Tom 11, Nr 3 (2015)
Opis przypadku
Opublikowany online: 2015-11-25

dostęp otwarty

Wyświetlenia strony 1668
Wyświetlenia/pobrania artykułu 27504
Pobierz cytowanie

Eksport do Mediów Społecznościowych

Eksport do Mediów Społecznościowych

_04_PPN_2015_3_Gorzelnik

KAZUISTYKA NEUROLOGICZNA

26027.png

Choroba Kennedy’ego — opis przypadku

Konrad Gorzelnik1, Mieszko Zagrajek1, Małgorzata Bilińska1, Katarzyna Lewczuk1, Anna Marzena Sułek2, Bogusław Paradowski1

1Katedra i Klinika Neurologii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu

2Zakład Genetyki Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie

Adres do korespondencji:

dr n. med. Mieszko Zagrajek

Uniwersytecki Szpital Kliniczny

im. J. Mikulicza-Radeckiego

ul. Borowska 213, 50–556 Wrocław

e-mail: mieszkomz@wp.pl

Polski Przegląd Neurologiczny 2015, tom 11, 3, 132–135

Wydawca: „Via Medica sp. z o.o.” sp. k.

Copyright © 2015 Via Medica

STRESZCZENIE

Opuszkowo-rdzeniowy zanik mięśni (choroba Kennedy’ego) jest rzadką chorobą sprzężoną z chromosomem X, w której dochodzi do dysfunkcji receptora androgenowego. Charakteryzuje się powoli postępującym osłabieniem i zanikiem mięśni kończyn oraz mięśni opuszkowych. Pierwsze objawy pojawiają się zazwyczaj w 3.–4. dekadzie życia, a po upływie 20–30 lat większość pacjentów porusza się za pomocą wózka inwalidzkiego. Mimo dominujących w obrazie klinicznym objawów uszkodzenia dolnego neuronu ruchowego u niektórych pacjentów obserwuje się również cechy uszkodzenia nerwów czuciowych oraz objawy zespołu niewrażliwości na androgeny. Wielu chorych nadal nie jest prawidłowo diagnozowanych. W niniejszej pracy przedstawiono przypadek 55-letniego mężczyzny z postępującym od około 10 lat osłabieniem kończyn dolnych, ginekomastią, niespecyficznym wywiadem rodzinnym oraz potwierdzoną genetycznie chorobą Kennedy’ego.

Polski Przegląd Neurologiczny 2015, tom 11, 3, strony 132–135

Słowa kluczowe: opuszkowo-rdzeniowy zanik mięśni, dziedziczenie związane z chromosomem X, mutacja dynamiczna, zespół niewrażliwości na androgeny

Wprowadzenie

Choroba Kennedy’ego, czyli opuszkowo-rdzeniowy zanik mięśni (SBMA, spinal and bulbar muscular atrophy), jest rzadką chorobą neurozwyrodnieniową uwarunkowaną genetycznie — związaną z chromosomem X. Nazwa choroby pochodzi od nazwiska uczonego, który w 1968 roku po raz pierwszy opisał jej objawy kliniczne, podstawy patofizjologiczne oraz sposób dziedziczenia [1]. Choroba Kennedy’ego należy do grupy schorzeń genetycznie uwarunkowanych, w których dochodzi do zwielokrotnienia powtórzeń trójnukleotydu (CAG, cytosine-adenine-guanine) w zmutowanym genie. Jest to jednocześnie pierwsza jednostka chorobowa, w której opisano patologiczną ekspansję trójnukleotydów. Liczba powtórzeń CAG powyżej 38 jest uważana za patologiczną — najczęściej wynosi 40–50 [2–6]. Bezpośrednią przyczyną patologii w SBMA jest uszkodzenie genu kodującego białko receptora androgenowego (AR, androgen receptor) [4, 5, 7, 8]. Ze względu na lokalizację genu na chromosomie X chorują wyłącznie mężczyźni, a kobiety, będące nosicielkami zmutowanego genu, są kliniczne bezobjawowe [2, 9]. Częstość występowania SBMA określana jest na 1–2/100 000 populacji [10]. U przeważającej liczby chorych nie stwierdza się pozytywnego wywiadu rodzinnego [2, 5, 6].

Główne objawy choroby Kennedy’ego są związane z uszkodzeniem dolnego neuronu ruchowego: postępujące osłabienie i zanik mięśni oraz drżenia pęczkowe (fascykulacje) [1]. Dotyczą one przede wszystkim mięśni twarzy, mięśni artykulacyjnych i połykowych, krtani oraz mięśni kończyn, zwykle z przewagą w odcinkach dosiebnych [2, 9]. Pierwsze objawy pojawiają się najczęściej w wieku 30–40 lat i są mało specyficzne; występują kurcze i bóle mięśni, często obserwuje się drżenie pozycyjne kończyn górnych [2, 3]. Osłabienie siły mięśniowej pojawia się najczęściej około 4. de­-kady życia, jest asymetryczne i w pierwszej kolejności obejmuje kończyny dolne [2, 3, 5, 6]. Pacjenci uskarżają się na problemy z wchodzeniem po schodach i wstawaniem z pozycji siedzącej, a także szybko się męczą, na przykład podczas spaceru. W dalszym przebiegu, zwykle po 50. roku życia, dochodzi do upośledzenia funkcji mięśni opuszkowych oraz osłabienia mięśni kończyn górnych [3, 5, 6]. Objawy opuszkowe z czasem nasilają się, prowadząc do zaburzeń połykania, a nawet do okresowych bezdechów z powodu kurczu mięśni krtani (laryngospasm) [11]. Nie obserwuje się klinicznych objawów zajęcia górnego neuronu ruchowego [10] .U Niemal 60% chorych występują parestezje, częste są zaburzenia czucia wibracji w kończynach dolnych [6, 9]. Ponadto wielu chorych prezentuje takie objawy zespołu oporności na androgeny, jak ginekomastia, obniżona płodność, zanik jąder oraz impotencja. Mogą one poprzedzać o kilka lat wystąpienie zaburzeń neurologicznych [12, 13].

W badaniu elektroneurograficznym (ENG, electroneurography) stwierdza się cechy polineuropatii, głównie czuciowej, a w badaniu elektromiograficznym (EMG, electromyography) — powoli postępujące uszkodzenie komórek rogów przednich rdzenia kręgowego [14]. U 88–100% chorych stężenie kreatyniny jest podwyższone, a u większości stwierdza się także zwiększenie aktywności aminotransferaz asparaginianowej (AspAT, aspartate aminotransferase) i alaninowej (AlAT, alanine aminotransferase) [2, 5, 15]. Ponadto mogą występować zaburzenia gospodarki lipidowej oraz metabolizmu glukozy [14]. O rozpoznaniu decyduje wynik badania genetycznego.

Opis przypadku

Do Kliniki Neurologii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu został przyjęty 55-letni mężczyzna z powodu postępującego od około 10 lat osłabienia siły mięśniowej kończyn dolnych, pogorszenia sprawności chodu, okresowych zaburzeń połykania oraz parestezji w obrębie stóp.

W wywiadzie chory podawał, że „od zawsze” miał bardzo szczupłe kończyny, podobnie jak jego ojciec i dziadek. Ponadto u chorego stwierdzono: zmiany zwyrodnieniowo-dyskopatyczne kręgosłupa lędźwiowego, hiperlipidemię mieszaną oraz stan po operacji zaćmy lewego oka, zaćmę oka prawego, astygmatyzm krótkowzroczny lewego oka, zeza zbieżnego lewego oka i niedowidzenie oka lewego.

W badaniu neurologicznym przy przyjęciu do Kliniki stwierdzono: obustronny wytrzeszcz gałek ocznych z przewagą po stronie prawej, zbieżne ustawienie lewej gałki ocznej, obustronne niedociąganie gałek ocznych do kątów zewnętrznych z zaznaczoną nużliwością mięśni gałkoruchowych, asymetrię ust na niekorzyść lewej strony, mowę dysartryczną, odruchy podniebienne i gardłowy osłabione, fascykulacje w obrębie języka, drżenie bródki, dodatnie objawy deliberacyjne (pyszczkowy oraz dłoniowo-bródkowy po lewej stronie), kończyny symetrycznie wyszczuplone z obniżonym napięciem mięśniowym i pojedynczymi fascykulacjami mięśni obręczy barkowej, obustronny zanik mięśni kłębu, drżenie pozycyjne dłoni, opóźnianie się przy ruchach czynnych lewej kończyny dolnej, odruchy głębokie w kończynach górnych symetrycznie osłabione, w kończynach dolnych — zniesione, brak patologicznych objawów piramidowych, chód na szerszej podstawie, ze znacznym upośledzeniem stawania na palcach i w mniejszym stopniu — na piętach. Ponadto stwierdzono ginekomastię.

W badaniu EMG przeprowadzonym w Samodzielnej Pracowni Neuroelektrofizjologii Klinicznej Katedry Neurologii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu stwierdzono cechy ciężkiego, przewlekłego uszkodzenia komórek rogów przednich rdzenia (ryc. 1, 2).

Zagrajek_01.tif

Rycina 1. Zapis czynności bioelektrycznej mięśnia dwugłowego ramienia po lewej stronie, z wykorzystaniem automatycznej analizy EMG, u chorego z zespołem Kennedy’ego — ciężkie zmiany neurogenne wskazujące na uszkodzenie rogów przednich rdzenia; EMG (electromyography) — badanie elektromiograficzne

Zagrajek_02.tif

Rycina 2. Olbrzymie potencjały jednostek ruchowych („giganty”), zarejestrowane z mięśnia dwugłowego ramienia po lewej stronie, u chorego z rozpoznaniem zespołu Kennedy’ego

W badaniu ENG wykazano zmiany odpowiadające czuciowej neuropatii aksonalnej. Wyniki prób stymulacyjnych były prawidłowe i nie potwierdziły nużliwości mięśni.

W badaniach laboratoryjnych stwierdzono podwyższone stężenie kinazy keratynowej (477 jm./l) oraz hiperlipidemię mieszaną. Wyniki badania ogólnego płynu mózgowo-rdzeniowego było prawidłowe. Wyniki badania genetycznego, przeprowadzonego w Zakładzie Genetyki Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie, wykazały obecność mutacji dynamicznej w genie receptora androgenowego (liczba powtórzeń CAG wynosiła 46), co pozwoliło na rozpoznanie choroby Kennedy’ego Pacjent został skierowany do dalszej obserwacji w ramach poradni genetycznej.

Dyskusja i wnioski

Opuszkowo-rdzeniowy zanik mięśni jest rzadkim, uwarunkowanym genetycznie schorzeniem, objawiającym się postępującym uszkodzeniem mięśni szkieletowych — zwłaszcza kończyn oraz mięśni opuszkowych. Mało specyficzne objawy początkowe i późny wiek ich występowania, w połączeniu z nierzadko ujemnym wywiadem chorobowym, stanowią przyczynę częstych pomyłek diagnostycznych [2, 5, 6]. Podobnie u przedstawionego chorego przez długi czas nie ustalono właściwego rozpoznania SBMA, odnosząc objawy choroby do polineuropatii mieszanej. Częstym błędem jest także rozpoznawanie stwardnienia bocznego zanikowego, co ze względu na diametralnie różne rokowanie w porównaniu z opuszkowo-rdzeniowym zanikiem mięśni, który także stwarza możliwość przenoszenia choroby na potomstwo, ma poważne konsekwencje jatrogenne i kliniczne [13]. Podstawą rozpoznania choroby Kennedy’ego jest potwierdzenie występowania mutacji w genie receptora androgenowego, niemniej bardzo pomocne w rozpoznaniu mogą być także nietypowa dla chorób neuronu ruchowego obecność objawów czuciowych, zespołu niewrażliwości na androgeny, pojawianie się objawów klinicznych wyłącznie u osobników płci męskiej, początek choroby w wieku dorosłym oraz często współistniejąca polineuropatia czuciowa [1, 6].

W ostatnich latach pojawiły się doniesienia sugerujące udział ośrodkowego układu nerwowego w chorobie Kennedy’ego, a zwłaszcza płatów czołowych, na co mogą wskazywać wyniki badań neuroobrazowych i testów psychologicznych [16, 17]. Ponadto w badaniach bioptycznych mięśni pacjentów z SBMA wykazano obecność zarówno zmian neurogennych (związanych z odnerwieniem), jak i pierwotnie mięśniowych, co rozszerza spektrum objawów choroby [12, 15].

Nie ma skutecznego leczenia choroby Ken-nedy’ego. Próby podawania leków zmniejszających stężenie testosteronu, mimo zachęcających wyników badań na modelach zwierzęcych, u ludzi wypadły negatywnie [18]. Nadal są prowadzone badania nad zastosowaniem innych, potencjalnie skutecznych metod leczenia, na przykład przez wpływ na białka szoku termicznego [9, 10].

PIŚMIENNICTWO

  1. 1. Kennedy W.R., Alter M. Progressive proximal spinal and bulbar muscular atrophy of late onset: a sex-linked recessive trait. J. Clin. Neuromuscul. Dis. 2000; 2: 3–5.
  2. 2. Rhodes L.E., Freeman B.K., Auh S. i wsp. Clinical features of spinal and bulbar muscular atrophy. Brain 2009; 132: 3242–3251.
  3. 3. Atsuta N., Watanabe H., Ito M. i wsp. Natural history of spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA): a study of 223 Japanese patients. Brain 2006; 129: 1446–1455.
  4. 4. La Spada A.R., Wilson E.M., Lubahn D.B., Harding A.E., Fischbeck K.H. Androgen receptor gene mutations in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy. Nature 1991; 352: 77–79.
  5. 5. Ni W., Chen S., Qiao K., Wang N., Wu Z.Y. Genotype-phenotype correlation in Chinese patients with spinal and bulbar muscular atrophy. PLoS One 2015: 10: e0122279.
  6. 6. Fratta P., Nirmalananthan N., Masset L. i wsp. Correlation of clinical and molecular features in spinal bulbar muscular atrophy. Neurology 2014; 82: 2077–2084.
  7. 7. Ranganathan S., Harmison G.G., Meyertholen K., Pennuto M., Burnett B.G., Fischbeck K.H. Mitochondrial abnormalities in spinal and bulbar muscular atrophy. Hum. Mol. Genet. 2009; 8: 27–42.
  8. 8. Lieberman A.P., Harmison G., Strand A.D., Olson J.M., Fischbeck K.H. Altered transcriptional regulation in cells expressing the expanded polyglutamine androgen receptor. Hum. Mol. Genet. 2002; 11: 1967–1976.
  9. 9. Katsuno M., Adachi H., Waza M. i wsp. Pathogenesis, animal models and therapeutics in spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA). Exp. Neurol. 2006; 200: 8–18.
  10. 10. Katsuno M., Tanaka F., Adachi H. i wsp. Pathogenesis and therapy of spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA). Prog. Neurobiol. 2012; 99: 246–256.
  11. 11. Tanaka S., Banno H., Katsuno M. i wsp. Distinct acoustic features in spinal and bulbar muscular atrophy patients with laryngospasm. J. Neurol. Sci. 2014; 337: 193–200.
  12. 12. Grunseich C., Rinaldi C., Fischbeck K.H. Spinal and bulbar muscular atrophy: pathogenesis and clinical management. Oral Dis. 2014; 20: 6–9.
  13. 13. Dejager S., Bry-Gauillard H., Bruckert E. i wsp. A comprehensive endo-crine description of Kennedy’s disease revealing androgen insensiti­vity linked to CAG repeat length. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87: 3893–3901.
  14. 14. Ferrante M.A., Wilbourn A.J. The characteristic electrodiagnostic features of Kennedy’s disease. Muscle Nerve 1997; 20: 323–329.
  15. 15. Sorarù G., D’Ascenzo C., Polo A. i wsp. Spinal and bulbar muscular atrophy: skeletal muscle pathology in male patients and heterozygous females. J. Neurol. Sci. 2008; 264: 100–105.
  16. 16. Lai T.H., Liu R.S., Yang B.H. i wsp. Cerebral involvement in spinal and bulbar muscular atrophy (Kennedy’s disease): a pilot study of PET. J. Neurol. Sci. 2013; 335: 139–144.
  17. 17. Di Rosa E., Sorarù G., Kleinbub J.R. i wsp. Theory of mind, empathy and neuropsychological functioning in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy: a controlled study of 20 patients. J. Neurol. 2015; 262: 394–401.
  18. 18. Banno H., Katsuno M., Suzuki K. i wsp. Phase 2 trial of leuprorelin in patients with spinal and bulbar muscular atrophy. Ann. Neurol. 2009; 65: 140–150.