Magdalena Więdłocha, Agata Szulc

Klinika Psychiatryczna, Wydział Nauk o Zdrowiu Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego Mazowieckie Specjalistyczne Centrum Zdrowia w Pruszkowie

Częściowy agonizm, pełna skuteczność – profil farmakologiczny i zastosowanie kliniczne arypiprazolu

Partial agonism and full efficacy. Pharmacological profile and clinical application of aripiprazole

Wstęp

Od czasu wprowadzenia arypiprazolu na rynek farmaceutyczny na początku lat 90. ubiegłego wieku przeprowadzono wiele badań w zakresie etiopatogenezy i leczenia schizofrenii oraz choroby afektywnej dwubiegunowej (ChAD), a opublikowane dane przyczyniły się do ugruntowania pozycji arypiprazolu w algorytmach terapeutycznych. Wiadomo już, że długoterminowa współpraca pacjentów w leczeniu jest kluczowym elementem jego skuteczności. Jak się okazuje, do pełnej akceptacji farmakoterapii potrzebują oni nie tylko efektywnego działania leku w zakresie usuwania objawów psychopatologicznych, ale także minimalizacji działań niepożądanych [1]. Do najbardziej uciążliwych i zagrażających należą objawy pozapiramidowe, sedacja, pogorszenie funkcji poznawczych, zaburzenia funkcjonowania seksualnego, a także przyrost masy ciała i zaburzenia metaboliczne, w znaczący sposób zwiększające ryzyko chorób układu sercowo-naczyniowego [1]. Zarówno na tle leków przeciwpsychotycznych I genereacji (LPP I), jak i pozostałych leków przeciwpsychotycznych II generacji (LPP II), arypiprazol jest cząsteczką wyjątkową pod względem skuteczności i profilu tolerancji. W artykule zostanie zaprezentowana rola terapeutyczna arypiprazolu, ze szczególnym uwzględnieniem leczenia ostrych stanów psychotycznych oraz maniakalnych. W Polsce ze wględów refundacyjnych arypiprazol jest stosowany głównie w farmakoterapii schizofrenii i epizodów maniakalnych w przebiegu ChAD oraz w leczeniu podtrzymującym. Amerykańska Food and Drug Administration uwzględnia jeszcze inne wskazania, w których coraz pewniej stosuje się arypiprazol – do potencjalizacji leczenia przeciwdepresyjnego, w zespole Touretta oraz w drażliwości związanej z zaburzeniami autystycznymi [2]. Przybywa też klinicznych i naukowych dowodów na skuteczność leku w terapii zaburzenia obsesyjno-kompulsywnego, a także zaburzeń zachowania i psychoz w przebiegu otępienia [3, 4].

