POWIKŁANIA SERCOWO-NACZYNIOWE W PRZEBIEGU CUKRZYCY TYPU 2 — NIEZASPOKOJONE POTRZEBY W LECZENIU CHORYCH NA CUKRZYCĘ TYPU 2
Cukrzyca typu 2 (T2DM, type 2 diabetes mellitus) stanowi bardzo istotny problem epidemiologiczny — przed COVID-19 była określana jako pierwsza w historii świata niezakaźna pandemia. Zgodnie z danymi International Diabetes Federation w 2021 roku T2DM dotyczyła około 68 milionów osób w Europie i 537 milionów dorosłych osób na całym świecie [2]. Według aktualnych obliczeń prognozowaną do niedawna na rok 2045 liczbę blisko 650 milionów chorych w skali globu osiągniemy znacznie wcześniej, bo już w roku 2030 [2]. Z kolei według polskich danych epidemiologicznych T2DM i jej powikłania stanowiły w 2019 roku siódmą co do częstości przyczynę zgonów [3]. Choroby serca o podłożu miażdżycowym (ASCVD, atherosclerotic cardiovascular disease) są najczęściej występującymi chorobami sercowo-naczyniowymi u pacjentów z T2DM. W przeprowadzonych badaniach wykazano również, że powikłania sercowo-naczyniowe są główną przyczyną niepełnosprawności i zgonów pacjentów z T2DM i mogą pojawić się już na bardzo wczesnym etapie tej choroby. Szacuje się, że w chwili rozpoznania T2DM około 26% chorych może mieć już cechy retinopatii, a blisko 7% może mieć już albuminurię [4, 5]. Nawet 45% pacjentów z T2DM cierpi z powodu neuropatii [6]. Zmiany w tętnicach wieńcowych są stwierdzane nawet u 25% bezobjawowych pacjentów z T2DM, ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca (HF, heart failure) u pacjentów z T2DM jest 2-krotnie wyższe niż w przypadku osób bez DM, podobnie T2DM wiąże się z 2- do 4-krotnym wzrostem ryzyka choroby tętnic obwodowych [7–9]. Wreszcie, w ciągu ٥ lat od rozpoznania T2DM ryzyko udaru mózgu w porównaniu z populacją kontrolną wzrasta dwukrotnie [10]. Nie dziwi więc fakt, że większość pacjentów z T2DM jest uznawana za chorych przynajmniej umiarkowanego ryzyka sercowo-naczyniowego, a wraz z czasem trwania T2DM i wykonywanymi badaniami dość szybko może dojść do przekwalifikowania pacjenta do grupy wysokiego lub bardzo wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego. Każdy epizod wieńcowy, naczyniowo-mózgowy czy dotyczący naczyń obwodowych, jeśli jego podłożem jest miażdżyca, zmienia tę kwalifikację. W praktyce kardiolog z pacjentem z DM będzie miał styczność właśnie w ramach hospitalizacji lub konsultacji związanej z kliniczną manifestacją miażdżycy lub w związku z objawami HF. Zasady intensyfikacji leczenia hipolipemizującego, terapii przeciwkrzepliwej i przeciwpłytkowej, czy wreszcie optymalizacji leczenia hipotensyjnego są kardiologom doskonale znane. W ostatnim roku leki pierwotnie zarejestrowane do leczenia T2DM — flozyny (SGLT2i, sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors) — przebojem wdarły się również do wytycznych kardiologicznych i są coraz częściej stosowanie u pacjentów z HF nieobciążonych DM. Warto jednak zwrócić uwagę, że włączenie analogu glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1, glucagon-like peptide-1) u pacjenta z DM i ASCVD lub wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym ma najwyższą klasę zaleceń — IA, podobnie jak w przypadku włączenia leczenia przeciwkrzepliwego w migotaniu przedsionków u pacjenta z istotnym ryzykiem udaru mózgu czy statyny u pacjenta po zawale serca [11]. Ta klasa zaleceń wynika z udowodnionego wpływu analogów GLP-1 na poprawę rokowania pacjentów kardiologicznych i stabilizację blaszki miażdżycowej. Proponowane mechanizmy działania obejmują hamowanie zmian zakrzepowo-miażdżycowych oraz poprawę w zakresie markerów zapalnych, a w efekcie zahamowanie progresji zmian miażdżycowych. Procesy te zachodzą przez działanie antyproliferacyjne na komórki mięśniówki gładkiej i komórki śródbłonka naczyń, zmniejszenie stresu oksydacyjnego oraz zwiększanie produkcji tlenku azotu [12, 13].
