ARTYKUŁ PRZEGLĄDOWY

Zaburzenia funkcji baroreceptorów tętniczych po urazach mózgu

Agnieszka Uryga1, Magdalena Kasprowicz1, Jowita Woźniak2, Małgorzata Burzyńska3

1Katedra Inżynierii Biomedycznej Wydziału Podstawowych Problemów Techniki Politechniki Wrocławskiej

2Uniwersytecki Szpital Kliniczny, Katedra Neurochirurgii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu

3I Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Katedry Anestezjologii i Intensywnej Terapii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu, Uniwersytecki Szpital Kliniczny

Adres do korespondencji:

mgr inż. Agnieszka Uryga

Katedra Inżynierii Biomedycznej

Wydział Podstawowych Problemów Techniki

Politechnika Wrocławska

Plac Grunwaldzki 13, 50–370 Wrocław

tel. +48 71 320 46 65

e-mail: agnieszka.uryga@pwr.edu.pl

Polski Przegląd Neurologiczny 2017; 13 (1): 52–56

Wydawca: VM Media sp. z o.o. VM Group sp.k.

Copyright © 2017 Via Medica

STRESZCZENIE

Baroreceptory są zakończeniami aferentnych włókien czuciowych zlokalizowanymi w łuku aorty i w zatoce szyjnej. Ich funkcja wiąże się z kontrolą ciśnienia tętniczego i ochroną serca przed arytmią poprzez działanie analogiczne do pętli ujemnego sprzężenia zwrotnego między wartością ciśnienia a impulsacją z nerwu błędnego. W wyniku urazów mózgu bardzo często dochodzi do powikłań sercowo-naczyniowych związanych z upośledzeniem odruchu z baroreceptorów tętniczych. W niniejszej pracy przedstawiono przegląd literatury obejmujący chorych z urazowym uszkodzeniem mózgu, a dotyczący związku między rozległością urazu, zmianami w czułości baroreceptorów i odległymi wynikami leczenia. Wyniki dotychczasowych badań wskazują, że zaburzenia odruchu z baroreceptorów mogą prowadzić do wielu powikłań, w tym zwiększenia liczby zgonów — zarówno we wczesnym, jak i odległym czasie od zachorowania. Może to świadczyć o trwałym upośledzeniu współczulno-przywspółczulnej kontroli układu sercowo-naczyniowego. Jedną z ważnych ról baroreceptorów jest ich wpływ na rozwój ostrego niedokrwienia mózgu, między innymi poprzez spowodowanie wzrostu aktywności czynników zapalnych — interleukin w mózgu oraz zmian w centralnej sieci autonomicznej.

Polski Przegląd Neurologiczny 2017; 14 (2): 52–56

Słowa kluczowe: baroreceptory tętnicze, odruchy z baroreceptorów, ciśnienie tętnicze, urazowe uszkodzenie mózgu

Wprowadzenie

Pierwszymi, którzy w latach 20. ubiegłego wieku opisali odruchowy charakter zmian ciśnienia tętniczego i częstości rytmu serca, byli Hering [1] i Koch [2]. Od tamtej pory trwają badania, w których metodami inwazyjnymi i nieinwazyjnymi bada się i opisuje mechanizm odruchu z baroreceptorów oraz ocenia jego czułość (BRS, baroreflex sensitivity) w różnych sytuacjach klinicznych. Powstały między innymi prace dotyczące zmiany BRS w wyniku zastosowania nieinwazyjnego testu podciśnienia wywieranego na dolną część ciała (LBNP, lower body negative pressure) [3, 4]. W ciągu tych kilkudziesięciu lat oczywistym stał się związek między baroreceptorami a układem sercowo-naczyniowym. Stwierdzono, że w wyniku chorób tego układu dochodzi do upośledzenia mechanizmu impulsacji nerwu błędnego, co prowadzi do zachwiania równowagi hemodynamicznej w całym organizmie wskutek przewlekłej aktywacji adrenergicznej [5]. Wyniki najnowszych badań wskazują, że stymulacja baroreceptorów tętniczych może się okazać skuteczna w leczeniu chorób serca [6, 7] czy też przewlekłego nadciśnienia [8, 9]. Problem dysfunkcji układu sercowo-naczyniowego może wynikać nie tylko z chorób kardiologicznych, ale być skutkiem schorzeń ośrodkowego układu nerwowego, w tym urazowego uszkodzenia mózgu (TBI, traumatic brain injury) czy krwotoku podpajęczynówkowego (SAH, subanachroid haemorrhage). W niniejszej pracy podjęto tematykę powiązania między uszkodzeniem mózgu w wyniku urazu lub krwotoku a upośledzeniem działania baroreceptorów tętniczych.