Profil receptorowy a mechanizm działania i efekt terapeutyczny

Arypiprazol jest częściowym agonistą receptorów dopaminergicznych D₂ oraz serotoninergicznych 5HT_1a, w mniejszym stopniu działa na receptory D₃, D₄. Blokuje ponadto receptory 5HT_2a i 5HT_2b. Ma niewielkie powinowactwo do receptorów adrenergicznych a₁ oraz histaminowych H1, z kolei na receptory muskarynowe nie oddziałuje w ogóle [5]. Jak widać, arypiprazol ma unikalny, również wględem pozostałych LPP II, profil receptorowy, co znajduje odzwierciedlenie w jego efekcie terapeutycznym i profilu tolerancji. Jako częściowy agonista charakteryzuje się dużym powinowactwem i stosunkowo małą aktywnością fizjologiczną wobec receptorów D₂. Arypiprazol działa jak antagonista w sytuacji nadmiaru dopaminy, natomiast przy jej niskich stężeniach eksponuje właściwości agonistyczne. Działanie agonistyczne w niedoczynności dopaminergicznej obserwowano u szczurów, którym podano rezerpinę, lek obniżający stężenie dopaminy [6]. Częściowy agonizm arypiprazolu wobec receptorów D₂ ma ogromne znaczenie w kontekście etiopatogenezy schizofrenii. Jak wiadomo od dawna, objawy wytwórcze są związane z nadaktywością dopaminergiczną w strukturach podkorowych, natomiast objawy negatywne oraz zaburzenia poznawcze wynikają z hipodopaminergii w korze przedczołowej [7]. Redukcja nadaktywności receptorów dopaminergicznych zapewnia działanie przeciwpsychotyczne i antymaniakalne i zależy od stężenia arypiprazolu we krwi, co zostanie szczegółowo opisane poniżej. Z kolei zwiększenie aktywności dopaminergicznej w korze przedczołowej oraz brak działania cholinolitycznego uzasadniają obserwowany korzystny wpływ arypiprazolu na funkcjonowanie poznawcze [8, 9]. Częściowy agonizm wobec receptorów D₂ eliminuje defekt neurotransmisji dopaminergicznej, a co za tym idzie – rzadziej powoduje ujawnianie objawów parkinsonowskich, hiperprolaktynemii oraz up-regulacji receptorów dopaminowych, typowej dla działania antagonistów, szczególnie LPP I [9]. Efekty te są wyrażone pomimo dużego, sięgającego 82−99%, zajęcia receptorów D₂ przez arypiprazol [10]. Antagonizm wobec receptorów 5HT_2a powoduje wzrot aktywności presynaptycznego układu dopaminergicznego i moduluje przekaźnictwo dopaminergiczne w korze i strukturach podkorowych. Wpływa to korzystnie na objawy negatywne i afektywne oraz przeciwdziała ostrym zaburzeniom pozapiramidowym i późnym dyskinezom [9]. Arypiprazol działa przeciwdepresyjnie i przeciwlękowo również jako częściowy agonista receptorów 5HT_1a, łagodząc dodatkowo objawy negatywne i zaburzenia poznawcze [11]. Niewielkie powinowactwo wobec receptorów H₁ zapobiega z kolei nadmiernej sedacji i wzrostowi masy ciała, a wobec receptorów a₁ – ortostatycznym spadkom ciśnienia tętniczego [9].

Skuteczność arypiprazolu

Wyniki prób klinicznych z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, zarówno krótko- (trwające 4−8 tygodni), jak i długoterminowe (26−52-tygodniowe) pokazują, że stosowanie arypiprazolu skutkuje poprawą stanu psychicznego w zakresie objawów pozytywnych, negatywnych, afektywnych oraz deficytów poznawczych w schizofrenii i zaburzeniach schizoafektywnych [9, 12]. Wykazano, że w ChAD LPP II są tak samo lub bardziej skuteczne niż klasyczne leki normotymiczne jak lit czy walproiniany (VPA, valproic acid). W wytycznych Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) arypiprazol wymienia się jako lek o udowodnionym korzystnym profilu skuteczności i tolerancji [13]. W manii arypiprazol jest skuteczny zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z innymi lekami normotymicznymi [2]. Zestawienie z litem lub VPA jest uzasadnione ze względu na różne mechanizmy działania przeciwmaniakalnego: arypiprazol zmniejsza nadaktywność dopaminergiczną, klasyczne leki normotymiczne modulują natomiast kanały jonowe i regulują wewnątrzkomówkowe szlaki przekaźnikowe [9]. Synergistyczny wpływ na mechanizmy neuroadaptacyjne umożliwia długotrwałą stabilizację stanu psychciznego. Co ważne, arypiprazol nie wchodzi w interakcje farmakologiczne z litem ani VPA, modyfikowanie dawkowania nie jest więc konieczne [2]. Chrzanowski i wsp. [8] w trwającym 52 tygodnie badaniu porównawczym arypiprazolu i olanzapiny wykazali podobną skuteczność obu substancji zarówno w ostrym, jak i długotrwałym leczeniu schizofrenii, przy czym arypiprazol prezentował zdecydowanie lepszy profil bezpieczeństwa w zakresie przyrostu masy ciała i zaburzeń lipidowych. Udowodniono również, że arypiprazol, w przeciwieństwie do haloperidolu, zwiększa aktwność promotora BDNF (brain-derived neurotrophic factor). Jak zauważyli Park i wsp. [14], omawiany lek powoduje wzrost ekspresji BDNF u zdrowych zwierząt oraz zapobiega zmniejszaniu jego ekspresji przy przewlekłym stresie. Właściwość ta, odpowiadająca za indukcję neuroplastyczności ma istotne znaczenie w uzyskiwaniu remisji funkcjonalnej.