Nadrzędnym celem opieki nad pacjentem jest zawsze poprawa jego rokowania. Podstawowym narzędziem wykorzystywanym do niedawna przez diabetologów do uzyskania tego celu była intensyfikacja leczenia cukrzycy i poprawa stopnia wyrównania metabolicznego pacjenta, kardiolog skupiał się z kolei przede wszystkim na redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego. Warto jednak podkreślić, że obecnie dysponujemy strategiami postępowania pozwalającymi na jednoczesne uzyskanie poprawy wyrównania metabolicznego i rokowania sercowo-naczyniowego. Analogi GLP-1 są lekami najsilniej obniżającymi hemoglobinę glikowaną (HbA1c, glycated hemoglobin) przy jednoczesnym zapewnieniu bezpieczeństwa wynikającego z braku ryzyka hipoglikemii, stąd oprócz protekcji sercowo-naczyniowej per se zapewniają skuteczną kontrolę glikemii. Wedle aktualnych kardiologicznych i diabetologicznych standardów postępowania przesłanką do wdrożenia analogów GLP-1 jest całościowe ryzyko sercowo-naczyniowe lub rozpoznana miażdżyco-pochodna choroba układu sercowo-naczyniowego, a nie odsetek HbA1c czy współistnienie otyłości. Wciąż jednak zbyt rzadko sięgamy po analogi GLP-1, a patrząc na wyniki wielu badań przeprowadzonych na przestrzeni kilku lat, gdzie zastosowanie odpowiedniej terapii na wczesnym etapie leczenia spowalniało powikłania T2DM, możemy realnie wpłynąć na rokowania chorego z T2DM. W rezultacie pacjenci ci mogą uniknąć czy wydłużyć w czasie progresję choroby, ze wszystkimi tego następstwami: rzadszym korzystaniem z opieki zdrowotnej czy uniknięciem przedwczesnego zgonu [14]. Z tego punktu widzenia konieczność wczesnej prewencji powikłań T2DM wydaje się kluczowa.
PRZESŁANKI DO STOSOWANIA ANALOGÓW GLP-1 W LECZENIU CUKRZYCY TYPU 2 Z WYSOKIM/BARDZO WYSOKIM RYZYKIEM CHOROBY SERCOWO-NACZYNIOWEJ
Analogi GLP-1
Analogi GLP-1 stanowią wciąż względnie nową grupę leków, których silny efekt normoglikemizujący, podobnie jak SGLT2i, wynika z wielokierunkowego działania (ryc. 1). Już w latach 30. ubiegłego wieku dowiedziono, że czynniki jelitowe wydzielane w odpowiedzi na przyjęty posiłek wpływają na obniżenie stężenia glukozy [15, 16]. Efekt inkretynowy, który odpowiada za tę obserwację, to zjawisko znacznie większej odpowiedzi insulinowej po doustnym spożyciu glukozy niż po dożylnym jej wlewie [17]. Efekt inkretynowy odpowiada za ponad 50% wydzielania insuliny związanego z posiłkiem u osób zdrowych [16]. Za zjawisko to odpowiedzialne są dwa hormony jelitowe: GLP-1 i żołądkowy peptyd hamujący (glukozozależny peptyd insulinotropowy). Receptory dla białka GLP-1 zlokalizowane są wielonarządowo i z tego też wynika wielokierunkowe działanie białka GLP-1 [17–29]. Receptory GLP-1 obecne są między innymi w trzustce, mózgu (w niemal całym ośrodkowym układzie nerwowym, z wyjątkiem móżdżku i kory mózgowej), żołądku, sercu, płucach i w przewodzie pokarmowym. Z klinicznego punktu widzenia bardzo istotny jest wpływ na wyspy trzustkowe. Białko GLP-1 nie tylko wpływa na komórki beta i zwiększa poposiłkowe wydzielanie insuliny, hamuje również wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki, jednak proces ten jest ściśle zależny od poziomu glikemii (tym samym ryzyko hipoglikemii w przypadku terapeutycznego zastosowania analogów GLP-1 jest