wortioksetyny w leczeniu zaburzeń depresyjnych

The use of vortioxetine for the treatment of depressive disorders

Wstęp

Pomimo wielu lat badań eksperymentalnych i klinicznych oraz opracowywania coraz nowszych standardów i strategii mono- i politerapii, skuteczność leczenia przeciwdepresyjnego jest w dalszym ciągu niezadowalająca. Z analiz krótkoterminowych, randomizowanych badań z zastosowaniem podwójnie ślepej próby i kontroli placebo (RCT, randomised controlled trials), można wywnioskować, że około 30–40% pacjentów otrzymujących aktywne leczenie nie spełnia kryteriów odpowiedzi terapeutycznej (redukcja nasilenia depresji o ≥ 50% w stosunku do punktu wyjściowego) po zakończeniu 6–8-tygodniowej obserwacji, a nawet 50–80% osób nie osiąga remisji [1–3]. Jak pokazuje wynik badania Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D), kolejne strategie leczenia, włączane w przypadku braku remisji lub nietolerancji leczenia pierwszego wyboru, wiążą się z jeszcze mniejszymi i malejącymi wskaźnikami odpowiedzi terapeutycznej i remisji, a pomiędzy poszczególnymi strategiami (zamiana leku, połączenie dwóch leków przeciwdepresyjnych [LPD] lub augmentacja preparatem niebędącym LPD) nie można wskazać takiej, która stwarzałaby znacząco większe szanse na osiągnięcie sukcesu terapeutycznego [4–6]. Kolejnym problemem jest złożoność zjawiska remisji oraz trudność w jej jednoznacznym, rzetelnym zdefiniowaniu. W badaniach skuteczności leków przeciwdepresyjnych najczęściej jest ona rozumiana jako sytuacja, w której pacjent nie spełnia już kryteriów epizodu depresyjnego, co znajduje swoje odzwierciedlenie w niskiej, poniżej pewnego progu, punktacji osiąganej w typowych skalach mierzących nasilenie objawów depresyjnych (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale [MADRS], The Hamilton Rating Scale for Depression [HDRS], The Children’s Depression Inventory [CDI] etc.) [3, 7]. Remisja objawowa nie oznacza jednak pełnego zdrowia oraz powrotu do przedchorobowego funkcjonowania. Dobrym tego przykładem jest obserwacja przeprowadzona przez Zimmermana [8] pokazująca rozbieżność pomiędzy stosowanymi w farmakoterapii kryteriami skuteczności leczenia a subiektywnym poczuciem zdrowia doświadczanym przez pacjentów. W badaniu tym aż 45% z grupy 274 pacjentów ambulatoryjnych spełniających kliniczne kryteria remisji w postaci punktacji HDRS i MADRS, wynoszącej odpowiednio: ≤ 7 i 10 pkt, nie uznawało się za wyleczonych z epizodu depresyjnego [8]. Jednym z najważniejszych czynników mogących powodować brak remisji funkcjonalnej i decydować o utrzymywaniu się poczucia niepełnego wyzdrowienia jest powszechna obecność często bardzo uporczywych objawów rezydualnych po zejściu ostrego epizodu depresji. W trzyletniej obserwacji prospektywnej przeprowadzonej przez Conardii i wsp. [9] w grupie 267 osób, różnorakie objawy resztkowe obecne były przez 39–44% czasu trwania remisji – do najczęstszych i najbardziej uporczywych należały przede wszystkim zaburzenia funkcji poznawczych (44%), a poza nimi: zaburzenia snu (39%), spadek: energii (35%), nastroju (21%) i samooceny (22%), apetytu (21%), napędu (14%) oraz myśli samobójcze (11%). Kolejnym istotnym problemem wydaje się niedostatecznie dobra tolerancja leczenia przeciwdepresyjnego. Objawy, takie jak na przykład sedacja, wzrost apetytu i masy ciała (typowe dla stosowania mianseryny, mirtazapiny, leków trójpierściniowych) czy zaburzenia seksualne i anhedonia polekowa (często opisywane w przebiegu terapii preparatami z grupy SSRI [selective serotonin reuptake inhibitor] i SNRI [serotonin norepinephrine reuptake inhibitor]) mogą być przyczyną niestosowania się pacjenta do zaleceń oraz przedwczesnego przerywania leczenia, co będzie skutkować takimi zjawiskami, jak: objawy odstawienne, rzekoma lekooporność czy kolejne nawroty depresji [3, 10].