Działania niepożądane: możliwe, znacznie ograniczone i nieistniejące

Najczęstsze działania niepożądane, które mogą się pojawić podczas terapii, to: akatyzja, nudności, bezsenność, agitacja [2]. Symptomy te mogą wymagać dodatkowych leków wspomagających. Akatyzja, czyli poczucie niepokoju wewętrzego i przymus poruszania się, jest dla pacjentów szczególnie przykrym objawem. Można jej przeciwdziałać, stosując propranolol (w dawkach nawet do 160 mg/d. przy kontroli ciśnienia tętniczego i akcji serca), amantadynę, leki antycholinergiczne biperyden i pridinol (szczególnie przy współwystępowaniu objawów parkinsonizmu) czy poprzez doraźne dołączenie benzodiazepin [15]. Akatyzja jest skutkiem zaburzenia równowagi pomiędzy układami dopaminergicznym i serotoninergicznym i, jak wiadomo, działanie antagonistyczne wobec receptora 5HT_2a zmniejsza jej nasilenie. Poyurowsky i wsp. [16] proponują stosowanie silnych antagonistów tego receptora, na przykład mirtazapiny w małej dawce 15 mg/dobę. Citrome i wsp. [17] wyróżnili cztery obszary o szczególnym znaczeniu podczas długotrwałego leczenia przecipsychotycznego: powikłania sercowo-naczyniowe i metaboliczne, wzrost stężenia prolaktyny (PRL) i jego konsekwencje (mlekotok, zaburzenia seksualne, miesiączkowania, osteoporoza), nadmierna sedacja oraz objawy pozapiramidowe i aktyzja. Spośród wszystkich badanych LPP II arypiprazol wywoływał najmniej działań niepożądanych i miał korzystny profil bezpieczeństwa w 3 pierwszych wymienionych obszarach. Arypiprazol nie powodował znaczącego klinicznie wzrostu masy ciała, zaburzeń parametrów metabolicznych, rozwoju cukrzycy, orstostatycznych spadków ciśnienia, wydłużenia QT. Nie wywoływał ponadto sedacji i obniżał stężenie PRL [17]. Przypadki złośliwego zespołu neuroleptycznego w przebiegu terapii arypiprazolem są rzadkie, a z uwagi na częściowy agonizm i niepowodowanie zjawiska up-regulacji receptorów dopaminowych, nieczęsto ujawniają się dyskinezy [2, 9]. Obserwuje się również korzyści z dołączenia arypiprazolu do innych LPP, w połączeniu z haloperidolem stwierdzano obniżenie stężenia PRL [9]. Rekomendowane jest również łączenie klozapiny z arypiprazolem u pacjentów ze schizofrenią lekooporną, pozwala bowiem uzyskać poprawę w zakresie objawów pozytywnych, negatywnych i działań niepożądanych klozapiny takich jak wpływ na masę ciała i parametry metaboliczne [18]. Dane odnoszące się do bezpieczeństwa stosowania arypiprazolu zostały potwierdzone w metaanalizie, porównującej 15 różnych LPP [19]. Można więc stwierdzić, że arypiprazol jest skutecznym lekiem przeciwpsychotycznym i przeciwmaniakalnym, którego stosowanie wiąże się z małym ryzykiem powszechnych dla innych LPP działań niepożądanych.

Arypiprazol w dawce 15 mg – aktywizacja

Objawy negatywne procesu schizofrenicznego w stopniu niemniejszym niż objawy wytwórcze przyczyniają się do obniżenia jakości życia i funkcjonowania pacjentów. Zalicza się do nich apatię, zubożenie myślenia i wypowiedzi, spłycenie reakcji emocjonalnych, pochłonięcie przeżyciami wewnętrznymi, zmniejszenie zainteresowania otoczeniem. Nasilanie się tych objawów w przebiegu choroby prowadzi do wycofania społecznego i postępującego nieprzystosowania do życia w społeczeństwie. Jak pokazują wyniki badań, arypiprazol w dawce 15 mg ma korzystny wpływ na opisane objawy negatywne i jest wyrażony silniej niż w przypadku większości pozostałych leków przeciwpsychotycznych zarówno I jak i II generacji [8, 15, 19, 20]. Duże znaczenie w aktywizacyjnej roli arypiprazolu ma opisane powyżej korzystne działanie na objawy afektywne i poznawcze.