niewielkie). Poza wpływem na komórki trzustki, GLP-1 minimalnie ograniczają nadmierne wątrobowe wydzielanie glukozy, obniżają lipogenezę, opóźniają opróżnianie żołądka i działają na ośrodki głodu i sytości w podwzgórzu [17, 20–27]. Ostatnie opisane procesy stymulują odczucie pełności i sytości, wpływając na zmniejszoną podaż kalorii i przekładają się na obserwowaną w praktyce klinicznej znaczną redukcję masy ciała. Wpływ analogów GLP-1 na redukcję masy ciała jest wieloczynnikowy i niezależny od statusu DM, co zaobserwowano już w badaniu SCALE Obesity and Prediabetes Study Group dotyczącym stosowania analogów GLP-1 u otyłych pacjentów bez DM [18]. Mechanizmy te, jak można zauważyć, różnią się od mechanizmów redukcji masy ciała u pacjentów przyjmujących SGLT٢i [15]. Ponadto analogi GLP-1 w toku prowadzonych badań klinicznych wykazały również korzystny wpływ na stan zapalny (redukcja ultraczułego białka C-reaktywnego [hsCRP, high sensitivity C-reactive protein]) i obniżenie ciśnienia tętniczego (poprzez poprawę funkcji śródbłonka, działanie wazodylatacyjne i natriurezę najprawdopodobniej za pośrednictwem peptydów natriuretycznych), zmniejszając w ten sposób obciążenie następcze [13, 20, 30]. Działanie natriuretyczne odbywa się również poprzez wpływ na komórki kanalików proksymalnych nerki, co stanowi postulowany mechanizm działania nefroprotekcyjnego tej klasy leków, na co pojawia się coraz więcej dowodów naukowych [30]. Na chwilę obecną są to jednak wyniki wczesnych badań, a wynikami badań CVOT (Cardiovascular Outcome Trials) w przypadku współistnienia DM i HF lub niewydolności nerek dysponują flozyny.
W przebiegu T2DM występuje niedobór białka GLP-1 [17, 18], jednak jego biologiczna aktywność jest w dużej mierze zachowana, co czyni GLP-1 atrakcyjnym celem terapeutycznym. W związku z tym, że natywne białko GLP-1 ma bardzo krótki okres półtrwania — w ciągu około 2 minut jest rozkładane przez enzym dipeptydylopeptydazę 4, —cząsteczki, które wzmacniają lub naśladują działanie białka GLP-1 cieszą się dużym zainteresowaniem. Analogi GLP-1 należą do grupy agonistów receptora GLP (GLP-1RA), w skład której wchodzą dwie podgrupy: leki powstałe na bazie eksendyny-4 (hormonu białkowego wyizolowanego z gruczołów ślinowych jaszczurki Heloderma suspectum [potwór Gila], który wykazuje podobną budowę do GLP-1 i zachowuje jego aktywność), do których należą eksenatyd oraz liksisenatyd, oraz leki powstałe na bazie natywnego ludzkiego GLP-1, analogi GLP-1, do których należą liraglutyd, dulaglutyd oraz semaglutyd [31–36]. W pierwszej podgrupie agonistów receptora GLP-1 homologiczność względem ludzkiego GLP-1 wynosi około 53% w przypadku eksenatydu oraz około 50% w przypadku liksisenatydu [31, 32]. Liraglutyd i semaglutyd to cząsteczki skonstruowane na bazie ludzkiego GLP-1, których sekwencje aminokwasowe wykazują homologiczność rzędu odpowiednio 97% i 94% z wzorcowym peptydem [33–35]. W przeciwieństwie do dulaglutydu są klasyfikowane jako małe cząsteczki. Dulaglutyd, klasyfikowany jako cząsteczka duża, ma konstrukcję dimeru, w którym dwa łańcuchy aminokwasów połączone są za pomocą wiązań kowalentnych ze zmodyfikowanym fragmentem Fc ludzkiej immunoglobuliny G4, przy czym w wiązaniu pośredniczy dodatkowo peptyd łączący [36–38].
Dotychczas, różniące się budową i czasem działania, wszystkie GLP-1RA dopuszczone do leczenia T2DM były podawane we wstrzyknięciach podskórnych. Jednak po wynikach badania PIONEER 6, amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA, Food and Drug Administration) we wrześniu 2019 roku zatwierdziła semaglutyd podawany doustnie i wkrótce potem preparat uzyskał również rejestrację Europejskiej Agencji Leków (EMA, European Medicines Agency). Do tej pory jest to jedyny analog GLP-1 dostępny w postaci tabletki. Doustny semaglutyd to preparat powstały przez połączenie semaglutydu z cząsteczką ułatwiającą jego wchłanianie, tzw. SNAC, sól sodowa kwasu N-(8-[2-hydroksybenzoilo]aminokaprylowego). SNAC powoduje lokalny wzrost pH błony śluzowej żołądka, co chroni cząsteczkę semaglutydu przed rozkładem proteolitycznym i umożliwia jego wchłanianie przez ścianę żołądka w sposób zależny od stężenia. [35, 39]. Podstawowe schematy dawkowania wymienionych cząsteczek przedstawiono na rycinie 2. Mimo iż wspólnym dla wszystkich GLP-1RA podstawowym wskazaniem jest terapia T2DM, poszczególne cząsteczki różnią się działaniem także w kontekście redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego, stąd wytyczne diabetologiczne i kardiologiczne sugerują wybór cząsteczek posiadających w tej materii odpowiednie badania.
|
A. Dawkowanie raz dziennie |
|||
|
Liksisenatyd (Lyxumia®) [32] |
Liraglutyd (Victoza®) [33] |
Liraglutyd (Saxenda®)a [33] |
Semaglutyd (Rybelsus®) [35] |
|
|
|
FORMA DOUSTNA
|
|
B. Dawkowanie raz w tygodniu |
||
|
Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu (Bydureon®) [31] |
Semaglutyd (Ozempic®) [34] |
Dulaglutyd (Trulicity®) [36] |
|
|
|
Wytyczne dotyczące analogów GLP-1 w leczeniu cukrzycy typu 2
Aktualne wytyczne Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD) wyraźnie wskazują, że podstawą leczenia T2DM wciąż powinna być metformina [40]. Polscy diabetolodzy podkreślają jednak, iż w przypadku niezadawalającej kontroli glikemii intensyfikację leczenia należy rozważyć bez zbędnej zwłoki, w ciągu 3-6 miesięcy od rozpoznania T2DM. Wówczas należy dodać drugi lek doustny, agonistę receptora GLP-1 lub insulinę bazową [40]. Jednocześnie jednak zarówno ADA (American Diabetes Association), jak EASD (European Association for the Study of Diabetes) zgadzają się, że pierwszym iniekcyjnym lekiem wdrażanym w T2DM powinny być właśnie analogi GLP-1 [41]. Sugestia możliwości włączenia analogów GLP-1 pojawia się więc bardzo wcześnie po rozpoznaniu T2DM. Ponadto według polskich wytycznych w uzasadnionych przypadkach terapię skojarzoną metforminą i drugim lekiem przeciwhiperglikemicznym można rozważyć już w chwili rozpoznania T2DM (ryc. 3).
W sytuacji, gdy od początku farmakoterapii T2DM decydujemy się na terapię skojarzoną, drugi lek przeciwhiperglikemiczny powinien mieć udowodniony korzystny wpływ na rokowanie sercowo-naczyniowe. Zarówno wytyczne polskie, jak i aktualne wytyczne ADA wskazują, że wyboru w tym zakresie należy dokonać pomiędzy analogami GLP-1 a inhibitorami SGLT-2 (flozynami) [40, 41]. Warto także podkreślić, że dopuszczalne jest skojarzenie obu tych grup leków na wczesnym etapie leczenia T2DM w przypadku pacjentów szczególnie obciążonych [40, 41]. Silne wskazania na te grupy leków znajdujemy również w aktualnych wytycznych dotyczących postępowania w ostrych zespołach wieńcowych bez uniesienia odcinka ST [42]. Dokładnie analizując wytyczne ADA, można również zauważyć, że autorzy dopuszczają zastosowanie innego niż metformina leku jako lek pierwszego wyboru w terapii świeżo rozpoznanej T2DM, zaznaczając jednocześnie, że najczęściej będzie to jednak znana doskonale od lat pochodna biguanidyny [41]. Autorzy wytycznych ADA, a także PTD podkreślają też rolę indywidualizacji terapii z uwzględnieniem preferencji i możliwości finansowych pacjenta [40, 41]. Bariera ekonomiczna jest z całą pewnością jednym z głównych ograniczeń stosowania nowoczesnych leków przeciwhiperglikemicznych, problem ten opisano w dalszej części artykułu. Warto jednak przede wszystkim zwrócić uwagę na różnicę w konstrukcji celów, które mają przyświecać sięgnięciu po wspomniane grupy leków.