Anatomia i fizjologia

Baroreceptory są wrażliwymi na rozciąganie zakończeniami aferentnych włókien czuciowych zlokalizowanymi w łuku aorty oraz w zatoce szyjnej w pobliżu rozwidlenia tętnicy szyjnej wspólnej. Aferentne włókna baroreceptorów z zatok szyjnych łączą się z nerwem językowo-gardłowym (IX), a następnie z jądrem pasma samotnego (NTS, nucleus tracti solitarii) znajdującym się w rdzeniu przedłużonym [10]. Baroreceptory w łuku aorty są rozmieszczone głównie w ścianach naczyń tętniczych między łukiem aorty i prawą tętnicą podobojczykową. Włókna czuciowe z tych receptorów dołączają się do nerwu błędnego (X) [11]. Baroreceptory, zależenie od rodzaju naczynia w jakim się znajdują, dzielą się na dwie kategorie — wysokociśnieniowe baroreceptory tętnicze (ang. arterial baroreceptors), opisane powyżej, oraz niskociśnieniowe baroreceptory (ang. cardiopulmonary baroreceptors), zwane receptorami sercowo-płucnymi [12]. W niniejszej pracy opisano mechanizmy dotyczące pierwszej grupy — wysokociśnieniowych baroreceptorów tętniczych.

Baroreceptory tętnicze działają za pośrednictwem nerwu błędnego, który, pobudzony zmianą wartości ciśnienia w zatoce szyjnej, prowadzi do zahamowania efektów tropowych serca (blokowanie układu współczulnego) lub ich nasilenia (pobudzanie układu przywspółczulnego) [13]. Mechanizm działania opiera się na regulacji oporu naczyniowego, zmiany rzutu i częstości rytmu serca, co przekłada się na wzrost lub spadek wartości ciśnienia tętniczego. Z punktu widzenia automatyki jest to rodzaj ujemnego sprzężenia zwrotnego między zmianą aktywności baroreceptorów (zwiększenie lub zmniejszenie impulsacji) a wartością ciśnienia, którego celem jest zachowanie tej wartości na ustalonym, fizjologicznie prawidłowym, poziomie. W uproszczonym modelu zakłada się, że wzrost średniego ciśnienia tętniczego (MAP, mean arterial pressure) stymuluje pracę baroreceptorów, które natychmiast hamują wpływ układu współczulnego na naczynia obwodowe i serce. Przewaga układu przywspółczulnego powoduje spadek oporu obwodowego, zmniejszenie częstości rytmu i rzutu serca — i odwrotnie: spadek MAP powoduje zahamowanie działania baroreceptorów, wzrost aktywacji współczulnej, zwężenie naczyń oraz zwiększenie częstości i rzutu serca. Celem obu tych mechanizmów, opartych na równowadze współczulno-przywspółczulnej, jest przywrócenie prawidłowego MAP [14, 15]. Jak w każdym systemie sterowania z opóźnieniem czasowym, również w tym przypadku istnieje okres rezonansowy, wynoszący około 10 sekund. We wcześniejszych pracach ukazano, że liczne elementy dynamiczne i stałe opóźnienie czasowe w działaniu baroreceptorów prowadzą do wytworzenia rezonansowej, samopodtrzymującej oscylacji ciśnienia tętniczego, nazywanej falą Mayera [16]. Oprócz oczywistej funkcji związanej z kontrolą ciśnienia odruchy z baroreceptorów chronią serce w sytuacjach stresowych, zmniejszając wpływ układu współczulnego na rzecz przywspółczulnego, co chroni mięsień sercowy przed arytmią. Czułość baroreceptorów tętniczych ocenia się metodami inwazyjnymi (m.in. z użyciem fenylefryny) lub nieinwazyjnymi (m.in. na podstawie oscylacji ciśnienia tętniczego i zmienności w odcinku R-R zapisu elektrokardiograficznego [EKG]) [7].