Arypiprazol w pojedynczej dawce 30 mg – lepszy efekt przeciwpsychotyczny

Z badań wynika, że arypiprazol jest jedną z najskuteczniejszych opcji terapeutycznych w krótko- oraz długoterminowej terapii schizofrenii oraz ChAD. Jak zauważają Di Sciascio i Riva [9], klinicyści często mają obawy co do przełożenia tych wniosków na praktykę, odległą w ich ocenie od realiów badawczych [9]. O ile przekonanie o skuteczności arypiprazolu w objawach negatywnych i w politerapii jest dość ugruntowane, o tyle do danych potwierdzających skuteczność arypiprazolu wobec objawów wytwórczych oraz w monoterapii, część psychiatrów podchodzi nieufnie. Efektywność działania leku przestaje budzić wątpliwości, jeśli się pamięta o zależności pomiędzy dawką a odpowiedzią kliniczną. Zalecenia dotyczące dawkowania arypiprazolu obejmują wybór dawek od 5 do 30 mg [2]. Są jednak wskazania, w których maksymalizacja wpływu na hiperaktywność układu dopaminergicznego jest priorytetem. W takich sytuacjach jak zaostrzenie psychozy czy wystąpienie narastających objawów maniakalnych, należy od początku leczenia zastosować dawkę 30 mg/dobę. Jak wspomniano powyżej, arypiprazol ma duże powinowactwo wobec receptorów D₂, powodując ich wysycenie w 80% przy dawce 10 mg oraz 90−94% przy dawce 30 mg [9]. Z uwagi na mechanizm częściowego agonizmu, zajęcie receptorów nie jest proporcjonalne do nasilenia objawów pozapiramidowych, które zwykle nawet przy stosowaniu 30 mg arypiprazolu są nieznacznie wyrażone [9]. Kasper i wsp. [20] wykazali większą skuteczność leczenia zaostrzenia schizofrenii arypiprazolem w dawce 30 mg niż 10 mg haloperidolu (52% v. 44% remisji rozumianej jako poprawa wyniku w Positive and Negative Syndrome Scale [PANSS] o 30%). Nie tylko dane z badań naukowych, ale także doświadczenia z praktyki klinicznej wskazują, że zastosowanie arypiprazolu w jednorazowej dawce 30 mg w ostrych stanach psychotycznych i maniakalnych pozwala uzyskać remisję szybko i skutecznie. Sparshatt i wsp. [21] opracowali teoretyczny model wyjaśniający zależność pomiędzy dawką leku a odpowiedzią kliniczną i działaniami niepożądanymi. Im większa dawka arypiprazolu, tym skuteczniej receptory D₂ są przez niego blokowane, a co za tym idzie – spada aktywność endogennej dopaminy. Przy wyższych dawkach częściowego agonisty (arypiprazolu) aktywność endogennego agonisty (dopaminy) jest istotnie zredukowana. W przeciwieństwie do pełnego antagonisty receptorów D₂ (np. haloperidolu), przy zastosowaniu arypiprazolu, nawet w dużych dawkach, nie dojdzie jednak do całkowitej blokady systemu dopaminergicznego. Arypiprazol niezależnie od dawki zapewnia stałe, progowe działanie agonistyczne wobec receptorów D₂, co zapobiega niedoborowi dopaminergicznemu [21]. Model ten prowadzi do wniosku, że w ostrych stanach psychotycznych i maniakalnych, arypiprazol w pojedynczej dawce 30 mg jest lepszą opcją terapeutyczną niż inne formy dawkowania leku, ponieważ zapewnia maksymalną redukcję nadaktywności dopaminergicznej i, co się z tym wiąże, maksymalny efekt przeciwpsychotyczny, bez towarzyszących objawów hipodopaminergii.

Zamiana innych LPP na monoterapię arypiprazolem – czy warto próbować?

