ARTYKUŁ PRZEGLĄDOWY

Neurosarkoidoza — patomechanizm, objawy kliniczne, diagnostyka i leczenie

Marcin Rogoziewicz1, Anna Borkowska-Konieczna2, Wojciech Kozubski3

1Oddział Neurologiczny z Pododdziałem Leczenia Udarów Mózgu Szpitala Specjalistycznego im. Stanisława Staszica w Pile

2Oddział Neurologiczny 107. Szpitala Wojskowego z Przychodnią SPZOZ w Wałczu

3Katedra i Klinika Neurologii Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Adres do korespondencji: 

lek. Marcin Rogoziewicz

Oddział Neurologiczny z Pododdziałem Leczenia Udarów Mózgu

Szpital Specjalistyczny im. Stanisława Staszica

ul. Rydygiera 1, 64–920 Piła

e-mail: marcinrogoziewicz@gmail.com

Polski Przegląd Neurologiczny 2015, tom 11, 1, 12–20

Wydawca: „Via Medica sp. z o.o.” sp. k.

Copyright © 2015 Via Medica

STRESZCZENIE

Neurosarkoidoza jest odmianą sarkoidozy — uogólnionej, przewlekłej choroby układu odpornościowego — przebiegającą z objawami ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Jej etiologia nie jest dokładnie poznana. Najczęściej wymienia się przyczyny autoimmunologiczne, genetyczne, wirusowe i/lub bakteryjne oraz działanie związków nieorganicznych. Uwzględniając możliwą patogenezę choroby, stworzono dwa eksperymentalne modele zwierzęce — Mycobacterium tuberculosis i Propionibacterium acne. Sarkoidoza występuje zwykle między 20. a 40. rokiem życia. Podstawą rozpoznania jest stwierdzenie w badaniach obrazowych charakterystycznych ziarniniaków nieserowaciejących, które mogą występować w większości narządów wewnętrznych, najczęściej w płucach i węzłach chłonnych. W diagnostyce różnicowej pomocne są badania czynnościowe płuc oraz badanie odczynu tuberkulinowego. Istotną rolę w weryfikacji rozpoznania klinicznego odgrywa badanie histopatologiczne. Trudności diagnostyczne może sprawiać fakt, że w około 20% ziarniniaki ulegają serowaceniu, a kliniczne objawy choroby są często nieswoiste lub jej przebieg jest bezobjawowy. U niektórych chorych zmiany ustępują samoistnie, a w cięższych przypadkach podstawowe zastosowanie ma leczenie immunosupresyjne. Autorzy przedstawiają aktualne poglądy na temat patogenezy, diagnostyki oraz leczenia sarkoidozy, a zwłaszcza postaci choroby przebiegającej z zajęciem układu nerwowego (neurosarkoidoza).

Polski Przegląd Neurologiczny 2015; 11 (1): 12–20

Słowa kluczowe: sarkoidoza, neurosarkoidoza, ziarniniaki, biopsja mózgu

Wprowadzenie

Neurosarkoidoza jest odmianą sarkoidozy przebiegającą ze zmianami w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Trudności w procesie diagnostycznym, często z koniecznością podejścia interdyscyplinarnego, a także objawy dotyczące wielu układów i narządów skłoniły autorów niniejszej pracy do przedstawienia sarkoidozy z punktu widzenia neurologa.

Etiologia choroby — uogólnionego, wielonarządowego i przewlekłego schorzenia układu immunologicznego — pozostaje niejasna. Uważa się, że jej patogeneza jest związana z genetyczną podatnością gospodarza odpowiedzialną za rozwój odpowiedzi zapalnej na określony antygen wnikający do ustroju. W toku choroby obserwuje się rozwój ziarniniaków nieserowaciejących, które mogą się pojawiać w większości narządów.

Celem pracy jest omówienie patomechanizmu, wytycznych diagnostycznych i metod leczenia sarkoidozy, ze szczególnym uwzględnieniem neurologicznej postaci tej choroby.

Rys historyczny oraz patomechanizm procesu sarkoidalnego

Pierwszym badaczem, który w 1869 roku opisał u pacjenta ze zmianami skórnymi chorobę, nazywaną obecnie sarkoidozą, był Hutchinson [1]. Opisane przez niego zmiany obecnie określa się jako sarkoid odmrozinowy. Kolejne opisy opublikowali w 1899 roku Boeck oraz w 1916 ro-ku Schaumann [2]. W przeszłości sarkoidoza, ze względu na nazwiska autorów jej pierwszych opisów, nosiła również nazwę choroby Besniera-Boecka-Schaumanna (BBS) [2]. W 1948 roku zarejestrowano pierwszy przypadek sarkoidozy z zajęciem układu nerwowego.

W przebiegu sarkoidozy dochodzi do tworzenia ziarniniaków nieulegających martwicy, jakkolwiek spotyka się również ziarniniaki ulegające serowaceniu [3]. Wczesna reakcja sarkoidalna charakteryzuje się nagromadzeniem dużej ilości aktywowanych makrofagów i limfocytów T o fenotypie CD4+. Zjawisko to dotyczy zarówno płuc, jak i ognisk pozapłucnych. Limfocyty Th1 wytwarzają między innymi interferon gamma (IFN-γ), istotną rolę w procesie zapalnym odgrywają także makrofagi, które stają się źródłem wielu cytokin prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów α (TNF-α, tumor necrosis factor α), interleukina 12 (IL-12), IL-17 oraz czynników wzrostu. Makrofagi są stałym elementem ziarniniaków sarkoidalnych, które poza tym składają się z komórek nabłonkowatych otoczonych nieregularną warstwą limfocytów T i B. W ziarniniakach dominują limfocyty CD4+.