Upośledzenie układu sercowo-naczyniowego w wyniku urazów mózgu i krwotoków

Urazowe uszkodzenie mózgu to nie tylko jednorazowy incydent, któremu ulega pacjent, ale przewlekły stan chorobowy, który niesie za sobą liczne dysfunkcje. Neurolog, dr Brent Masel [17], w artykule z 2010 roku wskazuje, że TBI spełnia wszystkie kryteria Światowej Organizacji Zdrowia (WHO, World Health Organization), aby zakwalifikować je jako chorobę przewlekłą; jest trwałe, powoduje nieodwracalne zmiany patologiczne, wymaga rehabilitacji i może powodować konieczność długotrwałej opieki nad chorym. Wśród problemów, z jakimi borykają się pacjenci po TBI, należy wskazać wzrost częstości występowania napadów padaczkowych, zaburzenia snu, choroby neurozwyrodnieniowe, zaburzenia poznawcze, a także choroby o podłożu innym niż neurologiczne (zaburzenia seksualne, patologie pęcherza moczowego i jelit), które utrzymują się przez miesiące, a nawet lata po doznanym uszkodzeniu [17]. Zwiększona śmiertelność w późnym okresie pourazowym obejmuje okres do nawet 13 lat po wystąpieniu TBI [18].

Powikłania sercowo-naczyniowe są powszechne po urazie mózgu i wiążą się z występowaniem w tej grupie chorych zwiększonej śmiertelności. Wśród stwierdzonych patologii należy wskazać między innymi neurogenne „ogłuszenie” mięśnia sercowego (NSM, neurogenic stunned myocardium). Zespół ten jest spowodowany przez miejscowe uwalnianie noradrenaliny ze współczulnych zakończeń nerwowych mięśnia sercowego. W obrazie klinicznym charakteryzuje się on zmianami w EKG, zaburzeniami rytmu oraz dysfunkcją skurczową lewej komory serca [19].

W 2008 roku przedstawiono wyniki badań, przeprowadzonych na populacji szczurów, w których sprawdzano hipotezę dotyczącą upośledzenia odpowiedzi układu sercowo-naczyniowego na krwotok pozaczaszkowy (ECH, extracranial hemorrhage) u szczurów z łagodnym i umiarkowanym TBI. Wyniki wskazują, że TBI opóźnia odpowiedź układu sercowo-naczyniowego na wystąpienie krwotoku, a jego wpływ jest uzależniony od ciężkości uszkodzenia mózgu [18].

W wielu wcześniejszych pracach wykazano rokownicze znaczenie oceny BRS u chorych po przebytym zawale serca, z przewlekłą chorobą naczyń wieńcowych czy po udarze mózgu [21–23].

Upośledzenie odruchu z baroreceptorów w wyniku urazów mózgu

W 2003 roku Robinson i wsp. [21] przedstawili pracę, w której BRS oceniano u 124 pacjentów po udarze niedokrwiennym. Zwiększoną śmiertelność po średnio 4 latach stwierdzono u pacjentów z wynikiem BRS nie większym niż 5 ms/mm Hg na podstawie krzywych przeżycia. Co ciekawe, stwierdzono, że prognostyczne znaczenie BRS w długoterminowych wynikach jakości życia było niezależne od innych zmiennych, w tym wieku, ciśnienia tętniczego czy ciężkości udaru, ocenionej w National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) [23].

W 2008 roku przeprowadzono badania na populacji szczurów. Szukano odpowiedzi na pytanie, czy BRS może być czynnikiem rokowniczym rozwoju ostrego niedokrwienia mózgu. W przeprowadzonych badaniach wykazano powiązanie dysfunkcji baroreceptorów tętniczych ze złymi wynikami leczenia w grupie z ostrym niedokrwieniem mózgu. Jako przyczynę wskazano rozwijające się zapalenie (dysfunkcja BRS powodowała wzrost aktywności czynników zapalnych — interleukiny 1β oraz interleukiny 6 w mózgu) [24].

W 2014 roku opublikowano pracę, której celem była ocena zmienności rytmu zatokowego (HRV, heart rate variability) oraz BRS u pacjentów z TBI. Zakładano, że pomiar dysfunkcji tych dwóch parametrów może być czynnikiem rokowniczym odległych wyników leczenia (ocena w skali Glasgow Outcome Scale Extended [GOSE] < 5 pkt. rok po hospitalizacji). W celu weryfikacji hipotezy przeanalizowano 19 pacjentów z TBI wymagających wspomaganej wentylacji. Podawano im leki uspokajające oraz przeciwbólowe i monitorowano przez co najmniej tydzień. Czułość baroreceptorów była istotnie obniżona w grupie pacjentów, którzy uzyskali w GOSE poniżej 5 punktów. Wyniki wskazują, że różnica w zakresie BRS między grupami z satysfakcjonującym i niezadowalającym GOSE nie wynika z rozległości urazu, stosowania leków uspokajających lub przeciwbólowych, a raczej z utrzymujących się zaburzeń autonomicznego układu nerwowego. Na tej podstawie stwierdzono, że HRV i BRS może służyć do identyfikacji odległych wyników u chorych po TBI [25].

Dość obszerny przegląd literatury dotyczący powiązania między zaburzeniami HRV i BRS a ostrym udarem mózgu, opublikowany w czaso­-piśmie „International Journal of Stroke” w 2015 ro-ku [26], wskazuje jednak na znaczący problem meto-dologiczny występujący w tego typu badaniach. Autorzy wskazują, że ze względu na stosowanie zróżnicowanych klinicznie metod badawczych, wnioskowanie na podstawie ograniczonej próby pacjentów oraz używanie różnych kryteriów kwalifikacji i wykluczenia pacjentów z analizowanej grupy, a także uogólnianie wniosków dotyczących predykcji odległych wyników leczenia na podstawie HRV i BRS może być mylące. Wskazują jednocześnie, że dysfunkcje autonomicznego układu nerwowego o podłożu kardiologicznym, manifestujące się patologią w sygnale HRV i BRS, wiążą się z ciężkością udaru, wczesnymi i późnymi powikłaniami oraz zwiększoną śmiertelnością pacjentów [26]. W 2016 roku grupa duńskich naukowców opublikowała badania dotyczące zaburzeń autoregulacji mózgowej u pacjentów z ciężkimi urazami głowy [27]. Jednym z wniosków, wynikających z tej pracy, był fakt, że przy częstotliwości około 0,1 Hz (zakres reprezentujący działanie receptorów) obserwowano zmniejszenie HRV prowadzące do upośledzenia działania baroreceptorów. Dysfunkcja ta wyjaśnia z kolei pojawiającą się ortostatyczną nietolerancję (wyrażającą się w obniżeniu MAP), która występuje u tych pacjentów w czasie testu pochyleniowego (ang. head-up tilt test) [27].

Na łamach „BMC Neurology” w 2016 roku podjęto temat wzrostu śmiertelności w okresie odległym (czas obserwacji pacjentów wynosił średnio 34 miesiące od wystąpienia urazu) u chorych z łagodną postacią urazu mózgu (ang. post-mTBI) [28]. Wśród urazów mózgu uszkodzenia, które można zaliczyć do grupy łagodnych, występują 10-krotnie częściej niż te, które należą do grupy umiarkowanych czy ciężkich [29]. Mimo swej łagodności one również powodują ubytkowe objawy neurologiczne, zaburzenia poznawcze i zaburzenia w funkcjonowaniu społecznym. W 2002 roku badacze Black oraz Graham [30] opublikowali wyniki, w których zaprezentowali pogląd, że dysfunkcja ośrodków sterujących w autonomicznym układzie nerwowym może powodować nagłe zgony pacjentów po mTBI nawet po latach od urazu. Autorzy wspomnianej pracy opublikowanej w „BMC Neurology” we wcześniejszych badaniach wykazali spadek autonomicznej modulacji układu sercowo-naczyniowego w spoczynku, z przesunięciem w stronę układu współczulnego, oraz obniżone wartości BRS u pacjentów z mTBI [31]. Na podstawie tych przesłanek postawili tezę, że naruszona modulacja baroreceptorów może się przełożyć na zwiększone ryzyko wystąpienia zgonów wśród pacjentów po mTBI. Ma to bezpośredni związek z fizjologią działania baroreceptorów, które wywołują zmiany w aktywności układów współczulnego i przywspółczulnego za pomocą impulsacji biegnącej w stronę centralnej sieci autonomicznej (CAN, central autonomic network). Sieć ta obejmuje neurony między innymi obszaru przedniego przedwzrokowego podwzgórza [30]. Aby sprawdzić swoją hipotezę, autorzy użyli manewru Valsavy w celu pobudzenia odruchu z baroreceptorów. Na podstawie przedstawionych wyników stwierdzili, że występujące po mTBI rozregulowanie układu autonomicznego może się stać przyczyną utraty stabilności układu sercowo-naczyniowego, prowadząc do zwiększonego ryzyka wystąpienia patologii sercowo-naczyniowych, a w rezultacie zgonu [30].

Podsumowanie

Przedstawiony przegląd piśmiennictwa wskazuje na wciąż rozległe, niezbadane zagadnienia dotyczące powiązań dysfunkcji układu sercowo-naczyniowego, w tym baroreceptorów tętniczych, z urazami mózgu i towarzyszącym im nierzadko SAH. Pierwsze próby kliniczne, przeprowadzane początkowo na zwierzętach, a następnie w kilkudziesięcioosobowych grupach chorych, wskazują na prognostyczną wartość oceny BRS u chorych po TBI w kontekście odległych wyników leczenia. Są to jednak wciąż zbyt małe grupy chorych, aby móc wyciągać wnioski dotyczące całej populacji. Konieczne są dalsze międzynarodowe badania, z użyciem zaawansowanych metod matematycznych do oceny czułości baroreceptorów tętniczych, przeprowadzone wieloośrodkowo, w dużej grupie pacjentów.

Finansowanie

Praca była częściowo finansowana w formie stypendium ze środków dotacji celowej, przyznanej WPPT przez MNiSW w 2016 roku, na prowadzenie badań naukowych lub prac rozwojowych oraz zadań z nimi związanych, służących rozwojowi młodych naukowców oraz uczestników studiów doktoranckich oraz ze środków Narodowego Centrum Nauki na podstawie decyzji nr DEC-2013/09/B/NZ4/01343.

PIŚMIENNICTWO

1. 1. Hering HE. A functional test of heartvagi in man. Menschen Munchen Medizinische Wochenschrift. 1910; 57: 1931–1933.
2. 2. Koch E, Mies H. Chronischerarterieller hochdruck durch experimentelle dauerausschaltung der blutdruckzügler [German]. Krankheitsforschung. 1929; 7: 241–256.
3. 3. Zoller RP, Mark AL, Abboud FM, et al. The role of low pressure baroreceptors in reflex vasoconstrictor responses in man. J Clin Invest. 1972; 51(11): 2967–2972, doi: 10.1172/JCI107121, indexed in Pubmed: 5080421.
4. 4. Musgrave FS, Zechman FW, Mains RC. Comparison of the effects of 70 degrees tilt and several levels of lower body negative pressure on heart rate and blood pressure in man. Aerosp Med. 1971; 42(10): 1065–1069, indexed in Pubmed: 5095503.
5. 5. Sopolińska E, Krzesiński P, Piotrowicz K, et al. Współczesne metody oceny czułości baroreceptorów tętniczych w praktyce klinicznej. Forum Med Rodz. 2012; 6(2): 55–67.
6. 6. Gronda E, Vanoli E. Autonomic modulation with baroreflex activation therapy in heart failure. Curr Heart Fail Rep. 2016; 13(6): 273–280, doi: 10.1007/s11897-016-0307-7, indexed in Pubmed: 27854009.
7. 7. Grassi G, Brambilla G, Pizzalla DP, et al. Baroreflex activation therapy in congestive heart failure: novel findings and future insights. Curr Hypertens Rep. 2016; 18(8): 60, doi: 10.1007/s11906-016-0667-0, indexed in Pubmed: 27334011.
8. 8. Paivanas N, Bisognano JD, Gassler JP. Carotid baroreceptor stimulation and arteriovenous shunts for resistant hypertension. Methodist Debakey Cardiovasc J. 2015; 11(4): 223–227, doi: 10.14797/mdcj-11-4-223, indexed in Pubmed: 27057291.
9. 9. Yin D, Slavin KV. Carotid sinus/nerve stimulation for treatment of resistant hypertension and heart failure. Prog Neurol Surg. 2015; 29: 83–93, doi: 10.1159/000434659, indexed in Pubmed: 26394178.
10. 10. Persson P, Ehmke H, Kirchheim H, et al. Effect of sino-aortic denervation in comparison to cardiopulmonary deafferentiation on long-term blood pressure in conscious dogs. Pflugers Arch. 1988; 411(2): 160–166, indexed in Pubmed: 3282222.
11. 11. Heesch CM. Reflexes that control cardiovascular function. Am J Physiol. 1999; 277(6 Pt 2): S234–S243, indexed in Pubmed: 10644250.
12. 12. Hainsworth R. Cardiovascular control from cardiac and pulmonary vascular receptors. Exp Physiol. 2014; 99(2): 312–319, doi: 10.1113/expphysiol.2013.072637, indexed in Pubmed: 24058186.
13. 13. Grisk O, Rettig R. Interactions between the sympathetic nervous system and the kidneys in arterial hypertension. Cardiovasc Res. 2004; 61(2): 238–246, indexed in Pubmed: 14736540.
14. 14. Swenne CA. Baroreflex sensitivity: mechanisms and measurement. Neth Heart J. 2013; 21(2): 58–60, doi: 10.1007/s12471-012-0346-y, indexed in Pubmed: 23179611.
15. 15. Kougias P, Weakley SM, Yao Q, et al. Arterial baroreceptors in the management of systemic hypertension. Med Sci Monit. 2010; 16(1): RA1–RA8, indexed in Pubmed: 20037502.
16. 16. Julien C. The enigma of Mayer waves: facts and models. Cardiovasc Res. 2006; 70(1): 12–21, doi: 10.1016/j.cardiores.2005.11.008, indexed in Pubmed: 16360130.
17. 17. Masel BE, DeWitt DS. Traumatic brain injury: a disease process, not an event. J Neurotrauma. 2010; 27(8): 1529–1540, doi: 10.1089/neu.2010.1358, indexed in Pubmed: 20504161.