Istnieją dowody na to, że warto. Jak wykazali Newcomer i wsp. [22] odstawienie olanzapiny i włączenie arypiprazolu spowodowało znaczącą poprawę w zakresie parametrów lipidowych i masy ciała, przy ograniczonym wpływie na pogorszenie funcjonowania psychiczego. Wynik badania Schizophrenia Trial of Arypiprazole (STAR) potwierdził u pacjentów wymagających zmiany leku przeciwpsychotycznego wyższą skuteczność arypiprazolu w porównaniu z pozostałymi neuroleptykami [23]. Przy podejmowaniu takiej decyzji zawsze należy oszacować stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka związanego ze zmianą. Jak opisano powyżej, arypiprazol jest jednym z najlepiej tolerowanych LPP, korzyści z wprowadzenia go do leczenia mogą być więc wymierne. Trzeba jednak pamiętać, że przy długotrwałym stosowaniu antagonistów receptorów D₂ dochodzi do up-regulacji tych receptorów, co oznacza, że stają się one wrażliwsze na działanie agonistyczne [9]. Przy zamianie na lek w mniejszym stopniu blokujący przekaźnictwo dopaminergiczne może więc dojść do ujawnienia się psychozy „z odbicia” w wyniku działania endogennej dopaminy. Ryzyko takie istnieje zarówno przy zamianie na arypiprazol będący częściowym agonistą receptorów D₂, jak i podczas włączania leków o mniejszym powinowactwie do receptorów D₂ jak kwetiapina czy klozapina [9]. W przypadku stwierdzenia konieczności takiej modyfikacji leczenia należy ją przeprowadzać powoli, żeby osiągnąć stabilne stężenie włączanego leku, przed rozpoczęciem odstawiania poprzedniego.

Arypiprazol w praktyce – korzyści ze stosowania odmiennych dawek u różnych pacjentów

Poniżej opisano przypadek kliniczny pacjenta chorującego na schizofrenię, u którego zastosowanie arypiprazolu w dawce 15 mg/dobę spowodowało poprawę stanu klinicznego.

Pacjent, 37-letni, żonaty, mający 8-letniego syna, wykształcenie wyższe ekonomiczne, obecnie nieaktywny zawodowo. W wieku 26 lat był po raz pierwszy hospitalizowany psychiatrycznie z powodu nasilonych objawów psychotycznych, rozpoznano wówczas schizofrenię paranoidalną. Od tego czasu leczył się ambulatoryjnie i przyjmował leki zgodnie z zaleceniami. Początkowo przez prawie 3 lata pacjent stosował olanzapinę, początkowo 20 mg/dobę, a następnie, z uwagi na trwałość remisji, podjęto udaną próbę stopniowego zmniejszenia dawki do 10 mg/dobę. W czasie leczenia olanzapiną doszło u niego do zwiększenia masy ciała o 25 kg, a zmniejszenie dawki nie wpłynęło na skłonności pacjenta do tycia. Skutkowało to nie tylko pogorszeniem samopoczucia i samooceny pacjenta, ale także bardzo niepokojącym pogorszeniem parametrów lipidowych (cholesterol całkowity 358 mg/dl, triglicerydy 413 mg/d.). W związku z tymi powikłaniami zadecydowano o zmianie leczenia – stopniowo odstawiono olanzapinę, włączono risperidon, do dawki 4 mg/dobę. Stan psychiczny pacjenta w zakresie objawów wytwórczych pozostawał stabilny, obserwowano jednak silnie wyrażone objawy negatywne: apatię, wycofanie społeczne, tendencję do izolacji, zubożenie wypowiedzi i emocjonalne, a także anhedonię oraz deficyty w zakresie koncentracji uwagi i pamięci. Ponadto w badaniu zauważono powiększenie gruczołów sutkowych, pacjent potwierdzał ich bolesność oraz okresowo wypływającą wydzielinę. Stwierdzono mlekotok i hiperprolaktynemię (PRL 85 ug/l). Odstawiono więc risperidon i włączono arypiprazol w dawce 15 mg/dobę. Wybór ten uzasadniały takie czynniki, jak skuteczność i profil bezpieczeństwa leku, szczególnie w zakresie wzrostu masy ciała i hiperprolaktynemii. W trakcie zmiany leczenia stan psychiczny pacjenta był stabilny, nie doszło do ujawnienia się objawów wytwórczych. Ustąpiła hiperprolaktynemia oraz jej następstwa. Po wprowadzeniu arypiprazolu przez kilka dni utrzymywały się u pacjenta nudności, nie było jednak konieczności stosowania leków korygujących, nie pojawiły się inne działania niepożądane. W czasie leczenia arypiprazolem w dawce 15 mg/dobę nie obserwowano objawów pozapiramidowych, masa ciała utrzymywała się na stałym poziomie. Pacjent jest obecnie nieco aktywniejszy, żywszy afektywnie, bardziej angażuje się w relacje rodzinne. Zauważa też znaczną poprawę w zakresie koncentracji uwagi i „szybkości myślenia”, co skłoniło go do planowania powrotu do aktywności zawodowej.