Powyższe dane uzasadniają potrzebę poszukiwania kolejnych leków, o nowych mechanizmach działania, stwarzających szanse na korzystniejszy profil kliniczny. Przykładem mogą być tak zwane leki multimodalne, czyli takie, które posiadają równocześnie co najmniej dwa różne mechanizmy działania (np. blokada wychwytu zwrotnego i działanie na receptory) i co najmniej dwa różne punkty uchwytu na komórce nerwowej. Taki wieloaspektowy mechanizm może się wiązać z silniejszym efektem terapeutycznym, działaniem na szerszy zakres objawów oraz mniejszą liczbą działań niepożądanych [11, 12]. Przykładem nowego leku przeciwdepresyjnego, spełniającego kryteria multimodalności, jest wortioksetyna, której charakterystyki: farmakologiczna i kliniczna są przedmiotem niniejszego artkułu.

Właściwości farmakologiczne wortioksetyny

Wortioksetyna (chemicznie: 1-[2-(2,4-dimethylphenyl) sulfanylphenyl]piperazyna) jest lekiem wykazującym wysokie powinowactwo do transportera serotoninowego. Ma ona również zdolność do blokady receptorów 5HT3, 5HT7 oraz 5HT1D; jest ponadto częściowym agonistą receptorów 5HT1B i agonistą receptorów 5HT1A (ryc. 1) [11, 13, 14].

Rycina 1. Właściwości farmakodynamiczne wortioksetynyny; SERT (serotonin reuptake transporter) – transporter serotoniny; 5HT – poszczególne podtypy receptorów serotoninowych; Ki – stała dysocjacyjna

Figure 1. Pharmacodynamic properties of vortioxetine; SERT – serotonin transporter; 5HT – various types of serotonine receptors; Ki – dissociation constant

Dokładne znaczenie kliniczne tego złożonego mechanizmu nie jest znane. Jak wynika z badań eksperymentalnych, powyższe działania receptorowe mogą się jednak przyczyniać do nasilenia (w porównaniu z efektami samej tylko blokady wychwytu zwrotnego) transmisji serotoninergicznej oraz – pośrednio – do wzrostu stężeń: noradrenailny i dopaminy, a także neuromodulacji w innych systemach neuroprzekaźnikowych (np. histaminergicznym, cholinergicznym, glutaminergicznym). Zakłada się ponadto, że analogicznie do efektów obserwowanych po lekach, takich jak buspiron lub pindolol, działanie wortioksetyny na receptory 5HT1A może się wiązać z dodatkowym efektem przeciwlękowym, potencjalizacją działania przeciwdepresyjnego czy redukcją ryzyka występowania zaburzeń seksualnych [11–14]. Wydaje się poza tym, że nietypowy, oryginalny profil receptorowy wortioksetyny oraz małe ryzyko wchodzenia w niekorzystne interakcje, czynią z niej dobrego kandydata do kombinacji z innymi lekami przeciwdepresyjnymi o komplementarnym mechanizmie działania (np. trazodon, mirtazapina, mianseryna, reboksetyna), co może potencjalnie znaleźć zastosowanie w przypadkach lekooporności depresji [3, 11]. Jak do tej pory nie ma jednak badań na ten temat.

Wchłanianie wortioksetyny nie jest zależne od posiłku, a po podaniu doustnym lek osiąga maksymalne stężenie po 7–11 godzinach. Okres półtrwania leku wynosi 57–66 godzin [11, 15].