Sarkoidalny proces zapalny wynika z redystrybucji komórek z krwi obwodowej do płuc oraz z ich miejscowej proliferacji. Do cytokin odpowiedzialnych za rekrutację komórek do tkanek należą IL-8, IL-15, IL-16 i antygen regulowany podczas aktywacji, ulegający ekspresji i sekrecji przez limfocyty T (RANTES, regulation on activation, normal T cell expression andsecretion). Natomiast IL-2 odpowiada za proliferację komórek, działając jako miejscowy czynnik wzrostu dla limfocytów T naciekających parenchymę płuc oraz inne tkanki, w których zachodzi reakcja sarkoidalna.

Ziarniniaki sarkoidalne tworzą się w następstwie odpowiedzi na stały bodziec antygenowy. W pierwszej fazie zapalenia sarkoidalnego proces chorobowy ma charakter odwracalny, ponieważ procesy fibrynogenetyczne są zahamowane. Limfocyty T wykazują oporność na apoptozę i dlatego dochodzi do ich nagromadzenia w tkankach. Ta oporność wynika z zaburzonej aktywności kaspazy 3 i proteazy cysteinylowej, które regulują wewnątrzkomórkowy szlak biochemiczny odpowiadający za apoptozę. U części chorych wytwarzają się białka macierzy pozakomórkowej i substancje działające na fibroblasty, co prowadzi do procesu włóknienia. W narządzie objętym procesem zapalnym ziarniniaki sarkoidalne pozostają w różnej fazie rozwoju, regresji oraz włóknienia. Włóknienie jest następstwem zaburzonej równowagi między metaloproteinazami 8 (MMP-8) i 9 (MMP-9) oraz tkankowymi inhibitorami metaloproteinaz (TIMP-1, tissue inhibitor of matrix metalloproteinase 1). Wiąże się ono także z nasiloną aktywnością makrofagów pęcherzykowych wytwarzających zwiększone ilości fibronektyny i chemokiny CCL-18 oraz zwiększonym odsetkiem eozynofili i neutrofili, które w wyniku stresu oksydacyjnego, proteolizy i wytwarzania białek toksycznych biorą udział w powstawaniu zmian w płucach.

U większości pacjentów choroba objawia się obustronną limfadenopatią, której towarzyszą zmiany płucne o charakterze rozsianym. Należy jednak pamiętać, że w III i IV fazie procesu sarkoidalnego zmianom płucnym nie musi towarzyszyć limfadenopatia. Opisywane zmiany płucne występują nawet u 90% chorych. Charakterystyczną cechą jest fakt, że u chorych z postacią płucną nieprawidłowy obraz radiologiczny bardzo często nie koresponduje z dobrym stanem czynnościowym narządu. Zmianom w płucach mogą towarzyszyć ziarniniaki w oku, węzłach chłonnych, skórze, sercu czy śledzionie. Układ nerwowy w przebiegu sarkoidozy jest zajęty stosunkowo rzadko — u 5–15% pacjentów [2]. Pozapłucna postać sarkoidozy może występować razem z postacią płucną, przed rozwojem postaci płucnej albo pojawiać się po ustąpieniu sarkoidozy pozapłucnej. Cechą odróżniającą ziarniniaka sarkoidalnego od ziarniniaka gruźliczego jest nieobecność centralnej martwicy skrzepowej wewnątrz zmiany [4]. Należy jednak pamiętać, że w około 40% przypadków ziarniniak gruźliczy może nie ulegać martwicy serowatej.

Epidemiologia

Częstość występowania choroby istotnie się różni zależnie od obszaru geograficznego. W populacji europejskiej średnia częstość występowania sarkoidozy jest szacowana na 20/100 000 osób. Do krajów o szczególnie wysokiej zachorowalności należy Szwecja (50–60/100 000 mieszkańców) [4, 5]. W Polsce częstość ta wynosi 7/100 000 mieszkańców [4]. W porównaniu z rasą kaukaską 10-krotnie większą podatnością charakteryzuje się populacja Amerykanów pochodzenia afrykańskiego.

Rodzinne występowanie choroby stwierdza się 3-krotnie częściej wśród Amerykanów pochodzenia afrykańskiego niż w populacji rasy kaukaskiej (17 % v. 6%) [5]. Na zachorowanie bardziej podatne są kobiety, płeć nie oznacza jednak wyższego ryzyka [5]. U dzieci choroba występuje sporadycznie [5]. Przedmiotem badań był także związek między paleniem tytoniu a częstością występowania choroby. Uzyskane wyniki są niejednoznaczne. Gerke i wsp. [6] wykazali, że proces sarkoidalny stosunkowo rzadko stwierdza się u palaczy, a częstość występowania choroby u osób niepalących jest nawet o 70–80% wyższa. Boros i wsp. [7] nie potwierdzili tej korelacji. Główną grupą, w której niezależnie od objawów klinicznych choroba występuje najczęściej, są osoby młode, w wieku 20–40 lat [5]. Drugi szczyt zachorowania występuje około 50. roku życia, głównie u kobiet, co jest prawdopodobnie uwarunkowane różną aktywnością telomerazy u mężczyzn i u kobiet.

Szacuje się, że objawy neurosarkoidozy występują w wieku 33–41 lat, a więc nieco później niż w przypadku innych postaci choroby [8–10]. U około 50% chorych neurosarkoidoza rozwija się w przebiegu sarkoidozy płucnej [11]. Objawy zajęcia OUN pojawiają się wcześniej niż objawy obwodowe i dobrze reagują na leczenie. W przypadku uszkodzenia nerwów obwodowych leczenie jest trudniejsze i ma charakter przewlekły [12]. Izolowaną postać neurosarkoidozy rozpoznaje się, gdy nie występowały uogólnione objawy choroby.

Podobnie jak w przypadku płucnej postaci choroby, neurosarkoidoza częściej dotyczy populacji Amerykanów pochodzenia afrykańskiego. W większości opublikowanych analiz wykazano również, że częstość choroby jest większa wśród kobiet [9]. W części badań jednak uzyskano odmienne wyniki. W badaniu Chapelon i wsp. [11] dowiedziono, że aż 91% przebadanej populacji należało do rasy kaukaskiej. Z kolei w badaniu Josepha i Scoldinga [8] stwierdzono, że aż 53% chorych było płci męskiej.

Etiologia

Etiologia sarkoidozy jest niewyjaśniona. Do najczęściej wymienianych hipotez etiologicznych należą podłoże autoimmunologiczne, genetyczne, wirusowe i/lub bakteryjne. W ostatnim przypadku rozważa się podłoże bakteryjne nieswoiste lub swoiste, na przykład reakcję ustroju na prątki Mycobacterium tuberculosis. Prątki gruźlicy jako potencjalny czynnik aktywujący rozwój choroby rozważano w licznych badaniach [13]. Zaobserwowano bowiem, że przebieg procesu sarkoidalnego i gruźlicy charakteryzują się bardzo podobnym obrazem histopatologicznym. Podejmowane są próby detekcji kwasów nukleinowych prątka gruźlicy w zmianach chorobowych [13]. Wystarczający jest fakt indukcji odpowiedzi immunologicznej przez antygeny M. tuberculosis w etiopatogenezie sarkoidozy, niemniej jednak dotychczas opublikowane wyniki wskazują na obecność materiału genetycznego prątka Mycobacterium u około 50% chorych. Co więcej, próby hodowli mikrobiologicznej M. tuberculosis z płynów surowiczych pobranych od pacjentów z sarkoidozą nie powiodły się [13]. Podejrzewa się, że rozwój choroby może być uwarunkowany swoistą immunoreaktywnością prątków w stosunku do niektórych genotypów pacjenta [14].

Należy również wspomnieć o teoriach wirusowego podłoża choroby. Ze względu na niejednoznaczność wyników bardziej prawdopodobny jest swoisty współudział bakterii i wirusów w aktywacji choroby [15]. Do innych czynników mikrobiologicznych podejrzewanych o zdolność aktywacji sarkoidozy należały także czynniki zakaźne z rodzaju Mycoplasma, Nocardia, Borrelia, bakterie z rodzaju Propionibacterium czy Corynebacterium, a także grzyby [16]. Obiecująca wydaje się teoria immunologiczna, ponieważ w omawianej grupie pacjentów szczególnie często stwierdza się przeciwciała przeciwjądrowe, autoprzeciwciała czy też kompleksy immunologiczne. Ponadto argumentem przemawiającym za teorią autoimmunologiczną jest skuteczność steroidoterapii w leczeniu procesu sarokidalnego [17].

Lokalizacja zmian i objawy kliniczne

Zajęcie układu nerwowego (zarówno obwodowego, jak i OUN) w przebiegu sarkoidozy dotyczy maksymalnie 15% pacjentów. Niemniej jednak szacuje się, że rzeczywista częstość neurosarkoidozy jest większa, a jej postacie subkliniczne najczęściej pozostają niewykryte [18]. Świadczą o tym dane uzyskane podczas pośmiertnej analizy bioptatów. Wykazano w niej, że neurosarkoidoza została rozpoznana maksymalnie u 50% chorych z zajęciem układu nerwowego [19, 20].

U chorych na neurosarkoidozę zwykle dochodzi do zajęcia przysadki, podwzgórza, opon mózgowo-rdzeniowych i nerwów czaszkowych (ryc. 1).

Rycina 1A–C. Obraz rezonansu magnetycznego mózgowia charakterystyczny dla neurosarkoidozy w płaszczyznach osiowej (A), czołowej (B) i strzałkowej (C) (na podstawie [21])

Zmiany w obrębie nerwów czaszkowych dotyczą 50–70% przypadków. Ziarniniaki lokalizują się przede wszystkim w obrębie nerwu twarzowego. Lokalizacja jednostronna występuje u 65% chorych, a obustronna — u 35%. Drugim nerwem pod względem częstości występowania zmian jest nerw wzrokowy. Należy pamiętać, że ziarniniaki mogą być zlokalizowane praktycznie w każdym nerwie czaszkowym, ale częstość ich występowania w pozostałych nerwach czaszkowych jest zdecydowanie mniejsza. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych stwierdza się w 3–26% przypadków; może mieć charakter zarówno ostry, jak i przewlekły.

Dość charakterystycznym objawem neurosarkoidozy może być wzmożone ciśnienie śródczaszkowe wynikające z utrudnionego przepływu płynu mózgowo-rdzeniowego spowodowanego obecnością ziarniniaków (wodogłowie wewnętrzne). U chorych może występować obrzęk tarcz nerwów wzrokowych z towarzyszącymi zaburzeniami widzenia. Ziarniniaki zlokalizowane w mózgu są przyczyną objawów ogniskowego deficytu neurologicznego i uogólnionych toniczno-klonicznych napadów padaczkowych. Neuropatię obwodową stwierdza się u około 15% chorych. Szczególną jej postacią jest neuropatia cienkich włókien, która występuje nawet u około 40% pacjentów. Dominują wówczas ból i objawy autonomiczne. Ziarniniaki zlokalizowane w przysadce mózgowej mogą powodować zaburzenia miesiączkowania, moczówkę prostą, niedoczynność tarczycy oraz niedoczynność kory nadnerczy.

Rzadziej spotyka się zmiany ekspansywne w kanale kręgowym powodujące mielopatię. Zmiany w przebiegu neurosarkoidozy w okolicy nerwów i rdzenia kręgowego często przybierają postać zmian guzowatych, co może utrudniać diagnostykę, sugerując chorobę rozrostową. W związku z obecnością zmian guzowatych, nierzadko uciskających korzenie nerwowe, mogą występować dolegliwości bólowe oraz objawy zespołu ogona końskiego, podobnie jak u pacjentów ze zmianami zwyrodnieniowymi kręgosłupa [21]. Dalsza szczegółowa diagnostyka neuroobrazowa pomaga wykazać przyczynę dolegliwości [19].

W około 20% przypadków stwierdza się objawy psychiczne, takie jak depresje czy psychozy. Wczesne wykrycie procesu sarkoidalnego jest niezwykle istotne, gdyż omawiane objawy kliniczne choroby wiążą się z wysoką śmiertelnością chorych. Neurologiczne objawy sarkoidozy przedstawiono w tabeli 1 [8–11, 22–27].

Tabela 1. Częstość występowania poszczególnych objawów neurosarkoidozy (na podstawie [8–11, 22–27])

Rodzaj zmian	Zajicek i wsp. [23]n = 68	Joseph i Scolding [8]n = 30	Pawate i wsp. [10]n = 54	Delaney [24]n = 23	Stern i wsp. [9]n = 33	Chapelon i wsp. [11]n = 35	Oksanen [25]n = 50	Lower i wsp. [26]n = 71	Wiederholt i Siekert [27]n = 28
Neuropatia nerwów czaszkowych [%/n]	3 (23)	28 (8)	23 (12)	48 (11)	73 (2)	34 (12)	42 (21)	70 (50)	64 (18)
Neuropatia nerwu wzrokowego [%/n]	38 (26)	37 (11)	35 (19)	30 (7)	12 (4)	3 (1)	10 (5)	10 (7)	21 (6)
Zaburzenia endokrynologiczne [%/n]	3 (2)	17 (5)	2 (1)	26 (6)	15 (5)	11 (4)	10 (5)	8 (6)	25 (7)
Zmiany ekspansywne w kanale kręgowym [%/n]	–	–	–	35 (8)	0 (0)	–
Zaburzeniaświadomości [%/n]	–	10 (3)	17 (9)	22 (5)	0 (0)	14 (5)	18 (9)	7 (5)	18 (5)
Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych [%/n]	12 (8)	22 (7)	–	26 (6)	18 (6)	40 (14)	8 (4)	40 (28)	–
Neuropatia nerwów obwodowych	28 (19)	15 (5)	19 (10)	9 (2)	6 (2)	0 (0)	10 (5)	–	4 (1)
Miopatia [%/n]	–	–	2 (1)	4 (1)	6 (2)	40 (14)	18 (9)	4 (3)	14 (4)

Wymienione wyżej objawy neurologiczne mogą wystąpić u chorych z aktywną postacią sarkoidozy, z postacią nieczynną, a także pojawiać się samoistnie, bez objawów sarkoidozy uogólnionej (zarówno aktualnej, jak i w przeszłości), czyli izolowanej sarkoidozy układu nerwowego [28]. W przypadku ustalonego rozpoznania choroby wystąpienie objawów neurologicznych znacznie ułatwia rozpoznanie, co jest szczególnie istotne ze względu na znaczenie szybkiej diagnozy [29]. Szczególnie trudno rozpoznać neurosarkoidozę, gdy zajęcie układu nerwowego jest jej pierwszym objawem. Przebieg schorzenia charakteryzuje się najczęściej okresami zaostrzeń i remisji, czyli jest typowy dla chorób przewlekłych [29, 30].

Diagnostyka

Podstawą rozpoznania neurosarkoidozy jest przede wszystkim ocena stanu klinicznego pacjenta (np. wywiadu lekarskiego, badania pulmonologicznego, internistycznego oraz laboratoryjnego), a także potwierdzenie obecności ziarniniaków nieserowaciejących w analizie histopatologicznej materiału pobranego z układu nerwowego. Ważnym, lecz często niedocenianym czynnikiem ułatwiającym ustalenie rozpoznania i różnicowanie z innymi śródmiąższowymi chorobami płuc jest wywiad z uwzględnieniem kontaktu chorego ze szkodliwym związkami organicznymi (np. pyłki roślin, palące się drewno) i związkami nieorganicznymi (np. beryl, złoto, tytan, aluminium, inne substancje chemiczne — silikon, wata szklana), stosowanych leków (np. IFN-γ i IFN-α), palenia tytoniu, środowiska życia, wykonywanego zawodu, a także obciążeń rodzinnych. Wyniki badań zarówno wśród Amerykanów pochodzenia afrykańskiego, jak i u osób rasy kaukaskiej wskazują na związek allela HLA-DRB1*11 ze zwiększonym zachorowaniem na sarkoidozę. Wykazanie tej zależności jest pomocne w wykluczeniu innych możliwych jednostek chorobowych i przyczyn powodujących obserwowane objawy, ale nie może być w żaden sposób traktowane jako marker choroby.

Rozpoznanie neurosarkoidozy oraz zaplanowanie właściwych badań diagnostycznych często jest żmudne i długotrwałe. Najbardziej przydatnym badaniem neuroobrazowym pozostaje rezonans magnetyczny (MRI, magnetic resonance imaging) mózgowia z kontrastem, w którym można zaobserwować wzmocnienie opony miękkiej oraz liczne zmiany w istocie białej, przypominające niekiedy proces demielinizacyjny lub rozrostowy. Nakłucie lędźwiowe i badanie płynu mózgowo-rdzeniowego mogą wykazać podwyższone stężenie białka, pleocytozę (wzrost liczby limfocytów i granulocytów obojętnochłonnych) oraz obecność prążków oligoklonalnych. Do ustalenia ostatecznego rozpoznania niezwykle przydatne są biopsja i badanie histopatologiczne zmian w OUN. Ma ona zastosowanie szczególnie w różnicowaniu zmian nowotworowych (glejaków). Ze względu na wysokie ryzyko powikłań biopsji należy ją wykonywać w ostateczności i po rozważeniu wszystkich przeciwskazań.

Objawy neurosarkoidozy są niecharakterystyczne i w początkowym okresie diagnostyki często wykonuje się tomografię komputerową i elektroencefalografię oraz bada potencjały wywołane. Wartość tych badań w diagnostyce neurosarkoidozy jest ograniczona, pozwala jednak na wykluczenie niektórych innych przyczyn objawów klinicznych. Proces sarkoidalny najczęściej nie ogranicza się tylko do układu nerwowego i dotyczy wielu narządów, dlatego neurolog powinien prawidłowo interpretować wyniki innych badań i korzystać z pomocy konsultantów.

Wynik badania rentgenowskiego klatki piersiowej jest nieprawidłowy u prawie 90% chorych z sarkoidozą płuc, przy czym w badaniu uwidaczniania się najczęściej adenopatię wnękową. U chorych często występują zmiany skórne, które mogą sugerować kierunek dalszej diagnostyki. Podejrzenie sarkoidozy wymaga konsultacji okulistycznej, w tym oceny zapalenia błony naczyniowej oka, oraz endokrynologicznej, w przypadku podejrzenia zaburzeń czynności podwzgórza oraz przysadki.

U pacjenta z już rozpoznanym procesem sarkoidalnym konieczne jest wykonanie licznych analiz pracownianych, w tym: oceny funkcji płuc, badań czynnościowych nerek, morfologii krwi, oznaczenia aktywności enzymów wątrobowych, pomiaru stężenia wapnia w surowicy, próby tuberkulinowej [22]. Zwykle obserwuje się „umiarkowanie podwyższone” wartości odczynu Biernackiego (OB.), bardzo rzadko — podwyższenie stężenia fosfatazy zasadowej i jonów wapnia. Istotnym parametrem wskazującym na neurosarkoidozę jest wzrost stężenia inhibitora konwertazy angiotensyny (ACE, angiotensin-converting enzyme) w osoczu, występujący aż u 65% pacjentów, zwłaszcza w fazie aktywnej. Jest to wskaźnik stosunkowo mało czuły [22]. Wysoce czułym testem (90-proc. swoistości) jest test Kveima, ale ze względu na problemy etyczne i koszt praktyczne się go nie wykonuje [23].

Badanie popłuczyn pęcherzykowo-oskrzelowych może wykazać limfocytozę, z wysokim stosunkiem limfocytów CD4:CD8, tym niemniej (podobnie jak w przypadku OB) jest to wskaźnik wysoce nieswoisty i ma on głównie zastosowanie w diagnostyce sarkoidozy płucnej [31]. Podobne ograniczenia diagnostyczne dotyczą scyntygrafii z zastosowaniem cytrynianu galu.

Pozytonowa tomografia emisyjna jest badaniem charakteryzującym się odpowiednio wysoką czułością w obrazowaniu ziarniniaków. Problemem pozostają wysoki koszt i stosunkowo niska dostępność badania oraz fakt, że pozytywny wynik nie jest kryterium diagnostycznym wystarczającym do rozpoznania choroby. Wyniki fałszywie dodatnie występują również w gruźlicy i chorobach rozrostowych [32].

Ostatecznym badaniem przyżyciowym, w większości przypadków umożliwiającym ustalenie rozpoznania, jest biopsja tkanek. Badanie histopatologiczne powinno obejmować jednoczasową analizę bioptatów z oskrzeli, węzła limfatycznego oraz zmian skórnych. U pacjentów z izolowaną neurosarkoidozą pobiera się wycinki nerwów obwodowych. Przeznabłonkowe badanie gęstości włókien nerwowych jest czułą metodą wykrywania neuropatii [33]. Na podstawie uzyskanych wyników wyróżnia się neurosarkoidozę pewną, prawdopodobną oraz możliwą [34]. Kryteria rozpoznania podano dalej [18, 23].

Neurosarkoidoza pewna

Do kryteriów neurosarkoidozy pewnej należą:

• • charakterystyczny dla neurosarkoidozy obraz w biopsji tkanki nerwowej;
• • objawy zajęcia układu nerwowego;
• • wykluczenie innych możliwych przyczyn stwierdzanych objawów.

Neurosarkoidoza prawdopodobna

Kryteria neurosarkoidozy prawdopodobnej są następujące:

• • u pacjenta występuje sarkoidoza układowa ze zmianami w badaniu histopatologicznym, charakterystycznymi dla sarkoidozy oraz pozytywnym wynikiem przynajmniej dwóch z trzech badań, tj. 1) badania rentgenowskiego klatki piersiowej (obecne zmiany), 2) pomiaru stężenia ACE w surowicy (podwyższona wartość), 3) badania scyntygraficznego z zastosowaniem cytrynianu galu (wynik pozytywny);
• • obraz kliniczny charakterystyczny dla sarkoidozy,
• • pozytywne wyniki badań w kierunku stanu zapalnego w OUN: podwyższone stężenia białka, glukozy i cytozy w płynie mózgowo-rdzeniowym, wewnątrzpłynowa synteza IgG oraz zwiększone stężenia lizozymu i β2-mikroglobuliny, zmiany w badaniu MRI, występowanie prążków oligoklonalnych zarówno w płynie mózgowo-rdzeniowym, jak i w surowicy krwi;
• • wykluczenie innych przyczyn występujących objawów.

Neurosarkoidoza możliwa

Kryteria neurosarkoidozy możliwej to:

• • obraz kliniczny charakterystyczny dla przebiegu neurosarkoidozy;
• • wykluczenie innych przyczyn stwierdzanych objawów.

Diagnostyka różnicowa

Algorytm diagnostyki różnicowej u chorych z podejrzeniem neurosarkoidozy zależy od stwierdzanych objawów klinicznych. Gdy choroba ma charakter wielonarządowy i dodatkowo występują cechy charakterystyczne dla neurosarkoidozy, ustalenie właściwego rozpoznania jest łatwiejsze. W pozostałych przypadkach konieczne jest wyeliminowanie innych czynników, które mogą powodować analogiczny/zbliżony obraz kliniczny. Przede wszystkim należy wykluczyć inne choroby autoimmunologiczne, choroby infekcyjne oraz nowotwory. Do chorób o podobnym do obrazu neurosarkoidozy obrazie klinicznym zalicza się [35]:

• • zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych: o po-dłożu infekcyjnym (bakteryjne, grzybicze, ludzkim wirusem niedoboru odporności [HIV, human immunodeficiency virus] i in. wirusami, kiłą, boreliozą, chorobą Whipple’a), o podłożu zapalnym (chłoniak);
• • neuropatia czaszkowa i/lub obwodowa: o podłożu infekcyjnym (borelioza, grzybicza, kiła), o podłożu nowotworowym (glejak, oponiak, przerzuty do mózgu), o podłożu zapalnym (zespół Guillaina-Barrégo, zespół Millera-Fishera, toczeń rumieniowaty układowy, zespół Sjögrena), o podłożu demielinizacyjnym, choroba ogólnoustrojowa/metaboliczna (amyloidoza, ostra porfiria);
• • zapalenie błony naczyniowej o podłożu infekcyjnym (kiła, toksoplazmoza), o podłożu zapalnym (toczeń rumieniowaty układowy);
• • mielopatia: o podłożu demielinizacyjnym, o podłożu infekcyjnym (bakteryjna, wirusowa), nowotworowym (oponiak, chłoniak, przerzuty do mózgu, nowotwór osłonek nerwów, hemangiopericytoma);
• • zmiany w mózgu: nowotworowe (oponiak, glejak, przerzuty do mózgu), o podłożu infekcyjnym (toksoplazmoza, infekcyjne ziarniniakowacenie), o podłożu demielinizacyjnym (guzopodobne zmiany demielinizacyjne);
• • zmiany w istocie białej mózgu: o podłożu demielinizacyjnym (stwardnienie rozsiane), zespół antyfosfolipidowy, rozsiane/rozlane niedokrwienie w przebiegu miażdżycy naczyń, o podłożu zapalnym (toczeń rumieniowy układowy, zespół Sjögrena).

U pacjenta z objawami ostrego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, bólami głowy i neuropatią nerwów czaszkowych konieczne jest wykonanie badania płynu mózgowo-rdzeniowego. Poszukuje się takich czynników etiologicznych, jak: wirus opryszczki (badanie reakcji polimerazy łańcuchowej [PCR, polymerase chain reaction]), prątek gruźlicy (badanie PCR i próba tuberkulinowa), grzyby (posiew mikrobiologiczny, badanie immunologiczne w kierunku antygenów grzybiczych). Niezbędne jest przeprowadzenie badania cytologicznego pobranego materiału. Pogrubienie opon mózgowych wywołane neurosarkoidozą może przypominać zmiany obserwowane w przebiegu gruźlicy czy chłoniaka [36].

Gruźlicze zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych obejmujące obszar podstawy mózgu może powodować (podobne jak w przebiegu sarkoidozy) objawy mnogiej neuropatii czaszkowej. Zbliżone objawy występują w przypadku infekcji kiłowej, wirusowego i grzybiczego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych czy chłoniaka. Uszkodzenie nerwu twarzowego może być następstwem licznych chorób, między innymi boreliozy, zespołu Millera-Fishera lub Guillaina-Barrégo, zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS, acquired immune deficiency syndrome), mononukleozy, kiły, ostrej porfirii oraz amyloidozy [37]. W przypadku neuropatii nerwu wzrokowego konieczne jest przeprowadzenie badań w kierunku glejaka tego nerwu, zapalenia czy nowotworu osłonki nerwu wzrokowego.

Charakterystyczne dla neurosarkoidozy objawy dysfunkcji przysadki mogą wynikać także z obecności gruczolaka. Nieswoistość objawów neurosarkoidozy powoduje trudności diagnostyczne, co jest przyczyną względnie niewielkiej liczby prawidłowych rozpoznań przyżyciowych [36].

Leczenie

Leczeniem z wyboru, które należy natychmiast zastosować u chorego z rozpoznaniem neurosarkoidozy, są kortykosteroidy. Do tej pory nie opracowano wytycznych określających szczegółowo schemat leczenia, lecz powszechnie jest stosowany prednizon w dobowej dawce 40–80 mg, w zależności od masy ciała. Skuteczność kortykosteroidów wynika prawdopodobnie z uniemożliwiania migracji leukocytów do miejsc objętych stanem zapalnym i jednoczesnego ograniczania syntezy biorących udział w tworzeniu ziarniniaków cytokin prozapalnych (IL-1, IL-6, TNF-α) [38].

U pacjentów z objawami ze strony OUN stosuje się kortykosteroidy dożylnie. Efekty leczenia są jednak wysoce nieprzewidywalne — u niektórych chorych odnotowuje się znaczną poprawę kliniczną, natomiast u pozostałych jedynie częściową regresję choroby lub wręcz brak efektu leczenia [27, 39]. W przeprowadzonych dotychczas badaniach klinicznych wykazano różną skuteczność leczenia neurosarkoidozy kortykosteroidami. Przykładowo, w analizie przeprowadzonej przez Lower i wsp. [26] na zastosowane leczenie dobrze reagowali jedynie chorzy z jednostronnym porażeniem nerwu twarzowego.

Chapelon i wsp. [11] w badaniu u 10 spośród 31 pacjentów z neurosakoidozą uzyskali zadowalające efekty w trakcie pojedynczego cyklu leczenia. W grupie pozostałych chorych do uzyskania poprawy konieczne było zastosowanie kolejnych cykli leczenia z zastosowaniem metotreksatu lub cyklosporyny. U niektórych z tych chorych, mimo poprawy stanu ogólnego, stwierdzono jednocześnie trwałe objawy uszkodzenia układu nerwowego. Stern i wsp. [9] w grupie 25 pacjentów leczonych prednizonem odnotowali poprawę u 19 chorych. Zajicek i wsp. [23] przez 18 miesięcy leczyli 48 chorych z neurosarkoidozą, z których 34 otrzymywało kortykosteroidy. W tej grupie stan 29% chorych znacząco się poprawił lub ustabilizował, a u pozostałych 71% odnotowano znaczne pogorszenie. Ze względu na działanie niepożądane steroidy powinny być stosowane w możliwie najmniejszej dawce umożliwiającej osiągnięcie poprawy stanu zdrowia chorego i utrzymanie uzyskanych efektów leczenia [38].

W przypadku nieskuteczności doustnej terapii kortykosteroidami stosuje się steroidy wziewne, leki immunosupresyjne (azatiopryna, metotreksat, cyklosporyna A, rzadziej chlorambucyl i cyklofosfamid), a także modulatory odpowiedzi immunologicznej. W przypadku znacznego nasilenia objawów neurologicznych dopuszcza się leczenie cytostatykami [39].

Stern i wsp. [9], stosując dodatkowe leczenie cyklosporyną u 6 chorych z neurosarkoidozą, zmniejszyli dawki kortykosteroidów o 30–58%. Terapia łączona okazała się skuteczna jedynie u pewnej grupy chorych, podczas gdy stan u pozostałych ulegał systematycznemu pogorszeniu. W badaniu przeprowadzonym przez Lower i wsp. [26] zastosowano metotreksat, który był efektywny u 61% chorych. W trakcie leczenia nie odnotowano tak istotnych działań niepożądanych stosowanego leku, jak neuro- czy hepatotoksyczność.

Podawanie cyklofosfamidu w odstępach 2-tygodniowych umożliwiło hamowanie postępu choroby u 9 z 10 pacjentów poddanych leczeniu i nie powodowało istotnego zwiększenia ryzyka działań niepożądanych. Scott i wsp. [40] zastosowali leczenie w grupie pacjentów z nasilonymi objawami ze strony OUN, opierając się na terapii łączonej kortykosteroidami i metotreksatem. Poprawę uzyskano u 69% pacjentów, a stabilizację stanu zdrowia — u 15% chorych. Dwóch chorych zmarło w wyniku przewlekłego zapalenia opon mózgowych.

Ze względu na obserwowany w przebiegu neurosarkoidozy wzrost aktywności cytokin prozapalnych, zwłaszcza TNF-α, coraz częściej podejmuje się próby stosowania leków biologicznych będących antagonistami czynnika martwicy nowotworów (infliksymab, metofen). Uzyskane dotychczas wstępne wyniki są obiecujące, jednak konieczne jest przeprowadzenie dalszych badań farmakoklinicznych [41–43]. Niekiedy podejmuje się również próby leczenia talidomidem, chlorambucylem czy pentoksyfiliną [44] (ryc. 2). W razie braku poprawy leczeniem z wyboru pozostaje radioterapia.

Rycina 2A, B. Obraz rezonansu magnetycznego mózgu potwierdzający skuteczność leczenia talidomidem; A. Pogrubienie lejka i obu nerwów wzrokowych (strzałki); B. Znacząca poprawa po zastosowaniu w leczeniu talidomidu (na podstawie [44])

W najnowszych pracach, jako jeden ze skutecznych sposobów leczenia procesu sarkoidalnego z neuropatią cienkich włókien, sugeruje się dożylne podawanie immunoglobulin [45].

Rokowanie

Neurosarkoidoza jest chorobą o względnie dobrym rokowaniu. U większości pacjentów dochodzi do samoistnej remisji. Dobre rokowanie dotyczy zwłaszcza chorych z zespołem Löfgrena, u których choroba rozwija się nagle i przebiega burzliwie. W przypadku wdrożenia leczenia odsetek nawrotów nie przekracza 20%, przy czym u niektórych chorych istnieje konieczność kilkukrotnego powtarzania terapii. Neurosarkoidoza rzadko prowadzi do niewydolności oddechowej, serca płucnego czy zgonu.

Źródła finansowania

Praca finansowana ze środków własnych

PIŚMIENNICTWO

1. 1. Hutchinson J.A. Illustrations of clinical surgery. Tom 1. J & A Churchil, London 1877: 42.
2. 2. Jankiewicz-Ziobro K., Banaś M., Kotulska A., Kucharz E.J. Sarkoidoza. RU [skrót tytułu czasopisma?] 2005; 43: 206–210.
3. 3. Hamzeh N. Sarcoidosis. Med. Clin. North Am. 2011; 95: 1223–1234.
4. 4. Świerkocki K. Sarkoidoza. Przew. Lek. 2007; 1: 24–29.
5. 5. Rybicki B.A., Maliarik M.J., Major M., Popovich J. Jr, Iannuzzi M.C. Epidemiology, demographics, and genetics of sarcoidosis, Semin. Respir. Infect. 1998; 13: 166–173.
6. 6. Gerke A.K., van Beek E., Hunninghake G.W. Smoking inhibits the frequency of bronchovascular bundle thickening in sarcoidosis. Acad Radiol. 2011; 18: 885–891.
7. 7. Boros P.W., Enright P.L., Quanjer P.H. i wsp. Impaired lung compliance and DL,CO but no restrictive ventilatory defect in sarcoidosis. Eur. Respir. J. 2010; 36: 1315–1322.
8. 8. Joseph F.G., Scolding N.J. Neurosarcoidosis: a study of 30 new cases. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2009; 80: 297–304.
9. 9. Stern B.J., Krumholz A., Johns C., Scott P., Nissim J. Sarcoidosis and its neurological manifestations. Arch. Neurol. 1985; 42: 909–917.
10. 10. Pawate S., Moses H., Sriram S. Presentations and outcomes of neurosarcoidosis: a study of 54 cases. QJM 2009; 102: 449–460.
11. 11. Chapelon C., Ziza J.M., Piette J.C. i wsp. Neurosarcoidosis: signs, course and treatment in 35 confirmed cases. Med. (Balt.) 1990; 69: 261–276.
12. 12. Costabel U. Sarcoidosis clinical update. Eur. Respir. J. 2001; 18 (supl. 32): 56s–68s.
13. 13. Dubaniewicz A., Trzonkowski P., Dubaniewicz-Wybieralska M. i wsp. Mycobacterial heat shock protein-induced blood T lymphocytes subsets and cytokine pattern: Comparison of sarcoidosis with tuberculosis and health controls. Respirology 2007; 12: 346–354.
14. 14. Dubaniewicz A., Moszkowska G. Analiza częstości występowania alleli DRB i DQ u chorych na sarkoidozę i gruźlicę płuc z terenu północnej Polski. Pneumonol. Alergol. Pol. 2007; 75: 9–17.
15. 15. Wiatr E. Rozpoznawanie i leczenie sarkoidozy. Pneumonol. Alergol. Pol. 2000; 11–12: 588–602.
16. 16. Pacholska-Pytlakowska M., Płusa T., From S. Współczesne uwarunkowania etiopatogenetyczne sarkoidozy. Pol. Merk. Lek. 2011; 31: 288–291.
17. 17. Valentonyte R., Hampe J., Croucher P.J. i wsp. Study of C-C chemokine receptor2 alleles in sarcoidosis, with emphasis on family-based analysis. Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2005; 171: 1136–1141.
18. 18. Vargas D.L., Stern B.J. Neurosarcoidosis: diagnosis and management. Semin. Respir. Crit. Care Med. 2010; 31: 419–427.
19. 19. Borratyńska A., Zwolińska G., Turaj W., Urbanik A., Szczudlik A. Neurosarkoidoza i ból. Neurol. Neurochir. Pol. 2008; 1: 69–74.
20. 20. Hoitsma E., Faber C.G., Drent M. i wsp. Neurosarcoidosis: a clinical dilemma. Lancet Neurol. 2004; 3: 397–407.
21. 21. Roopesh Kumar V.R., Gopalakrishnan M.S., Shankar Ganesh C.V. i wsp. Neurosarcoidosis: an uncommon presentation. Neurol. India 2010; 58: 673–675.
22. 22. Lacomis D. Neurosarcoidosis. Curr. Neuropharmacol. 2011; 9: 429–436.
23. 23. Zajicek J.P., Scolding N.J., Foster O. i wsp. Central nervous system sarcoidosis-diagnosis and management. QJM 1999; 92: 103–117.
24. 24. Delaney P. Neurologic manifestations in sarcoidosis: review of the literature, with a report of 23 cases. Ann. Intern. Med. 1977; 87: 336–345.
25. 25. Oksanen V. Neurosarcoidosis: clinical presentations and course in 50 patients. Acta Neurol. Scand. 1986; 73: 283–290.
26. 26. Lower E.E., Broderick J.P., Brott T.G., Baughman R.P. Diagnosis and mana­gement of neurological sarcoidosis. Arch. Intern. Med. 1997; 157: 1864–1868.
27. 27. Wiederholt W.C., Siekert R.G. Neurological manifestations of sarcoidosis. Neurology 1965; 15: 1147–1154.
28. 28. Scott T.F., Yandora K., Valeri A., Chieffe C., Schramke C. Aggressive therapy for neurosarcoidosis: long-term follow-up of 48 treated patients. Arch. Neurol. 2007; 64: 691–696.
29. 29. Magyari M., Frederiksen J. Neurosarcoidosis — different manifestations. Ugeskr. Laeger. 2010; 172: 3344–3345.
30. 30. Shono T., Tamai M., Kobayashi M. i wsp. Neurosarcoidosis with spinal root pain as the first symptom. Intern. Med. 2004; 43: 873–877.
31. 31. Judson M.A. Sarcoidosis: clinical presentation, diagnosis, and approach to treatment. Am. J. Med. Sci. 2008; 335: 26–33.
32. 32. Teirstein A.S., Machac J., Almeida O. i wsp. Results of 188 whole-body fluorodeoxyglucose positron emission tomography scans in 137 patients with sarcoidosis. Chest 2007; 132: 1949–1953.
33. 33. Bakkers M., Merkies I.S., Lauria G. i wsp. Intraepidermal nerve fiber density and its application in sarcoidosis. Neurology. 2009; 73: 1142–1148.
34. 34. Hoitsma E., Faber C.G., Drent M. i wsp. Neurosarcoidosis: a clinical dilemma. Lancet Neurol. 2004; 3: 397–407.
35. 35. Dutra L.A., Braga-Neto P., Oliveira R.A. i wsp. Neurosarcoidosis: guida-nce for the general neurologist. Arq. Neuropsiquiatr. 2012; 70: 293––299.
36. 36. Smith J.K., Matheus M.G., Castillo M. Imaging manifestations of neurosarcoidosis. Am. J. Roentgenol 2004; 182: 289–295.
37. 37. Nowak D.A., Widenka D.C. Neurosarcoidosis: a review of its intracranial manifestation. J. Neurol. 2001; 248: 363–372.
38. 38. Boumpas D.T., Chrousos G.P., Wilder R.L., Cupps T.R., Balow J.E. Glucocorticoid therapy for immune-mediated diseases: basic and clinical correlates. Ann. Intern. Med. 1993; 119: 1198–208.
39. 39. Sekhri V., Sanal S., DeLorenzo L.J., Aronow W.S., Maguire G.P. Review paper Cardiac sarcoidosis: a comprehensive review. Arch. Med. Sci. 2011; 7: 546–554.
40. 40. Scott T.F., Yandora K., Valeri A., Chieffe C., Schramke C. Aggressive therapy for neurosarcoidosis: long-term follow-up of 48 treated patients. Arch. Neurol. 2007; 64: 691–696.
41. 41. Moravan M., Segal B.M. Treatment of CNS sarcoidosis with infliximab and mycophenolate mofetil. Neurology 2009; 72: 337–340.
42. 42. Godeau P. Neurosarcoidosis: signs, course and treatment in 35 confirmed cases. Med. (Balt.) 1990; 69: 261–276.
43. 43. Lodha S., Sanchez M., Prystowsky S. Sarcoidosis of the skin: a review for the pulmonologist. Chest 2009; 136: 583–596.
44. 44. Hoyle J. C., Newton H.B., Katz S. Prognosis of refractory neurosarcoidosis altered by thalidomide: a case report. J. Med. Case Rep. 2008; 2: 27.
45. 45. Tavee J.O., Stern B.J. Neurosarcoidosis. Continuum (Minneap. Minn.) 2014; 20: 545–559.