18. 18. Hilz MJ, Aurnhammer F, Flanagan SR, et al. Eyeball pressure stimulation unveils subtle autonomic cardiovascular dysfunction in persons with a history of mild traumatic brain injury. J Neurotrauma. 2015; 32(22): 1796–1804, doi: 10.1089/neu.2014.3842, indexed in Pubmed: 26192266.
19. 19. Tamsin G, Smith M. Cardiovascular complications of brain injury. Contin Educ Anaesth Critical Care Pain. 2011; 12(2): 67–71, doi: 10.1093/bjaceaccp/mkr058.
20. 20. McMahon CG, Kenny R, Bennett K, et al. Modification of acute cardiovascular homeostatic responses to hemorrhage following mild to moderate traumatic brain injury. Crit Care Med. 2008; 36(1): 216–224, doi: 10.1097/01.CCM.0000295425.41831.85, indexed in Pubmed: 18090349.
21. 21. Robinson TG, Dawson SL, Eames PJ, et al. Cardiac baroreceptor sensitivity predicts long-term outcome after acute ischemic stroke. Stroke. 2003; 34(3): 705–712, doi: 10.1161/01.STR.0000058493.94875.9F, indexed in Pubmed: 12624295.
22. 22. Mortara A, La Rovere MT, Pinna GD, et al. Arterial baroreflex modulation of heart rate in chronic heart failure: clinical and hemodynamic correlates and prognostic implications. Circulation. 1997; 96(10): 3450–3458, indexed in Pubmed: 9396441.
23. 23. Hirschl M, Kundi M, Blazek G. Five-year follow-up of patients after thromboendarterectomy of the internal carotid artery: Relevance of baroreceptor sensitivity. Stroke. 1996; 27(7): 1167–1172, indexed in Pubmed: 8685922.
24. 24. McMahon CG, Kenny R, Bennett K, et al. Effect of acute traumatic brain injury on baroreflex function. Shock. 2011; 35(1): 53–58, doi: 10.1097/SHK.0b013e3181e687c6, indexed in Pubmed: 20458265.
25. 25. Hendén PL, Söndergaard S, Rydenhag B, et al. Can baroreflex sensitivity and heart rate variability predict late neurological outcome in patients with traumatic brain injury? J Neurosurg Anesthesiol. 2014; 26(1): 50–59, doi: 10.1097/ANA.0b013e3182a47b62, indexed in Pubmed: 24064714.
26. 26. Yperzeele L, van Hooff RJ, Nagels G, et al. Heart rate variability and baroreceptor sensitivity in acute stroke: a systematic review. Int J Stroke. 2015; 10(6): 796–800, doi: 10.1111/ijs.12573, indexed in Pubmed: 26202709.
27. 27. Riberholt CG, Olesen ND, Thing M, et al. Impaired Cerebral Autoregulation during Head Up Tilt in Patients with Severe Brain Injury. PLoS One. 2016; 11(5): e0154831, doi: 10.1371/journal.pone.0154831, indexed in Pubmed: 27168188.
28. 28. Hilz MJ, Liu M, Koehn J, et al. Valsalva maneuver unveils central baroreflex dysfunction with altered blood pressure control in persons with a history of mild traumatic brain injury. BMC Neurol. 2016; 16: 61, doi: 10.1186/s12883-016-0584-5, indexed in Pubmed: 27146718.
29. 29. Masel BE, DeWitt DS. Traumatic brain injury: a disease process, not an event. J Neurotrauma. 2010; 27(8): 1529–1540, doi: 10.1089/neu.2010.1358, indexed in Pubmed: 20504161.
30. 30. Black M, Graham DI. Sudden unexplained death in adults caused by intracranial pathology. J Clin Pathol. 2002; 55(1): 44–50, indexed in Pubmed: 11825924.
31. 31. Hilz MJ, DeFina PA, Anders S, et al. Frequency analysis unveils cardiac autonomic dysfunction after mild traumatic brain injury. J Neurotrauma. 2011; 28(9): 1727–1738, doi: 10.1089/neu.2010.1497, indexed in Pubmed: 21355816.