Wortioksetyna jest metabolizowana w wątrobie głównie przy udziale izoenzymu 2D6 cytochromu P450, do nieaktywnych metabolitów. W znacznie mniejszym stopniu w metabolizm leku zaangażowane są inne izonezymy: 3A4, 2C9, 2C19, 2C8, 2A6, 2B6 [16]. Induktory CYP 2D6 (rifampicyna, fenytoina, karbamazepina, barbiturany, ritonavir, wyciąg z żeń-szenia) mogą w znaczący sposób zwiększać klirens wortioksetyny, przyczyniając się do obniżenia jej stężenia we krwi i spadku lub nawet utraty jej skuteczności. Leki hamujące aktywność 2D6 mogą – poprzez spowalnianie metabolizmu – powodować zwiększenie częstości i nasilenia generowanych przez nią działań niepożądanych, co ma szczególne znaczenie w przypadku stosowania jej w większych dawkach [3, 11, 15–17]. Jak do tej pory nie zanotowano u pacjentów przypadków groźnych powikłań wynikających z tej interakcji. Natomiast w badaniu obejmującym zdrowych ochotników połączenie wortioksetyny z bupropionem (inhibitorem CYP 2D6 i 2B6) wiązało się ze wzrostem maksymalnego stężenia wortioksetyny (Cmax) o 114% oraz wartości AUC o 128%, czemu towarzyszyło zwiększenie częstości i nasilenia takich działań niepożądanych, jak: mdłości, wymioty, zawroty głowy i bezsenność [17, 18]. Należy również pamiętać, że aktywność CYP 2D6 charakteryzuje się zmiennością determinowaną genetycznie, a osoby należące do grupy wolno metabolizujących mogą wymagać redukcji dawki dobowej leku o 50% [11, 17]. Najważniejsze substancje, które są w stanie – poprzez hamowanie CYP 2D6 – teoretycznie wchodzić w interakcje z wortioksetyną, zamieszczono w tabeli 1.

Tabela 1. Najważniejsze substancje mogące przez hamowanie CYP 2D6 wchodzić potencjalnie w interakcje z wortioksetyną [3, 19]

Table 1. The most important substances that can interact with vortioxetine via CYP2D6 inhibition [3, 19]

Wortioksetyna, jako jeden z nielicznych LPD, nie wykazuje żadnego wpływu na aktywność izoenzymów CYP 450, co znacząco zmniejsza liczbę potencjalnych interakcji wynikających z jej włączenia u pacjentów poddanych politerapii z powodu innych schorzeń [3, 17, 18]. Wotrioksetyna nie wchodzi ponadto w interakcje z alkoholem, lekami z grupy benzodiazapin oraz doustnymi lekami antykoncepcyjnymi. W przeciwieństwie do leków z grupy SSRI i SNRI wortioksetyna nie podnośni stężenia doustnych leków przeciwzakrzepowych, ani nie wpływa na aktywność płytek krwi [15, 17, 18]. Można zatem założyć, że jej stosowanie będzie się wiązało z mniejszym niż w przypadku SSRI, SNRI ryzykiem pojawienia się powikłań krwotocznych [3].

Podobnie jak w przypadku innych leków blokujących wychwyt zwrotny serotoniny (SSRI, SNRI, leki trójpierścieniowe, trazodon) lub hamujących aktywność monoaminooksydazy (moklobemid, wyciąg z dziurawca), stosowanie wortioksetyny może zwiększyć ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowgo [3, 20]. Konieczne jest zatem zachowanie ostrożności lub unikanie jej łączenia z innymi środkami zwiększającymi transmisję serotoninergiczną (tab. 2).

Tabela 2. Leki zwiększające przekaźnictwo serotoninergiczne [na podstawie 3, 20, 21]

Table 2. Drugs that increase the serotonin transmission [according to 3, 20, 21]

NMDA – receptor N-metylo-D-asparaginianu; OTC (over-the-counter drug) – leki wydawane bez recepty lekarskiej; MDMA – 3,4-metylenodioksymetamfetamina; LSD – dietylamid kwasu lizergowego

Dobowa dawka terapeutyczna wortioksetyny mieści się w zakresie 5–20 mg. Lek podaje raz dziennie o dowolnej porze dnia [3, 11, 15]. Zdaniem autora niniejszej pracy taki wygodny schemat dawkowania w połączeniu z długim okresem półtrwania leku, bardzo małym ryzykiem objawów odstawiennych w sytuacji nagłego przerwania leczenia oraz możliwością stosowania niezależnie od posiłku sprawiają, że wybór wortioksetyny może być istotną alternatywą dla pacjentów, których tryb życia nie pozwala na wielokrotne stosowanie leku w ciągu dnia, oraz osób, które mają problemy ze stosowaniem się do skomplikowanych schematów dawkowania, a w trakcie wcześniejszych farmakoterapii pojawiały się u nich przypadki pomijania pojedynczych dawek leków.

Czynniki, takie jak: wiek, płeć i rasa pacjenta oraz upośledzenie czynności nerek lub wątroby (w stopniu od lekkiego do umiarkowanego) nie mają znaczącego wpływu na klirens i stężenie wortioksetyny we krwi, a co za tym idzie, nie wymagają korekty jej dawki dobowej. Należy jednak unikać stosowania leku w zaawansowanej niewydolności nerek lub wątroby [11, 15, 21, 22]. Kwestia zależności efektu terapeutycznego od dawki wortioksetyny nie została jednoznacznie wyjaśniona. Część przeprowadzonych metaanaliz oraz doświadczenia własne autora sugerują, że większe dawki leku wiążą się z możliwością uzyskania lepszej redukcji nasilenia objawów depresyjnych [23]. Baldwin i wsp. [24] wykazali dodatkowo zależność miedzy dawką wortioksetyny a siłą działania przeciwlękowego u pacjentów z diagnozą depresji, wyrażonego redukcją punktacji w skali lęku Hamiltona oraz w 3. pytaniu („napięcie wewnętrzne”) skali MADRS. Zależności takie nie były jednak badane, lub nie zostały potwierdzone w innych obserwacjach i metaanalizach.

Skuteczność przeciwdepresyjna wortioksetyny

Krótkoterminowa skuteczność przeciwdepresyjna wortioksetyny była przedmiotem 14 RCT o czasie obserwacji 6–8 tygodni, z czego wynik ośmiu badań był pozytywny, pięciu negatywny, a jedno z nich uznano za nieudane [23, 25–35]. Metaanalizy (tab. 3), obejmujące różną – w zależności od przyjętych kryteriów – liczbę wymienionych badań wykazały znaczącą przewagę wortioksetyny nad placebo w zakresie takich wskaźników, jak redukcja nasilenia objawów depresyjnych mierzonych skalami MADRS, HDRS, skalą ogólnego wrażenia klinicznego (CGI, Clinical Global Impressions Scale) oraz odsetki pacjentów spełniających kryteria odpowiedzi terapeutycznej i remisji [23, 24, 36–44]. Wyniki 5 długoterminowych badań otwartych, w których obserwacja trwała 52 tygodnie, oraz jednego RCT o czasie trwania 64 tygodni wskazują dodatkowo na wysoką skuteczność wortioksetyny nie tylko w leczeniu objawów ostrego epizodu depresyjnego, ale i w zapobieganiu nawrotom dużej depresji [23, 45–49].

Jak do tej pory niewiele jest danych pozwalających na rzetelne oszacowanie skuteczności wortioksetyny na tle innych leków przeciwdepresyjnych. Z jednej strony metaanalizy badań z użyciem aktywnych komparatorów sugerują jej przewagę nad agomelatyną i mniejszą skuteczność od dukosetyny (w dawce 60 mg/d.) i wenlafkasyny (dawka 225 mg/d.), z drugiej – trzy metaregresje uwzględniające znaczą liczbę badań kontrolowanych dotyczących różnych LPD wykazały porównywalną skuteczność wortioksetyny do duloksetyny, wenlafaksyny, deswenlafaksyny, sertraliny, escitalopramu i bupropionu. W analizach tych vortioksetyna była jednym z najlepiej tolerowanych leków przeciwdepresyjnych [50–52] (tab. 3).

Tabela 3. Metaanalizy dotyczące skuteczności wortioksetyny względem placebo oraz innych leków przeciwdepresyjnych

Table 3. Meta-analysis on the efficacy of vortioxetine compared to placebo and other antidepressants

Resp. (response) – wskaźniki odpowiedzi terapeutycznej; Rem. (remission) – wskaźniki remisji); Vor – wortioksetyna; PBO – placebo; Venl – wenlafaksyna; Dulox – duloksetyna; pkt – punktacja; AEs (adverse effects) – działania niepożądane; Ago – agomelatyna; CGI-s – skala ogólnego wrażenia klinicznego ciężkości objawów; HAM-A – skala lęku Hamiltona; Escit – escitalopram; Levomil – lewomilnacirpan; Vilaz – wilazodon; Sertr – sertralina; Desvenla – deswenlafaksyna; Bupr – bupropion; NNT – numer needed to treat; NNH – numer needed to harm; LHH – likelihood to be helped or harmed; objaśnienia pozostałych skrótów w tekście

Na szczególną uwagę zasługują wyniki pojedynczych badań, w których wortioksetynę zastosowano w wybranych, trudnych w leczeniu populacjach pacjentów z diagnozą depresji. Jedno z nich obejmowało grupę 429 osób z depresją o dużym nasileniu, odzwierciedlonym przez wyjściowy wynik w skali depresji Montgomery-Asberg wyższy niż 30 pkt. Wykazano przewagę wortioksetyny stosowanej zarówno w dawce 5 jak i 10 mg/dobę nad placebo, w zakresie takich parametrów, jak: redukcja punktacji MADRS i HDRS oraz wskaźniki odpowiedzi terapeutycznej i remisji. Obydwie zastosowane w badaniu dawki wortioksetyny odznaczały się dodatkowo znaczącą i istotnie większą niż placebo zdolnością do redukcji, towarzyszących depresji, objawów lękowych [25]. Przeprowadzona później przez Baldwina i wsp. [24] metaanaliza danych, dotyczących pacjentów z wysokim poziomem lęku w przebiegu depresji, pochodzących z 10 RCT, potwierdziła zdolność wortioksetyny do znaczącej redukcji zarówno objawów lękowych, jak i depresyjnych w tej subpopulacji chorych [24].

Montgomery i wsp. [35] objęli badaniem kontrolowanym placebo 500 pacjentów, którzy w sposób niezadowalający zareagowali na trwające co najmniej 6 tygodni leczenie za pomocą jednego z leków z grupy SSRI (z wyłączeniem fluoksetyny lub fluwoksaminy) lub SNRI stosowanego w adekwatnej dawce. Leki te zamieniano na wortioksetynę (dawka 10–20 mg/d.) lub agomelatynę (25–50 mg/d.). Po 8 tygodniach obserwacji terapia wortioksetyną wiązała się z istotnie statystycznie większą niż w przypadku zastosowania agomelantyny redukcją nasilenia depresji (MADRS) i objawów lękowych (HAM-A) oraz wiekszymi odsetkami odpowiedzi terapeutycznej i remisji.

Wyniki wymienionych badań uzasadniają możliwość zastosowania wortioksetyny u pacjentów z depresją o dużym nasileniu, depresją oporną na leczenie oraz depresją z wyraźną komponentą objawów lękowych. Warto przy tym zwrócić uwagę, że działanie przeciwlękowe wortioksetyny nie łączy się z wywoływaniem nadmiernej sedacji lub senności. W dotychczasowych RCT częstość występowania tych działań niepożądanych w przebiegu terapii wortioksetyną była porównywalna z placebo [15, 53]. W kontekście leczenia pacjentów w epizodzie depresyjnym o dużym nasileniu lęku, należy dodać, że – jak wynika z dotychczasowych obserwacji oraz doświadczeń własnych autora – włączenie wortioksetyny nie wiąże się z reguły z występowaniem takich zjawisk, jak: nasilenie niepokoju, pobudzenia psychomotorycznego lub agresji czy przejściowe nasilenie objawów lękowych [23, 53]. Zjawiska te, w przypadku stosowania SSRI lub SNRI, często stają się przyczyną konieczności dołączenia na początku terapii benzodwuazepin, a niekiedy ryzyko ich wystąpienia lub eskalacji staje się przeciwwskazaniem do włączenia leków z tej z grupy [2, 3, 54].

Kolejną grupą pacjentów, u których można zastosować wortioksetynę, są osoby w podeszłym wieku. Jak do tej pory przeprowadzono jedno, trwające 8 tygodni RCT, dotyczące skuteczności wortioksetyny wyłącznie w grupie starszych (≥ 65. rż.) pacjentów z diagnozą epizodu depresyjnego [31]. W badaniu tym zastosowano dawkę dobową 5 mg. Była ona bardzo dobrze tolerowana i skuteczniejsza niż placebo. Nomikos i wsp. [41] poddali natomiast metaanalizie dane tych pacjentów, biorących udział w 12 RCT, których wiek przekroczył 55 lat. Wykazano jednoznacznie, że zastosowanie wortioksetyny w tej grupie wiekowej wiązało się z uzyskiwaniem wyższych niż placebo odsetków remisji i odpowiedzi terapeutycznej oraz z większą redukcją nasilenia depresji, a częstość działań niepożądanych niezależenie od dawki leku była porównywalna z placebo.

Istotnym, z punktu widzenia terapii zaburzeń depresyjnych, aspektem aktywności klinicznej wortioksetyny jest jej dobrze udokumentowany korzystny wpływ na szeroko rozumiane funkcje poznawcze (tab. 4), których zaburzenia należą do najczęstszych objawów depresyjnych i, jak wynika ze wspomnianej wcześniej obserwacji przeprowadzonej przez Conardii i wsp. [9], mogą się utrzymywać nawet przez 94% czasu trwania epizodu depresyjnego oraz 44% okresu pomiędzy epizodami. Zaburzenia te, i związane z nimi skargi, mogą mieć w depresji bardzo różnorodny charakter i dotyczyć problemów z: uwagą (zdolność do jej utrzymania i skupienia się), pamięcią (werbalną, wzrokowo-przestrzenną etc.), zdolnością do uczenia się, liczeniem, funkcjami wykonawczymi (planowanie, elastyczność umysłowa, rozpoczynanie, monitorowanie i finalizowanie zadań, wielozadaniowość, podejmowanie decyzji), szybkością myślenia [55].

Tabela 4. Badania dotyczące pływu wortioksetyny na funkcje poznawcze

Table 4. Studies on the action of vortioxetine on cognitive functions

Vor – wortioksetyna; PBO – placebo; Dulox – duloksetyna; UPSA – University of San Diego Performance-Based Skills Assessment; DSST – Digit Symbol Substitution; RAVLT – Rey Auditory Verbal Learning Test

W badaniu przeprowadzonym wśród zdrowych ochotników wortioksetyna nie zaburzała sprawności psychomotorycznej ani poznawczej, a także zdolności do prowadzenia pojazdów [56]. Natomiast, jak wynika z 3 badań obejmujących pacjentów z diagnozą dużej depresji (w tym jednego u osoby w wieku ≥ 65 lat) oraz ich metaanalizy, wortioksetyna wykazuje przewagę nad placebo w zakresie poprawy uczenia się i pamięci (wyniki w Rey Auditory Verbal Learning Test [RAVLT]) oraz funkcjonowania pacjentów, badanego za pomocą UPSA (University of San Diego Performance-Based Skills Assessment) [31, 57–59]. Jej zastosowanie wiązało się ponadto z uzyskiwaniem lepszych, zarówno od placebo, jak i duloksetyny, wyników w teście Digit Symbol Substitution (DSST), oceniającym tempo przetwarzania informacji, funkcje wykonawcze i uwagę [31, 57–59]. Co istotne, poprawa wymienioych parametrów w grupach pacjentów leczonych wortioksetyną w znacznym stopniu miała charakter niezależny od nasilenia depresji oraz skuteczności przeciwdepresyjnej leku (tab. 4) [58]. W świetle powyższych danych zastosowanie wortioksetyny wydaje się szczególnie uzasadnione u pacjentów cierpiących z powodu różnorodnych zaburzeń funkcji poznawczych zarówno w przebiegu epizodu depresyjnego, jak i w niepełnej remisjach objawowej i funkcjonalnej, z obecnością objawów rezydualnych.

Ciekawym zagadnieniem, które nie było jak do tej pory przedmiotem badań klinicznych, jest możliwość zastosowania wortioksetyny w depresji w chorobie afektywnej dwubiegunowej (ChAD). Autor niniejszego opracowania prowadzi obecnie otwartą, naturalistyczną obserwację skuteczności wortioksetyny w tej grupie pacjentów, zachęcony pozytywnymi doświadczeniami własnymi, w postaci kilkunastu przypadków ustąpienia lub redukcji objawów opornej na leczenie depresji w ChAD typu I lub II, po dołączeniu wortioksetyny do leczenia normotymicznego (lit, kwetiapina, lamotrygina, olanzapina, walproiniany – w monoterapii lub kombinacjach).

Tolerancja i bezpieczeństwo leczenia wortioksetyną

W przeprowadzonej przez Baldwina i wsp. [53] analizie 11 krótkoterminowych RCT stosowanie wortioksetyny wiązało się z bardzo niskimi, porównywalnymi z placebo odsetkami przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych. Wyniosły one – dla placebo: 3,3–3,8%, a dla dawek wortioksetyny: 5, 10, 15 i 20 mg – odpowiednio: 4,5%; 4,8%; 7,8%; 7,1%. Większość działań niepożądanych osiągała nasilenie od łagodnego do umiarkowanego, a jedynymi z nich, które występowały co najmniej dwa razy częściej niż w grupie przyjmującej placebo oraz wykazywały zależność nasilenia od dawki leku, były: mdłości (20,9–27,8%) i wymioty (2,9–4,5%). Pojawiały się one najczęściej w ciągu pierwszych 2 tygodni po wprowadzeniu leku i miały zwykle charakter przejściowy, z medianą czasu trwania w zakresie 9–16 dni. Zdaniem autora niniejszej publikacji, dobra tolerancja wortioksetyny i małe ryzyko odstawienia jej z powodu działań niepożądanych sugerują możliwość zastosowania jej u pacjentów z historią nasilonej nietolerancji dotychczasowych LPD oraz awersyjnym nastawieniem do leków.

W badaniach analizowanych przez Baldwina i wsp. [53] terapia wortioksetyną, bez względu na dawkę (5–20 mg/d.) wiązała się z bardzo małym (2–51%), porównywalnym z placebo (4,0%), oraz mniejszym niż w przypadku wenlafaksyny (15,9%) czy duloksetyny (8,1%) ryzykiem występowania bezsenności lub innych zaburzeń snu. Na podstawie tych danych można przypuszczać, że włączenie wortioksetyny u pacjentów z bezsennością w przebiegu depresji nie będzie się wiązało z nasileniem zaburzeń snu ani zwiększoną koniecznością stosowania dodatkowo leków nasennych lub przeciwdepresyjnych o działaniu sedatywnym i nasennym, co niejednokrotnie jest konieczne na początku terapii, w przypadku stosowania leków z grupy SSRI lub SNRI [60, 61].

Kolejną zaletą wortioksetyny, która w kontekście analizy jej tolerancji zasługuje na szczególną uwagę, jest niezwykle małe ryzyko generowania zaburzeń seksualnych. W analizie przeprowadzonej przez Baldwina i wsp. [53] częstość występowania jakichkolwiek zaburzeń seksualnych (takich jak m.in.: spadek lub utrata libido, opóźnienie ejakulacji lub orgazmu, inne zaburzenia ejakulacji, anorgazmia, zaburzenia podniecenia seksualnego, zaburzenia erekcji, suchość w pochwie) w RCT krótkoterminowych, wynosiła łącznie 1,6–1,8% i nie różniła się istotnie od placebo (1%). W badaniach długoterminowych (łącznie 5 badań, w których obserwacja trwała 51–52 tyg.) skala zjawiska była bardzo podobna – zaburzenia seksualne zgłaszało 1,7% pacjentów otrzymujących dawkę 5–10 mg i 2,3% leczonych dawkami 15–20 mg/dobę. Można zatem uznać, że wortioksetyna należy do nielicznych LPD (obok: trazodonu, bupropionu, agomelatyny, tianeptyny, moklobemidu), których stosowanie należy w pierwszej kolejności rozważyć u pacjentów z historią zaburzeń libido po innych LPD, lub u których zaburzenia libido należą do pierwotnych objawów epizodu depresyjnego [3, 62]. Wortioksetyna może również znaleźć zastosowanie u pacjentów z nadwagą lub otyłością czy też dodatnim wywiadem w kierunku zwiększenia apetytu i przyrostu masy ciała po wcześniej stosowanych LPD. Zmiany masy ciała w przebiegu terapii wortioksetyną w obserwacjach trwających 6–8 tygodni były nieznaczące i na poziomie podobnym do placebo. Przykładowo, wzrost masy ciała o co najmniej 7% w porównaniu z wartością wyjściową dotyczył zaledwie 1,2% pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg i nie został zanotowany u żadnej osoby leczonej dawką 15 mg/dobę. W 5 otwartych obserwacjach długoterminowych zjawisko to było bardziej rozpowszechnione i dotyczyło, w zależności od dawki, 11–13,3% pacjentów [53].