Kolejny przypadek dotyczy młodej pacjentki, chorującej na schizofrenię, u której zastowanie arypiprazolu w dawce 30 mg/dobę spowodowało znaczną poprawę stanu psychicznego. Panna, 23-letnia, bezdzietna, mieszkająca z rodzicami, studentka informatyki, pracująca dorywczo. Od 2 lat jest leczona z rozpoznaniem schizofrenii paranoidalnej, dotychczas była jednokrotnie hospializowana psychiatrycznie z powodu zaostrzenia psychotycznego, 10 miesięcy wcześniej. Hospitalizacja trwała wówczas 8 tygodni, po uzyskaniu remisji pacjentka została wypisana do domu w stabilnym stanie psychicznym, bez objawów wytwórczych, z zaleceniem przyjmowania kwetiapiny 600 mg/dobę. Obecnie do szpitala została przywieziona przez pogotowie ratunkowe z powodu pobudzenia psychoruchowego, agresji wobec matki, nasilonych objawów psychotycznych i trwającej od tygodnia bezsenności. Pacjentka relacjonowała doznania omamowe – męskie głosy komentujące jej zachowanie i nakłaniające do różnych czynności, również zagrażających, na przykład siadania na ramie okiennej w pokoju znajdującym się na wysokim piętrze. W badaniu zwracała uwagę wrogość pacjentki wobec otoczenia, którą tłumaczyła obawami przed tym, że personel medyczny jest podstawiony i uczestniczy w szeroko zakrojonym spisku przeciwko niej. Wypowiadała urojenia prześladowcze, ksobne oddziaływania. Jak wynikało z wywiadu, pacjentka samodzielnie zakończyła farmakoterapię kwetiapiną około 2 miesiące wcześniej. Decyzję tę uzasadniała nadmierną sennością, która uniemożliwiała jej realizowanie obowiązków na studiach, oraz wzrostem masy ciała – o 12 kg w ciągu 5 miesięcy. W trakcie hospitalizacji włączono arypiprazol w pojedynczej dawce 30 mg przyjmowanej rano. W początkowym okresie stosowano również benzodiazepiny (do 4 mg klonazepamu na dobę), które następnie stopniowo odstawiano. Dzięki zastosowanemu leczeniu uzyskano znaczną poprawę stanu psychicznego pacjentki w zakresie zachowania, myślenia, spostrzegania. Obserwowano ustąpienie objawów wytwórczych, przy jednoczesnym niewystępowaniu nadmiernej sedacji ani wzmożonego apetytu – objawów, które poprzednio skłoniły pacjentkę do przerwania leczenia. Po zakończeniu hospitalizacji kontynuuje ona leczenie w przyszpitalnej poradni. Przyjmuje leki zgodnie z zaleceniami, przez kolejne miesiące funkcjonuje zadowalająco w obszarach zawodowym, społecznym i rodzinnym.

Podsumowanie

Arypiprazol ma udokumentowaną w krótko- i długoterminowych badaniach skuteczność w zakresie działania przeciwpsychotycznego i przeciwmaniakalnego. W stanach wymagających szybkiej interwencji, jak zaostrzenie schizofrenii czy epizod maniakalny, warto zastosować pojedynczą dawkę 30 mg arypiprazolu, by zmaksymalizować redukcję nadaktywności dopaminergicznej. Unikalny profil receptorowy leku zapobiega wystąpieniu typowych dla pozostałych LPP działań niepożądanych, nawet podczas stosowania arypiprazolu w dużych dawkach. Z kolei w sytuacji, gdy w obrazie klinicznym dominują objawy negatywne, afektywne i deficyty kognitywne, zastosowanie arypiprazolu w dawce 15 mg/dobę daje większą, niż w przypadku innych LPP, szansę na uzyskanie poprawy i powrót do zadowalającego funkcjonowania.

Piśmiennictwo: