FARMAKOTERAPIA CHORÓB UKŁADU NERWOWEGO
Wpływ pochodnych sporyszu na powstawanie zwłóknień
Piotr Alster, Andrzej Friedman
Klinika Neurologii Wydziału Nauki o Zdrowiu Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Adres do korespondencji:
lek. Piotr Alster
Klinika Neurologii
Wydział Nauki o Zdrowiu
Warszawski Uniwersytet Medyczny
ul. Kondratowicza 8, budynek G, 03–242 Warszawa
tel. 22 326 58 15, faks 22 326 58 15
e-mail: Piotr.Alster@gmail.com
Polski Przegląd Neurologiczny 2015; 11 (4): 173–177
Wydawca: VM Media sp. z o.o. VM Group sp.k.
Copyright © 2015 Via Medica
STRESZCZENIE
Pochodne sporyszu są grupą agonistów receptorów dopaminowych D2 wprowadzoną do leczenia choroby Parkinsona w Wielkiej Brytanii w 1976 roku. Jedną z przesłanek dla rozwoju leków z tej grupy było występowanie dyskinez jako powikłania stosowania lewodopy. W ciągu czterech dekad od wprowadzenia tej grupy leków znacząco poszerzyły się wskazania do ich stosowania. Poza neurologią wykorzystuje się je w takich specjalnościach, jak: gastroenterologia, endokrynologia, kardiologia, ginekologia i położnictwo. Celem pracy jest przedstawienie problemu występowania zwłóknień u pacjentów stosujących pochodne sporyszu.
Polski Przegląd Neurologiczny 2015; 11 (4): 173–177
Słowa kluczowe: bromokryptyna, dopamina, kabergolina, pergolid, zwłóknienie
Wprowadzenie
Pochodne sporyszu są grupą leków stosowanych między innymi w gastroenterologii, endokrynologii, kardiologii, ginekologii i położnictwie [1]. Ich szerokie wykorzystanie w farmakoterapii przyczyniło się do wykazania wielu działań niepożądanych, do których należą zwłóknienia. Celem artykułu jest przedstawienie zagadnienia działań niepożądanych pochodnych sporyszu. Bromokryptyna, pierwszy lek z grupy pochodnych sporyszu, wywołuje zaburzenia ruchowe w mniejszym stopniu niż lewodopa. W kolejnych latach wprowadzano leki będące pokrewnymi substancjami bromokryptyny.
Krokiem milowym w historii pochodnych ergotaminy było wprowadzenie pergolidu — półsyntetycznego leku stosowanego w leczeniu choroby Parkinsona (PD, Parkinson’s disease). Wprowadzenie go do użytku oraz późniejsze uwzględnienie tego leku w wytycznych dotyczących leczenia spowodowało powstanie licznych wątpliwości związanych ze stosowaniem pochodnych sporyszu [2]. Wysokie powinowactwo pergolidu do receptorów 5HT2B wkrótce powiązano ze zwiększającą się liczbą chorych ze zwłóknieniami w obrębie klatki piersiowej i jamy brzusznej. Podłoże tych zmian nie miało charakteru zapalnego ani infekcyjnego. Prawidłowa stymulacja receptorów 5HT2B jest czynnikiem protekcyjnym dla przepuszczalności błony mitochondrialnej. Nadmiar tych receptorów oraz ich hiperstymulacja podczas leczenia pergolidem stosowanym w terapii PD przyczyniały się do proliferacji mitochondriów i rozwoju kardiomiopatii. Skupienie receptorów 5HT2B na zastawce mitralnej i aortalnej tłumaczy częściowo mechanizm szybko postępujących zmian zastawkowych u chorych stosujących pochodne sporyszu. Podczas pierwszych 6–11 miesięcy leczenia u wielu chorych podatnych na powstawanie zwłóknień rozpoznawano niedomykalność zastawki aortalnej, zgrubienia oraz zaburzenia elastyczności zastawki. Warto zaznaczyć, że zwłóknienia związane ze stosowaniem pergolidu, wynikające z nadmiernej stymulacji receptorów 5HT2B, występowały częściej niż po stosowaniu innych pochodnych sporyszu. Kluczowymi czynnikami wpływającymi na większą zdolność pergolidu do wywoływania zwłóknień są jego powinowactwo do receptorów 5HT2B oraz długi okres półtrwania. Wśród pochodnych sporyszu jedynie kabergolinę cechuje dłuższy okres półtrwania i dlatego jej stosowanie także ograniczono. Niektóre pochodne sporyszu, takie jak metysergid, wykazują silne powinowactwo do receptorów 5HT2B, jednak z dominującym działaniem antagonistycznym (tab. 1).
Tabela 1. Porównanie wybranych preparatów sporyszu z uwzględnieniem ich aktywności i stopnia powinowactwa do receptorów 5HT2B
Pochodna sporyszu |
Aktywność wobec receptorów 5HT2B |
Powinowactwo do receptorów 5HT2B |
Okres półtrwania |
Bromokryptyna |
Agonista |
++ |
2,5 ± 2 h |
Kabergolina |
Silny agonista |
+++ |
63–68 h |
Metylergonowina |
Agonista |
||
Antagonista |
+++ |
1–5 min |
|
Metysergid |
Agonista |
||
Antagonista |
+++ |
3–5 h |
|
Pergolid* |
Silny agonista |
+++ |
21 h |
*Wycofany z rynku amerykańskiego 29.03.2007 r.
Mechanizm ten jest wykorzystywany podczas stosowania metysergidu oraz tryptanów w leczeniu migreny. Uwzględniając wpływ na receptory 5HT2B jako czynnik sprzyjający włóknieniu, stwierdzono, że działanie antagonistyczne na te receptory ogranicza występowanie zwkłóknień. Mimo związku ze stymulacją receptorów 5HT2B zlokalizowanych w postaci skupień, między innymi na zastawce aortalnej i mitralnej oraz w tętnicach płucnych, zwłóknienia mogą także powstawać w wyniku podrażnienia i rozprzestrzeniania się stanu zapalnego. Często wtórnym powikłaniem jest zwłóknienie zaotrzewnowe. Warto podkreślić, że mimo relatywnie małej liczby receptorów 5HT2B w przestrzeni zaotrzewnowej, pergolid wywoływał zwłóknienie zaotrzewnowe, ale znacznie rzadziej.
Omówienie
Do czasu ogłoszenia przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA, Food and Drug Administration) oraz Europejską Agencję Leków (EMA, European Medicines Agency) informacji o zwiększonym ryzyku powstawania zwłóknień zastawek, płuc, opłucnej i przestrzeni zaotrzewnowej oraz występowania płynu w jamie osierdziowej i opłucnowej podczas przyjmowania pergolidu znaczenie tego leku i częstość jego stosowania się zwiększały (tab. 2).
Tabela 2. Wskazania do stosowania pochodnych sporyszu
Prolaktinoma Cukrzyca typu 2* Choroba Parkinsona** |
|
Zespół Tourette’a Guzy przysadki mózgowej |
|
Biegunka związana z występowaniem rakowiaków |
|
Choroba Parkinsona** |
*Zatwierdzone przez Food and Drug Administration w 2009 r., **pacjenci nietolerujący nieergotaminowych agonistów D2, cykliczne badania echokardiograficzne zalecane podczas farmakoterapii
Pergolid ogranicza występowanie dyskinez u pacjentów z PD. W czerwcu 2008 roku EMA zobowiązała koncerny farmaceutyczne do wprowadzania kolejnych ograniczeń stosowania pergolidu i kabergoliny poprzez zmianę opisów leków. Konsekwencją tego była modyfikacja charakterystyki produktu leczniczego (ChPL) w przypadku obu leków. Maksymalną dobową dawkę kabergoliny ograniczono do 3 mg, a włóknienie mięśnia sercowego i zastawek dodano jako istotne działanie niepożądane do informacji zawartych w ChPL. Poniżej bardziej szczegółowo przedstawiono wybrane działania niepożądane pochodnych sporyszu ściśle związane z włóknieniem.
Wady zastawek serca, zwłóknienie zastawek
Długotrwałe i intensywne pobudzanie receptorów 5HT2B przyczynia się do powstawania zmian w strukturze zastawek serca [3]. Do innych czynników wpływających na powstawanie zwłóknień, udokumentowanych w badaniach ze stosowaniem placebo, należy odkładanie się złogów glikozaminoglikanów w warstwie gąbczastej dystalnego wolnego brzegu zastawki. Działania niepożądane pochodnych sporyszu mogą się dodatkowo wiązać z rozsianymi zmianami śluzowatymi u podstawy płatków zastawek [4]. Istotne znaczenie dla działań niepożądanych pergolidu ma fakt, że tego leku dotyczą cztery czynniki wpływające na powstawanie zmian zastawkowych. Należą do nich wysokie powinowactwo do receptorów 5HT2B, długi okres półtrwania (patrz tab. 1), skupienie dużej liczby receptorów na zastawkach oraz chemiczne podobieństwo receptorów dopaminowych i serotoninowych (oba są aktywowane przez pochodne sporyszu) [5].
Ważnym argumentem przemawiającym za wpływem aktywacji receptorów 5HT2B na powstawanie zmian zastawkowych podczas stosowania pochodnych sporyszu jest efekt wywoływany przez duże ilości serotoniny, wydzielane pulsacyjnie przez guzy jelitowe o właściwościach rakowiaka [6]. W wyniku niewydolności wątroby neuroprzekaźnik nie jest metabolizowany, co powoduje następczą stymulację receptorów 5HT2B w zastawkach serca i przyczynia się do powstawania zmian troficznych. Warto jednak zaznaczyć, że długi okres półtrwania oraz silne powinowactwo do receptorów 5HT2B nie zawsze są ściśle powiązane z proporcjonalnie większą częstością występowania walwulopatii. Pergolid, ze swoim krótszym okresem półtrwania w porównaniu z kabergoliną, przyczyniał się do relatywnie większej liczby zwłóknień. Analiza struktur chemicznych i szlaków metabolicznych leków wykazała, że niektóre metabolity kabergoliny działają antagonistyczne na receptory 5HT2B [6]. Wyniki badań prowadzonych przez niezależne ośrodki poddali analizie Antonini i Poewe [7]. Badacze ci wykazali, że mimo skłonności pacjentów leczonych pergolidem do wytwarzania zmian śluzowatych i zwłóknieniowych częstość ich występowania nie przekraczała 50%. W powyższych badaniach odsetek umiarkowanie ciężkich i ciężkich walwulopatii w przypadku stosowania pergolidu wahał się między 3% a 31%, a w przypadku kabergoliny — między 17% a 46%. Wprawdzie niektóre metabolity kabergoliny hamują pobudzanie receptorów 5HT2B, to lek ten należy do silnych agonistów odpowiedzialnych za stymulację prowadzącą do powstawania włóknistych zmian zastawkowych. Warto zaznaczyć, że wspomniane badania prowadzono z udziałem małych grup chorych.
W pracy Zanettiniego i wsp. [8] z 2011 roku przedstawiono chorych z walwulopatią i zwłóknieniem zaotrzewnowym w przebiegu stosowania pergolidu. Niedomykalność którejkolwiek z zastawek stwierdzano u 23,4% chorych otrzymujących pergolid oraz u 28,6% przyjmujących kaberolinę, natomiast w grupie chorych przyjmujących agonistów D2 niebędących pochodnymi sporyszu nie stwierdzano niedomykalności zastawek [9]. Przedstawione w pracy Zanettiniego odniesienie do publikacji Yamamoto i wsp. [10] wskazuje, że większe znacznie w podwyższaniu ryzyka powstawania niedomykalności zastawkowych ma kabergolina ze względu na usztywnianie zastawki indukowane pobudzaniem receptorów 5HT2B. Stosowanie bromokryptyny, pierwszej wykorzystywanej w terapii pochodnej sporyszu, mimo słabszego powinowactwa do receptorów 5HT2B w porównaniu z innymi lekami z tej grupy, również opisano jako występujący bardzo rzadko czynnik ryzyka zwłóknień zastawek serca [11]. Serratrice i wsp. [12] w 2002 roku opisali przypadek 63-letniego chorego stosującego przez 5 lat bromokryptynę w dawce 40 mg/dobę, u którego w badaniu echokardiograficznym stwierdzono pogrubienie zastawki mitralnej z ograniczeniem jej ruchomości. Po zaprzestaniu przyjmowania bromokryptyny i rozpoczęciu terapii ropiniro-lem w dawce 9 mg/dobę oraz utrzymaniu dawki lewodopy stan kliniczny chorego w zakresie zmian zastawkowych uległ poprawie. Bromokryptyna, jako lek o krótszym okresie półtrwania, wykazuje mniejszą zdolność do kumulowania się w organizmie niż pergolid i kabergolina. Wykorzystanie pergolidu i kabergoliny [13] w ostatniej dekadzie znacząco się zmieniło. Dane kliniczne oraz świadomość chorych dotycząca ryzyka wystąpienia zwłóknień, a także upowszechnienie badań echokardiograficznych wykonywanych przed leczeniem pochodnymi sporyszu i podczas takiego leczenia, ułatwiają wykrycie zmian patologicznych już we wczesnym okresie terapii. Zmienione charakterystyki produktów leczniczych, jak ta wprowadzona przez EMA w czerwcu 2008 ro-ku, wprost wskazują na zagrożenia związane ze stosowania dużych dawek pochodnych sporyszu w leczeniu PD [14]. Pochodne sporyszu należą obecnie do grupy leków drugiego rzutu stosowanych w przypadku złej tolerancji agonistów receptorów D2 niebędących pochodnymi ergotaminy (np. pramipeksol, ropinirol).
Wysięk opłucnowy oraz włóknienie płucne i opłucnowe
Wprawdzie kaszel i duszność nie są objawami specyficznymi u chorych leczonych przewlekle preparatami sporyszu, ale w badaniach obrazowych płuc można niekiedy wykazać obecność mas włóknistych wnikających do miąższu płuc. W wielu przypadkach stwierdzano podobny schemat ewolucji tego procesu, który zależnie od chorego może trwać od roku do 10 lat [15–18]. Wymienione wyżej objawy towarzyszące wysiękowi opłucnowemu i zaotrzewnowemu często występują u chorych ze zwłóknieniami płuc i opłucnej związanymi z leczeniem pochodnymi sporyszu. W badaniu cytologicznym płynu z jamy opłucnej przeprowadzonym u tych pacjentów wykluczono obecność komórek nowotworowych, a wyniki testów w kierunku gruźlicy i innych chorób zakaźnych także były negatywnie. W badaniu bronchoskopowym uwidaczniano głównie zmiany włóknikowe. Stosowanie pergolidu jest ważnym czynnikiem ryzyka tego procesu. Wspomniane opisy dotyczą chorych, którzy rozpoczęli leczenie PD przed dokonaniem zmian w charakterystykach produktów leczniczych wprowadzonych na początku XXI wieku w wyniku działań FDA i EMA. Ograniczenia wprowadzone głównie ze względu na ryzyko powstawania walwulopatii /zwłónienia zastawek — działania niepożądanego pergolidu i kabergoliny — spowodowały wtórne zmniejszenie liczby przypadków włóknienia płuc i opłucnej. Obostrzenia dotyczące zmniejszenia maksymalnej dobowej dawki pergolidu i kabergoliny do 3 mg, w sytuacji gdy dawki przyjmowane przez pacjentów z PD sięgały 6 mg, wskazują, w jaki sposób wcześniejsza farmakoterapia mogła przyspieszać rozwój działań niepożądanych związanych ze stosowaniem pochodnych sporyszu [19]. Częstość występowania zwłóknień u osób stosujących mniejsze dawki leku, na przykład w endokrynologii czy diabetologii, była znacząco niższa. Z badania Uppsala Monitoring Center [18] wynika, że średni wiek pacjentów ze zwłóknieniami spowodowanymi przez pergolid wynosił 63,2 roku, natomiast średni czas ewolucji działania niepożądanego — 2,19 roku (czas od rozpoczęcia terapii do wystąpienia pierwszych działań niepożądanych jest krótszy). Średnia dawka dobowa przyczyniająca się do powstania tych zmian wynosiła 2,64 mg i była mniejsza od zalecanej przez FDA i EMA maksymalnej dawki wynoszącej 3 mg. W badaniu kierowanym przez Bleumink i wsp. [18] przedstawiono bazę Uppsala Monitor Center, obejmującą dane z okresu od wprowadzenia pergolidu do 2002 ro-ku, w której stwierdzono 1902 przypadki działań niepożądanych leku, w tym 87 (4,6%) związanych ze zwłóknieniem błony surowiczej, wśród których wyróżniono wysięk do jamy opłucnej (2,0% całkowitej liczby działań niepożądanych), zwłóknienie płuc (0,9%) oraz zwłóknienie opłucnej (1,1%). Porównując powyższe statystyki z danymi dotyczącymi wykorzystania bromokryptyny, można stwierdzić, że odsetek pacjentów ze zwłóknieniem błony surowiczej w przypadku tego leku wyniósł 2,3% (2-krotnie mniej niż w przypadku pergolidu).
Zwłóknienie pozaotrzewnowe
Zmiany włókniste uwidocznione w tomografii komputerowej płuc po leczeniu preparatami sporyszu mogą korelować z włóknieniem zaotrzewnowym [20, 21]. Wśród pacjentów zbadanych w Uppsala Monitoring Center u 19 (1%) spośród 1902 chorych przyjmujących pergolid wykazano w badaniach obrazowych zwłóknienie zaotrzewnowe. Jest to rzadsze powikłanie niż zwłóknienia w obrębie klatki piersiowej. Wytłumaczeniem może być mniejsze skupienie receptorów 5HT2B w przestrzeni pozaotrzewnowej. W badaniu przeprowadzonym przez Hofmann i wsp. [6] opisano pacjenta przyjmującego metysergid, a zatem antagonistę 5HT2B. Mimo tych właściwości leku u chorego stwierdzono zwłóknienie w przestrzeni zaotrzewnowej. Autorzy powyższego badania sugerują, że zwłóknienie w przestrzeni zaotrzewnowej nie powinno być ściśle wiązane ze stymulacją receptorów 5HT2B. Główny mechanizm pobudzający czynnik wzrostu fibroblastów (FGF, fibroblast growth factor) wiąże się z miejscowym podrażnieniem i stanem zapalnym. Tłumaczy to, dlaczego u chorych, opisanych między innymi w pracy Agarwal [15], wykształciło się zwłóknienie przestrzeni zaotrzewnowej mimo zaprzestania stosowania pergolidu. W tych przypadkach następcze leczenie glikokortykosteroidami (GKS), tj. prednizonem, przyniosło korzystny efekt kliniczny. Podanie GKS przyczyniło się do zahamowania czynności fibroblastów.
Znaczenie niesporyszowych agonistów receptorów D2
W obliczu pogłębionej analizy mechanizmu powstawania zwłóknień podczas stosowania spory-szowych pochodnych agonistów receptorów D2 (mechanizm pobudzania receptorów 5HT2B) naturalnym rozwiązaniem, polegającym na uzyskaniu tego samego efektu terapeutycznego przy ograniczeniu liczby działań niepożądanych, wydawało się wprowadzenie do farmakoterapii pochodnych niesporyszowych, które w odróżnieniu od starszych leków nie wpływają na receptory 5HT2B. Wśród niesporyszowych pochodnych pobudzających receptory D2 można wymienić pramipeksol, ropinirol czy piribedil. Zgodnie z danymi przedstawionymi przez Narodowy Instytut Zdrowia (NIH, National Institute of Health) sporadyczne przypadki włóknień otrzewnowych oraz w obrębie płuc i opłucnej odnotowano u pacjentów przyjmujących pramipeksol. Podkreśla się jednak, że opisy nielicznych przypadków nie są wystarczającą przesłanką do powiązania stosowania tego leku z indukcją procesu włóknienia. Warto również zaznaczyć, że w licznych pracach i opisach przypadków [8, 9, 12, 22] wskazuje się na marginalne znaczenie tego procesu oraz brak podstaw do rozpatrywania wspomnianych leków jako istotnych induktorów włóknienia. Opisywane są również zamiany pochodnych sporyszu na leki niebędące jego pochodnymi u pacjentów, u których rozwinęło się włóknienie. Zastosowanie leczenia pramipeksolem czy ropinirolem przyczyniało się do zaniku zwłóknień [12].
Podsumowanie
Pochodne ergotaminy są zróżnicowaną chemicznie grupą leków, o różnym, nierzadko przeciwstawnym, mechanizmie działania. Stymulacja receptorów 5HT2B jest czynnikiem sprzyjającym włóknieniu, co wykazano w badaniu Uppsala Monitoring Center oraz innych badaniach wymienionych w niniejszym opracowaniu. Wskazują one na wysokie powinowactwo leków z tej grupy do wspomnianych receptorów, silne właściwości agonistyczne oraz tendencję do ich gromadzenia w ustroju. Mimo relatywnie małej liczby chorych z omówionymi działaniami niepożądanymi pergolidu oraz częstej odwracalności niekorzystnego procesu, możliwość wystąpienia włóknienia, jako efektu działania pergolidu, nie powinna być lekceważona. Zmiany w charakterystykach produktu leczniczego oraz przeniesienie pochodnych ergotaminy do grupy leków drugiego rzutu w leczeniu PD, zespołu niespokojnych nóg czy zespołu Tourette’a powodują, że leki te są rzadziej stosowane, a wspomniane działania niepożądane także występują rzadziej.
PIŚMIENNICTWO
- 1. Holt R.I.G., Barnett A.H., Bailey C.J. Bromocriptine: old drug, new formulation and new indication. Diabetes Obes. Metab. 2010; 12: 1048–1057.
- 2. Menucci M., Quinones-Hinojosa A., Burger P., Salivatori R. Effect of dopaminergic drug treatment on surgical findings in prolactinomas. Pituitary 2011; 14: 68–74.
- 3. Dhawan V., Medcalf P., Stegie F. i wsp. Retrospective evaluation of cardio-pulmonary fibrotic side effects in symptomatic patients from a group of 234. J. Neural. Transm. 2005; 112: 661–668.
- 4. Droogmans S., Franken P.R., Garbar C. i wsp. In vivo model of drug-induced valvular heart disease in rats: pergolide-induced valvular heart disease demonstrated with echocardiography and correlation with pathology. Eur. Heart J. 2007; 28: 2156–2162.
- 5. Elenkova A., Shabani R., Kalinov K., Zacharieva S. Increased prevalence of subclinical cardiac valve fibrosis in patients with prolactinomas on long-term bromocriptine and cabergoline treatment. Eur. J. Endocrinol. 2012; 167: 17–25.
- 6. Hofmann C., Penner U., Dorow R. i wsp. Lisuride, a dopamine receptor agonist with 5-HT2B receptor antagonist properties: absence of cardiac valvulopathy adverse drug reaction reports supports the concept of a crucial role for 5-HT2B receptor agonism in cardiac valvular fibrosis. Clin. Neuropharmacol. 2006; 29: 80–86.
- 7. Antonini A., Poewe W. Fibrotic heart-valve reactions to dopamine-agonist treatment in Parkinson’s disease. Lancet Neurol. 2007; 6: 826–829.
- 8. Zanettini R., Antonini A., Gatto G. i wsp. Regression of cardiac valvulopathy related to ergot-derived dopamine agonists. Cardiovasc. Ther. 2011; 29: 404–410.
- 9. Apostolakis E.E., Baikoussis N.G., Tselikos D. i wsp. Cardiac surgery in a patient with retroperitoneal fibrosis and heart valvulopathy, both due to pergolide medication for Parkinson’s disease. J. Cardiothorac. Surg. 2009; 4: 1–3.
- 10. Yamamoto M., Uesugi T., Nakayama T. Dopamine agonists and cardiac valvulopathy in Parkinson’s disease: a case-control study. Neurology 2006; 67: 1225–1229.
- 11. Ciubotaru V., Poinsignon Y., Brunet-Bourgin F., Mestassi M., Rosenbaum D. Pleuropéricardite sévère associée à un traitement par bromocriptine au long cours, revue de la littérature à propos d’un cas. La revue de médecine interne 2004; 25: 310–314.
- 12. Serratrice J., Disidier P., Habib G., Viallet F., Weiller P.J. Fibrotic valvular heart disease subsequent to bromocriptine treatment. Cardiol. Rev. 2002; 10: 334–336.
- 13. Italiano D., Bianchini E., Ilardi M. i wsp. Effectiveness of risk minimization measures for cabergoline induced cardiac valve fibrosis in clinical practice in Italy. J. Neural. Transm. (Vienna) 2015; 122: 799–808.
- 14. Kenangil G., Ozekmekci S., Koldas L., Sahin T., Erginöz E. Assessment of valvulopathy in Parkinson’s disease patients on pergolide and/or cabergoline. Clin. Neurol. Neurosurg. 2007; 109: 350–353.
- 15. Agarwal P., Fahn S., Frucht S.J. diagnosis and management of pergolide-induced fibrosis. Mov. Disord. 2004; 19: 699–704.
- 16. Tintner R., Manian M., Gauthier P., Jankovic J. Pleuropulmonary fibrosis after long-term treatment with the dopamine agonist pergolide for Parkinson disease. Arch. Neurol. 2005; 62: 1290–1295.
- 17. Danoff S.K., Grasso M.E., Terry P.B., Flynn J.A. Pleuropulmonary disease due to pergolide use for restless legs syndrome. Chest 2001; 120: 313–316.
- 18. Bleumink G.S., van der Molen-Eijgenraam M., Strijbos J.H., Sanwikarja S., van Puijenbroek E., Stricker B.H.C. Pergolide-induced pleuropulmonary fibrosis. Clin. Neuropharmacol. 2002; 25; 290–293.
- 19. Bonucelli U., Colzi A., Del Dotto P. Pergolide in the treatment of patients with early and advanced Parkinson’s disease. Clin. Neuropharmacol. 2002; 25: 1–10.
- 20. Shaunak S., Wilkins A., Pilling J.B., Dick D.J. Pericardial, retroperitoneal, and pleural fibrosis induced by pergolide. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1999; 66: 79–81.
- 21. Fukae J., Tanaka S., Hattori N. Retroperitoneal fibrosis secondary to pergolide therapy. Inter. Med. 2010; 49: 1687
- 22. Andersohn F., Garbe E. Cardiac and noncardiac fibrotic reactions caused by ergot-and nonergot-derived dopamine agonists. Mov. Disord. 2009; 24; 129–133.
![](https://journals.viamedica.pl/plugins/generic/popups/images/icons/close.png)