Działania niepożądane, które w badaniach dotyczących skuteczności wortioksetyny w którejkolwiek grupie badawczej występowały z częstością ≥ 5%, zebrano w tabeli 5.

Tabela 5. Działania niepożądane wortioksetyny występujące z częstością ≥ 5% [53]

Table 5. Adverse events that in any of the research groups with an incidence of ≥ 5%

RCT – badania randomizowane; PBO – placebo; Vor – wortioksetyna; Venl – wenlafaksyna; Dulox – duloksetyna; pogrubioną czcionką zaznaczono te działania niepożądane, które występowały ponad 2 razy częściej niż w grupie przyjmującej placebo

Ani w krótkoterminowych RCT, ani w długoterminowych badaniach otwartych w trakcie leczenia wortioksetyną nie zanotowano przypadków występowania: zaburzeń hematologicznych, hiperglikemii, hipoglikemii, istotnych zmian ciśnienia krwi (w tym przypadków nadciśnienia lub jego eskalacji oraz przypadków hipotonii ortostatycznej), zmian w zapisie EKG (w tym wydłużenia odstępu Q czy innych zaburzeń przewodnictwa), tachykardii lub bradykardii, objawów polekowego uszkodzenia wątroby [15, 23, 53, 63]. Na podstawie wiedzy wynikającej z właściwości farmakodynamicznych i farmakokinetycznych leku, oraz wymienionych obserwacji klinicznych (badania RCT oraz otwarte) można zatem wysnuć wniosek, że wortioksetyna jest lekiem, którego zastosowanie wiąże się najprawdopodobniej z małym ryzykiem powikłań u pacjentów z: zaburzeniami hematologicznymi, chorobami układu krążenia, cukrzycą, uszkodzeniem czy chorobami lub niewydolnością nerek i wątroby. Brak działania antycholinergicznego wortioksetyny oraz opisów przypadków powikłań w tym zakresie pozwala również na założenie z dużym prawdopodobieństwem, że lek ten jest bezpieczny u pacjentów z diagnozą jaskry lub przerostem gruczołu krokowego.

Podsumowanie

W świetle dostępnych danych można uznać, że wortioksetyna jest skutecznym, bezpiecznym i bardzo dobrze tolerowanym lekiem przeciwdepresyjnym, którego właściwości pozwalają na szerokie zastosowanie w leczeniu i profilaktyce nawrotu epizodów depresyjnych (tab. 6). Ciekawymi zagadnieniami wymagającymi badań są: skuteczność wortioksetyny w połączeniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi lub lekami z innych grup farmakologicznych (np. lit, atypowe leki przeciwdepresyjne) w ramach potencjalizacji leczenia przeciwdepresyjnego oraz możliwość zastosowania jej w leczeniu depresji dwubiegunowej.

Tabela 6. Sytuacje kliniczne, w których zastosowanie wortioksetyny w leczeniu depresji może być szczególnie uzasadnione i/lub wiązać się z potencjalnymi korzyściami

Table 6. Clinical situations in which the use of vortioxetine in the treatment of depression may be particularly justified and/or involve the potential benefits

DSM-V – Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition; objaśnienia pozostałych skrótów w tekście

Piśmiennictwo: