KAZUISTYKA NEUROLOGICZNA

Mutacje w genie PRRT2 jako przyczyna napadowych dyskinez kinezygennych u młodego mężczyzny z dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku migreny

Ewa Nagańska1, Urszula Fiszer1, Marta Jurek2, Dorota Hoffman-Zacharska2

1Klinika Neurologii i Epileptologii Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego im. prof. Witolda Orłowskiego w Warszawie

2Zakład Genetyki Medycznej Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie

Adres do korespondencji:

dr n. med. Ewa Nagańska

Klinika Neurologii i Epileptologii

SPSK CMKP im. prof. Witolda Orłowskiego

ul. Czerniakowska 231, 00–416 Warszawa

tel. 22 584 11 27, faks 22 584 13 06

e-mail: enaganska@yahoo.com

Polski Przegląd Neurologiczny 2016; 12 (3): 174–177

Wydawca: VM Media sp. z o.o. VM Group sp.k.

Copyright © 2016 Via Medica

STRESZCZENIE

Dyskinezy napadowe charakteryzują się występowaniem krótkotrwałych incydentów ruchów mimowolnych, poprzedzonych wykonywaniem gwałtownych czynności celowych. Opisano trzy typy dyskinez napadowych: prowokowane ruchem (PKD, paroxysmal kinesigenic dyskinesia), nieprowokowane ruchem (PNKD, non-kinesigenic dyskinesia) oraz prowokowane wysiłkiem (PED, exercise induced dyskinesia).

Jednym z typów PKD jest dziedziczna dystonia DYT10. Jest to choroba dziedziczona autosomalnie dominująco, z niepełną penetracją mutacji genu, której podłoże molekularne stanowią heterozygotyczne mutacje w genie PRRT2. DYT10 charakteryzuje się nawracającymi, trwającymi kilka sekund lub minut, napadami ruchów mimowolnych, prowokowanych wykonywaniem ćwiczeń fizycznych lub występujących pod wpływem innych bodźców. Początek objawów choroby obserwuje się w dzieciństwie lub okresie dojrzewania. W rodzinach ze zdiagnozowaną PKD często obserwuje się heterogenność objawów u nosicieli mutacji w genie PRRT2, szczególnie odnotowuje się dodatni wywiad w kierunku migreny. Spektrum objawów klinicznych powodowanych mutacjami w genie PRRT2 jest szerokie. W przypadku DYT10 niektóre objawy mogą występować łącznie z występującymi rodzinnie łagodnymi drgawkami wieku dziecięcego czy napadową choreoatetozą. W artykule zaprezentowano kliniczną i molekularną charakterystykę 19-letniego chorego z objawami PKD oraz jego matki z objawami migreny, bez towarzyszących dyskinez. U obojga zidentyfikowano mutację w genie PRRT2. Skuteczne było leczenie karbamazepiną. Wyniki przeprowadzonych badań sugerują różnorodne spektrum fenotypowe w związku z niepełną penetracją mutacji genu PRRT2.

Polski Przegląd Neurologiczny 2016; 12 (3): 174–177

Słowa kluczowe: napadowe dyskinezy kinezygenne, mutacja genu PRRT2, padaczka odruchowa

Wprowadzenie

Dyskinezy napadowe są okresowymi zaburzeniami ruchowymi. Objawy kliniczne mogą obejmować dystonię, pląsawicę, atetozę lub balizm. Kliniczne kryteria napadowych dyskinez kinezygennych (PKD, paroxysmal kinesigenic dyskinesia) to: rozpoznany czynnik prowokujący występowanie napadów, krótki czas trwania objawów, zwykle poniżej minuty, brak zaburzeń świadomości i objawów bólowych w czasie napadów oraz prawidłowy stan neurologiczny. Początek objawów występuje zwykle między 1. a 20. rokiem życia. Jednym z typów PKD jest dystonia typu 10 (DYT10; MIM 128200) (podstawowa nazwa choroby według Online Mendelian Inheritance in Man brzmi episodic kinesigenic dyskinesia 1 [EKD1]). Jest to choroba dziedziczona autosomalnie dominująco, a jej podłoże molekularne stanowią heterozygotyczne mutacje genu PRRT2 (MIM 614386), zlokalizowanego na chromosomie 16 w locus 16p11.2 [1]. Spektrum objawów klinicznych spowodowanych mutacjami w genie PRRT2 jest szerokie i oprócz DYT10 obejmuje zespół drgawek dziecięcych i choreoatetozy (ICCA, infantile convulsions and choreoathetosis syndrome; MIM 602066), a także łagodne rodzinne drgawki wieku dziecięcego typ 2 (BFIS2, benign familial infantile seizures 2; MIM 605751). Mutacje w genie PRRT2 są również wiązane z występowaniem objawów ataksji epizodycznej, napadowego kręczu karku, niepełnosprawności intelektualnej i innych, w tym drgawek gorączkowych i drgawek gorączkowych plus (FS, febrile seizures; FS+, febrile seizures plus). Dystonia DYT10 charakteryzuje się wewnątrzrodzinną heterogennością obrazu klinicznego i była opisywana u pacjentów z dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku migreny [2].

Gen PRRT2 koduje przezbłonowe białko bogate w prolinę 2 (PRRT2, proline-rich transmembrane protein 2), ulegające ekspresji tylko w tkance nerwowej i zaangażowane w transport i uwalnianie neuroprzekaźników do przestrzeni synaptycznej. Większość opisanych mutacji w genie PRRT2 prowadzi do przedwczesnego ukończenia syntezy białka, co sugeruje haploinsuficjencję jako podstawowy mechanizm patogenny. Mutacje genu, tym samym zmniejszenie ilości białka PRRT2, prowadzą do zaburzeń transmisji neuronalnej, leżącej u podłoża zaburzeń ruchowych. Napady w przebiegu DYT10, charakteryzują się nawracającymi, krótkimi (trwającymi sekundy do kilku minut) ruchami mimowolnymi, prowokowanymi wykonywaniem ćwiczeń ruchowych lub innymi bodźcami. Wielu pacjentów ma wrażenie „aury” bezpośrednio poprzedzającej napad ruchowy, a w czasie napadów chorzy nie tracą przytomnoś­ci. Początek incydentów napadowych pojawia najczęściej w dzieciństwie lub w okresie dojrzewania; częstość ich występowania może dochodzić do stu epizodów w ciągu doby. Najważniejszymi elementami diagnostyki różnicowej incydentów napadowych są: szczegółowy opis przebiegu napadów oraz wywiad rodzinny w kierunku występowania podobnych objawów. Farmakoterapia z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych, przede wszystkim karbamazepiny, jest najczęściej skuteczna.

Opis przypadku

Pacjent w wieku 19 lat był hospitalizowany w Klinice Neurologii i Epileptologii SPSK CMKP w Warszawie w celu weryfikacji krótkotrwałych incydentów napadowych z podejrzeniem ich padaczkowego charakteru. Z wywiadu wiadomo, że incydenty występowały od 10. roku życia i polegały na nagłych, niekontrolowanych ruchach całego ciała, zwykle prowokowanych głośnym dźwiękiem, emocjami, śmiechem, czasem stresem. W czasie incydentów u pacjenta występowały gwałtowne ruchy w obrębie tułowia, z pochylaniem do przodu i na boki, oraz gwałtowne, niekontrolowane ruchy kończyn, z elementami ruchów naprzemiennych. W tym czasie nie obserwowano zaburzeń świadomości. Napady trwały 20–60 s, z częstością do kilku w ciągu dnia, niekiedy z kilkudniową przerwą. Pacjent miał wrażenie zbliżającego się napadu na kilkanaście sekund przed jego rozpoczęciem. Badania rezonansu magnetycznego mózgu, elektroencefalograficzne (EEG), elektrokardiograficzne i test osobowości opisano jako prawidłowe. Nie stwierdzono odchyleń w badaniu neurologicznym. Matka pacjenta i jego babcia były leczone z powodu migrenowych bólów głowy (ryc. 1).

Rycina 1. Rodowód prezentowanej rodziny z dystonią DYT10 i mutacją w genie PRRT2. Analizę molekularną genu PRRT2 przeprowadzono u probanta (III-1) oraz jego matki (II-2). U obojga badanych stwierdzono występowanie w układzie heterozygotycznym (mutacja w jednym allelu) insercję jednego nukleotydu (dupC) w eksonie 1 genu (genotypy badanych c.[649dup];[=]), powodującą mutacje trybu przesunięcia ramki odczytu i powstanie przedwczesnego kodonu STOP p.Arg217Profs*8 (pozycja 7 aminokwasu za miejscem mutacji)

Podczas hospitalizacji obserwowano wielokrotnie incydenty napadowe o typowej dla chorego morfologii, również w trakcie badania wideometrycznego. Większość z nich była prowokowana przez pacjenta wykonywaniem szybkich ćwiczeń ruchowych, podskakiwaniem. Po kilku sekun-dach pacjent zgłaszał wrażenie zbliżających się objawów, po czym obserwowano gwałtowne ruchy kończyn górnych z ich dystonicznym ustawianiem oraz ruchy kończyn dolnych przypominające jazdę na rowerze. W trakcie trwania objawów ruchowych pacjent nawiązywał kontakt słowny, odpowiadał na pytania, liczył na głos bez błędów. W zapisie EEG, poza artefaktami ruchowymi, nie rejestrowano zmian w stosunku do zapisu spoczynkowego (ryc. 2).

Rycina 2A, B. Badanie wideometryczne (wideoEEG) — ruchy dystoniczne obejmujące wszystkie kończyny; w zapisie nie rejestrowano czynności napadowej, a wyłącznie artefakty ruchowe

Na podstawie danych z wywiadu, wyników badań dodatkowych oraz obserwacji klinicznej wysunięto podejrzenie napadowej dystonii prowokowanej ruchem, najprawdopodobniej DYT10. Przeprowadzono analizę genu PRRT2, która obejmowała bezpośrednie sekwencjonowanie całego genu (metoda Sangera). U pacjenta w jednym allelu genu w eksonie 1 zidentyfikowano insercję jednego nukleotydu — c.649dupC — skutkującą mutacją typu przesunięcia ramki i powstaniem przedwczesnego kodonu STOP p.Arg217Profs*8 (genotyp pacjenta c.[649dup];[=], p.[Arg217Profs*8];[=]). Zidentyfikowana u pacjenta mutacja jest znana jako przyczyna DYT10, BFIS i ICCA (HGMD Professional 2015.1, https://portal.biobase-international.com/hgmd). Wynik badania molekularnego potwierdził kliniczne rozpoznanie DYT10 u probanta. W celu ustalenia, czy mutacja miała charakter dziedziczny, czy powstała de novo, przeprowadzono analizę eksonu 1 genu PRRT2 pod kątem obecności zidentyfikowanej mutacji również u matki pacjenta (materiał od ojca był niedostępny). Potwierdzono nosicielstwo mutacji u badanej (ryc. 1).

Podjęto decyzję o rozpoczęciu leczenia chorego karbamazepiną. W przypadku stosowania dawki dobowej wynoszącej 150 mg nie występowały u niego żadne incydenty ruchowe.

Dyskusja

Podstawą rozpoznania PKD są kliniczne incydenty napadowe. W niektórych przypadkach objawy mogą być następstwem stwardnienia rozsianego, urazu mózgu, porażenia mózgowego lub zaburzeń endokrynologicznych.

Diagnostyka różnicowa PKD obejmuje przede wszystkim napady padaczkowe o morfologii czołowej oraz w przebiegu padaczki odruchowej. Napady padaczkowe z płata czołowego charakteryzują się krótkim czasem trwania, występowaniem w seriach. Objawy ruchowe często polegają na ruchach skręcających, obrotowych, czasem w kończynach dolnych, przypominających jazdę na rowerze, którym towarzyszy głośna wokalizacja. Nie występują zaburzenia świadomości. W przypadku padaczki odruchowej napady są prowokowane określonymi bodźcami, na przykład światłem stroboskopowym, ale także czytaniem, słuchaniem określonych utworów muzycznych lub innymi bodźcami. Współistnienie PKD i napadów padaczkowych opisano w literaturze [3].

Genetycznie różne formy dystonii mają podstawowe kliniczne cechy mimowolnych dyskinez dystonicznych. W grupie dystonii można wyróżnić następujące podstawowe grupy: izolowane dystonie spowodowane mutacją w genach: TOR1A (DYT1), TUBB4 (DYT4), THAP1 (DYT6), CIZ1 (DYT23), ANO3 (DYT24), GNAL (DYT25); dystonie złożone (z objawami zespołu parkinsonowskiego lub miokloniami), podzielone na dystonie przebiegające z objawami o charakterze napadów ciągłych w następstwie mutacji w genach: TAF1 (DYT3) GCHI (DYT5), SGCE (DYT11), ATP1A3 (DYT12), PRKRA (DYT16) i dystonie napadowe z mutacjami w genach: MR-1 (DYT8), PRRT2 (DYT10), SLC2A1 (DYT18).

Mutacja genu PRRT2 kodującego białko pre­synaptyczne, odgrywające istotną rolę w procesie egzocytozy i uwalniania neurotransmiterów jest przyczyną PKD. Tym samym PKD należy do grupy chorób PRRT2-zależnych, takich jak łagodne rodzinne drgawki niemowlęce, drgawki niemowlęce z choreoatetozą, migrena połowiczoporaźna, epizodyczna ataksja, napadowy kręcz karku, zaburzenia intelektualne i inne. Mutacja c.649dupC (p.Arg217Profs*8), będąca przyczyną zarówno rodzinnych PKD, jak i rodzinnej migreny połowiczoporaźnej, może również powodować objawy BFIS.

Z kolei wiadomo, że nie u wszystkich pacjentów z klinicznymi objawami PKD stwierdza się mutację we wspomnianych genach. Propozycję rewizji klinicznej klasyfikacji dyskinez napadowych opublikowali Erro i wsp. [4]. Zaproponowany przez nich podział uwzględnia zarówno objawy kliniczne, jak i charakterystykę genetyczną, stanowiąc kolejny krok w celu zrozumienia korelacji między podłożem molekularnym choroby, objawami klinicznymi i odpowiedzią na leczenie farmakologiczne. Należy pamiętać o możliwości współwystępowania innych objawów związanych z mutacją w genie PRRT2 u pacjentów z dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku tych zaburzeń ruchowych [5].

Podsumowanie

Przedstawione w pracy dane potwierdzają, że w związku z niepełną penetracją mutacji w genie PRRT2 u członków jednej rodziny (nosicieli tej samej mutacji) może występować szerokie spektrum fenotypowe, obejmujące zarówno dyskinezy napadowe, jak i migrenowe bóle głowy. Brak rozpoznania klinicznych objawów choroby może prowadzić do zaburzeń psychologicznych. Diagnostyka różnicowa jest trudna, między innymi ze względu na bardzo dobrą odpowiedź kliniczną po zastosowaniu w leczeniu karbamazepiny, która występuje także w przypadku ogniskowych napadów padaczkowych. W takiej sytuacji wyjątkowo pomocne wydaje się badanie wideometryczne.

Współczesna genetyka pozwala na lepsze zrozumienie podłoża różnych typów dystonii, zależnego od zaangażowania różnych genów i różnej penetracji ich mutacji.

Konflikt interesów

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

Finansowanie

Praca powstała w ramach projektu nr 501-1-14-16-14 Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie. Została zaprezento­wana na 18th International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorder, który odbył się 8–12.06.2014 w Sztokholmie.

PIŚMIENNICTWO

1. 1. Tomita H., Nagamitsu S., Wakui K. i wsp. Paroxysmal kinesigenic choreoathetosis locus maps to chromosome 16p11.2-q12.1. Am. J. Hum. Gen. 1999; 65: 1688–1697.
2. 2. Dale R.C., Gardiner A., Antony J., Houlden H. Familial PRRT2 mutation with heterogeneous paroxysmal disorders including paroxysmal torticollis and hemiplegic migraine. Dev. Med. Child. Neurol. 2012; 54: 958–960.
3. 3. Kamm C., Mayer P., Sharma M., Niemann G., Gasser T. New family with paroxysmal exercise-induced dystonia and epilepsy. Mov. Disord. 2007; 22: 873–877.
4. 4. Erro R., Sheerin U.M., Bhatia K.P. Paroxysmal dyskinesias revisited: a re-view of 500 genetically proven cases and a new classification. Mov. Disord. 2014; 29: 1108–1116.
5. 5. Ebrahimi-Fakhari D., Kang K.S., Kotzaeridou U. i wsp. Child Neurology: PRPT2-associated movement disorders and differential diagnoses. Neurology 2014; 28: 1680–1683.