Z diabetologicznego punktu widzenia celem jest przede wszystkim wydłużenie życia chorych na DM. U pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, niezależnie od wartości glikemii, aktualnie zaleca się stosowanie analogu GLP-1 lub flozyny w skojarzeniu z metforminą, czyli terapię dwulekową, od rozpoznania T2DM [40, 41], a korzystny profil kardiologiczny leku każe sięgnąć po daną cząsteczkę w pierwszej kolejności. Z kardiologicznego punktu widzenia przesłanką do wdrożenia konkretnego leku przeciwhiperglikemicznego jest możliwość redukcji ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych, w tym zgonu. Należy podkreślić, że w tym zakresie zastosowanie analogów GLP-1 (preferencyjnie w przypadku pacjentów z udarem mózgu w wywiadzie) albo flozyn (preferencyjnie w przypadku współistnienia CKD lub HF) ma siłę i klasę zaleceń:
- na etapie pierwszego kroku planowaniu schematu leczenia farmakologicznego IA dla pacjentów z CVD oraz IIb dla pacjentów ze współistniejącymi uszkodzeniami narządowymi związanymi z DM (retinopatia, nefropatia lub neuropatia);
- na etapie drugiego kroku planowania schematu leczenia farmakologicznego, jeśli wcześniej nie zostały wdrożone — IA [12].
Wskazania do stosowania analogów GLP-1 zostały przedstawione również w wytycznych kardiologicznych ESC (European Society of Cardiology)/EASD z 2019 roku dotyczących leczenia DM i stanu przedcukrzycowego współistniejących z chorobami sercowo-naczyniowymi. Wytyczne te zalecają liraglutyd, semaglutyd lub dulaglutyd nawet w pierwszej linii leczenia u chorych z T2DM i rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub obciążonych wysokim/bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym (wiek 55 lat, zwężenie tętnic wieńcowych, szyjnej wewnętrznej lub tętnic kończyny dolnej ponad 50% lub przerost lewej komory serca) w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych (I/A), niezależnie od wartości HbA1C [43]. Wytyczne te jako pierwsze wskazywały na możliwość zastosowania analogów GLP-1 oraz flozyn (SGLT2i) nawet przed zastosowaniem metforminy jako podstawy leczenia DM, choć podejście to może być postrzegane jako kontrowersyjne, również w kontekście interpretacji zapisów rejestracyjnych tych grup leków.
Wpływ analogów GLP-1 na rokowanie sercowo-naczyniowe
Dość istotne różnice w budowie poszczególnych leków zaliczanych do grupy GLP-1RA sugerują, że o ile główny efekt działania, wynikający z aktywacji receptorów dla białka GLP-1, jest zapewne wspólny, to z ekstrapolacją wyników badań dotyczących jednej cząsteczki na wszystkie pozostałe należy być ostrożnym. To asekuracyjne założenie znalazło już potwierdzenie w badaniach dotyczących wpływu poszczególnych agonistów receptora GLP-1 na typowe dla badań dotyczących DM punkty końcowe. W kontekście redukcji wartości HbA1c liraglutyd okazał się skuteczniejszym lekiem od eksenatydu w toku badań LEAD-6 i DURATION-6, od liksisenatydu w badaniu LIRA-LIXI oraz wykazał podobne działanie do dulaglutydu podczas badania AWARD-6 [44–46]. W badaniach AWARD-6 oraz DURATION-6 stosowanie liraglutydu wiązało się także z istotnie większą redukcją masy ciała w porównaniu z odpowiednio: dulaglutydem oraz eksenatydem [45, 46]. W programie badań klinicznych III fazy SUSTAIN (Semaglutide Unabated Sustainability in Treatment of Type 2 Diabetes) badano skuteczność i bezpieczeństwo semaglutydu zarówno w porównaniu z lekami podawanymi doustnie, jak i z podawanymi podskórnie [47–56]. Na program ten złożyło się 16 międzynarodowych badań klinicznych, w których semaglutyd porównano z placebo (SUSTAIN 1, 5, 6, 9, FLOW), sitagliptyną (SUSTAIN 2, SUSTAIN JP, SUSTAIN China), dulaglutydem (SUSTAIN 7), kanagliflozyną (SUSTAIN 8), liraglutydem (SUSTAIN 10), semaglutydem 2 mg (SUSTAIN Forte), eksenatydem (SUSTAIN 3) i insuliną (SUSTAIN 4, 11). W większości powyższych badań (SUSTAIN ١–5, 7–10) pierwszorzędowym i drugorzędowym potwierdzającym punktem końcowym były odpowiednio: zmiana poziomu wartości HbA1C oraz redukcja masy ciała w 26. lub 52. tygodniu względem czasu wyjściowego. Wyniki powyższych badań wykazały, że semaglutyd w dawce 1 mg odznacza się najwyższą skutecznością w kontekście redukcji HbA1c oraz redukcji masy ciała w stosunku do wszystkich komparatorów [47–56]. W toku badania SUSTAIN-7 semaglutyd okazał się skuteczniejszy również od dulaglutydu, zarówno w kontekście redukcji HbA1c, odetka pacjentów uzyskujących docelowe wartości HbA1c, jak i redukcji masy ciała [53], podobnie w stosunku do kanagliflozyny w badaniu SUSTAIN 8 [54]. Efekty doustnego stosowania semaglutydu badano w porównaniu z lekami podawanymi doustnie, jak i podskórnie w programie badań klinicznych III fazy: PIONEER (Peptide InnOvatioN for Early diabEtes tReatment). Na program ten złożyło się 10 badań międzynarodowych: PIONEER 1–8 [57–64] oraz dwa badania japońskie: PIONEER 9 i 10. Do powyższego programu rekrutowano pacjentów z T2DM o rożnej długości historii choroby, stosujących różne terapie podstawowe i reprezentujących szerokie spektrum pacjentów, w tym chorych z umiarkowanie upośledzoną funkcją nerek. W badaniach tych semaglutyd podawany doustnie porównano z placebo (PIONEER 1, 4, 5, 6 i 8) [57, 60–62, 64], z empagliflozyną w dawce 25 mg (PIONEER 2) [57], sitagliptyną 100 mg (PIONEER 3 i 7) [59, 63], z liraglutydem w dawkach 1,8 mg (PIONEER 4) [60] i 0,9 mg (PIONEER 9) i dulaglutydem w dawce 0,75 mg (PIONEER 10). W większości badań, z wyjątkiem PIONEER 6, 7 i 10, pierwszorzędowym i drugorzędowym potwierdzającym punktem końcowym były odpowiednio: zmiana poziomu HbA1C oraz redukcja masy ciała w 26. tygodniu względem czasu wyjściowego. W toku przeprowadzonych badań w ramach programu PIONIEER doustny semaglutyd w dawkach 7 i 14 mg wykazał najwyższą skuteczność w kontekście redukcji HbA1c w stosunku do wszystkich komparatorów, w tym do wszystkich dotychczas stosowanych w terapii T2DM leków doustnych [57–64]. Zaobserwowano również korzystny wpływ na drugorzędowy punkt końcowy dotyczący redukcji masy ciała, gdzie semaglutyd podawany doustnie (dawki 7 i 14 mg) okazał się również najskuteczniejszą opcją terapeutyczną. W badaniu PIONEER 2 redukcja masy ciała osiągnięta podczas stosowania doustnego semaglutydu była podobna jak podczas stosowania empagliflozyny (ETD — 0,1 kg [P = 0,76] w 26. tygodniu i 0,2 kg [P = 0,62] w 52. tygodniu), należy jednak pamiętać, że zastosowana była emapagliflozyna w dawce 25 mg, niedostępnej w Polsce [58]. W programie PIONEER zaobserwowano także poprawę w kontekście innych składowych ryzyka kardiometabolicznego, takich jak: wartości ciśnienia tętniczego, parametrów gospodarki lipidowej czy redukcji stężenia hsCRP [39, 57–64]. Zainteresowanie kardiologów powinny budzić jednak przede wszystkim wyniki badań dotyczących wpływu omawianych cząsteczek na twarde punkty końcowe związane z incydentami sercowo-naczyniowymi. Z tego punktu widzenia, w całej grupie GLP-1RA znaczenie mają jedynie analogi GLP-1 (liraglutyd, semaglutyd, dulaglutyd). Pochodne eksendyny 4 (eksenatyd, liksisenatyd), charakteryzujące się słabszym efektem metabolicznym, nie wykazały korzystnego wpływu na redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego [65, 66].
W badaniu ELIXA oceniono wpływ liksisenatydu na rokowanie sercowo-naczyniowe pacjentów z T2DM, po przebytym zawale mięśnia sercowego [65]. Do badania włączono ponad 6 tysięcy pacjentów, mediana obserwacji wynosiła 25 miesięcy, a pierwszorzędowy punkt końcowy zdefiniowano jako zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca, udar lub hospitalizacja związana z niestabilną chorobą wieńcową (MACE, major adverse cardiovascular events). Nie wykazano, aby stosowanie liksisenatydu wiązało się z większym ryzykiem wystąpienia MACE niż obserwowane w grupie placebo (hazard względny [HR, hazard ratio] 1,02; 95-procentowy przedział ufności [CI, confidence interval], 0,89–1,17). W badaniu nie wykazano wyższości liksisenatydu nad standardowym postępowaniem w kontekście ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów z T2DM (wartość P dla analizy superiority 0,081), nie wykazano jednak również, aby leczenie było w tym zakresie szkodliwe (wartość P dla analizy noninferiority <0,001) [65]. Warto w tym miejscu przypomnieć, że analiza noninferiority w kontekście ryzyka sercowo-naczyniowego jest standardową analizą w przypadku nowych leków w terapii DM.
Podobnych wniosków jak w przypadku liksisenatydu dostarczyło badanie EXCEL dotyczące eksenatydu. Do badania zakwalifikowano blisko 15 tysięcy pacjentów z DM, spośród których 73% miało już wcześniej rozpoznaną chorobę układu sercowo-naczyniowego [66]. Mediana obserwacji wynosiła 3,2 roku. Główny punkt końcowy zdefiniowano jako zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca lub udar mózgu niezakończone zgonem. Stosowanie eksenatydu w porównaniu z placebo, jako uzupełnienie standardowej terapii T2DM, nie wiązało się z większym ryzykiem wystąpienia MACE (HR 0,91; 95% CI, 0,83–1,00; P <0,001 dla analizy noninferiority; P = 0,06 dla analizy superiority) [66].
Przełomowe w tym aspekcie okazały się badania SUSTAIN 6, LEADER i REWIND [52, 67, 68].
Do badania LEADER zakwalifikowano ponad 9 tysięcy pacjentów z T2DM i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. Czas obserwacji wynosił blisko 4 lata. Pierwszorzędowy punk końcowy zdefiniowano jako zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu niezakończony zgonem i niezakończony zgonem zawał serca (trzypunktowy MACE) [67]. Stosowanie liraglutydu wiązało się z istotną 13-procentową redukcją ryzyka wystąpienia MACE (HR 0,87; 95% CI, 0,78–0,97; P <0,001 dla analizy noninferiority; P = 0,01 dla analizy superiority). Po raz pierwszy stosowanie analogu GLP-1 okazało się być skuteczniejsze niż placebo w kontekście redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego [67]. W badaniu SUSTAIN 6 stosowanie semaglutydu (iniekcja raz w tygodniu) u pacjentów z T2DM i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym również okazało się skuteczniejsze od placebo w kontekście wpływu na rokowanie sercowo-naczyniowe [52]. Uzyskana istotna, 26-procentowa, redukcja ryzyka wystąpienia MACE (HR 0,74; 95% CI, 0,58–0,95; P <0,001 dla analizy noninferiority) wynikała przede wszystkim z redukcji ryzyka wystąpienia udaru mózgu (HR 0,61; 95% CI, 0,38–0,99; P = 0,04). W grupie leczonej semaglutydem obserwowano także mniej zawałów serca, różnica jednak nie była istotna statystycznie [52]. Trwają również badania nad doustną formą semaglutydu (badanie SOUL; clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03914326), których celem jest potwierdzenie równie korzystnego profilu działania na układ sercowo-naczyniowy, jaki został już dowiedziony w przypadku jego formy iniekcyjnej. Do tej pory przeprowadzone zostało badanie przedrejestracyjne PIONEER 6 dotyczące oceny bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego doustnego semaglutydu (14 mg vs. placebo) [62]. Pierwszorzędowym punktem końcowym był trzypunktowy MACE. W badaniu tym doustny semaglutyd nie ustępował bezpieczeństwu stosowania placebo i chociaż wartość współczynnika ryzyka (HR 0,79; 95% CI, 0,57–1,11) dla tego leku była podobna jak semaglutydu stosowanego podskórnie w badaniu SUSTAIN 6 (HR 0,74; 95% CI, 0,58–0,95), nie zdołano udowodnić przewagi leku nad placebo. Podczas doustnego stosowania semaglutydu stwierdzono jednak 51-procentową znamienną statystycznie redukcję zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych (HR 0,49; 95% CI, 0,27–0,92) oraz znamienną statystyczne redukcję zgonu z dowolnej przyczyny o 49% (HR 0,51; 95% CI, 0,31–0,84) [62, 39].
Wreszcie w badaniu REWIND porównywano wpływ dulaglutydu i placebo na rokowanie sercowo-naczyniowe ponad 9 tysięcy pacjentów z T2DM z wcześniej rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego lub obarczonych wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym [68]. Mediana obserwacji wynosiła blisko 5,5 roku, pierwszorzędowy punkt końcowy zdefiniowano jak w poprzednio cytowanych badaniach. Stosowanie dulaglutydu w porównaniu do placebo pozwoliło na uzyskanie istotnej, 12-procentowej redukcji ryzyka wystąpienia MACE (HR 0,88; 95% CI, 0,79–0,99; P = 0,026) [68]. Główne wyniki omawianych powyżej badań przedstawiono na rycinie 4.
Podsumowując, spośród obecnie dostępnych na rynku analogów GLP-1: liraglutyd, semaglutyd oraz dulaglutyd posiadają badania klinicznie dowodzące ich wyższości nad placebo w kontekście redukcji ryzyka wystąpienia MACE u pacjentów z T2DM i rozpoznaną ASCVD lub wysokim ryzykiem jej wystąpienia.
BEZPIECZEŃSTWO STOSOWANIA ANALOGÓW GLP-1
Obawa kardiologów przed działaniami niepożądanymi powyższych leków oraz przeświadczenie, że o ich wdrożeniu powinien decydować diabetolog, może wpłynąć na opóźnienie we wdrożeniu opisanych opcji terapeutycznych. Z tego powodu należy wyraźnie podkreślić, iż z samego mechanizmu działania omawianej grupy leków wynika, że stosowanie analogów GLP-1 jest obarczone bardzo niskim ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. W przeprowadzonych dotychczas badaniach hipoglikemia występowała jedynie u pacjentów stosujących jednocześnie insulinoterapię i/lub pochodne sulfonylomocznika. Z tego względu zaleca się ostrożność w tych przypadkach oraz weryfikację dawki insuliny i/lub pochodnej sulfonylomocznika [33–36]. W większości przypadków konieczne jest stopniowe obniżenie dawki insuliny i/lub pochodnej sulfonylomocznika w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii. Do najczęstszych, chociaż wciąż rzadkich i zwykle przejściowych, działań niepożądanych zalicza się dolegliwości żołądkowo-jelitowe. W większości przypadków są to mdłości, wymioty i biegunka. Zazwyczaj są one najbardziej nasilone podczas rozpoczynania leczenia oraz w momencie zwiększania dawki. Nudności zgłasza się zwykle u 25% pacjentów, a wymioty i biegunkę u około 10% osób leczonych analogami GLP-1. U większości pacjentów są to krótkie epizody, które ustępują w ciągu kilku dni samoistnie, nawet przy kontynuacji leczenia [13, 69]. Należy poinformować pacjenta o możliwych działaniach niepożądanych oraz poinstruować o konieczności reagowania na pierwsze uczucie sytości oraz o konieczności spożywania mniejszych objętościowo posiłków. W większości przypadków przyczynia się to do zmniejszenia częstości występowania działań niepożądanych oraz wzrostu zadowolenia z leczenia [13, 69]. Podobnie jak w przypadku każdego leku podawanego w postaci iniekcji możliwe są też odczyny w miejscu wkłucia. Wśród istotnych, chociaż rzadkich działań niepożądanych, wymienić należy kamicę żółciową i zapalenie pęcherzyka żółciowego oraz ostre zapalenie trzustki. Ogólnie profil bezpieczeństwa i tolerancji analogów GLP-1 są jednak bardzo dobre, a czynność nerek (można stosować u pacjentów do eGFR >15 ml/min/1,73 m2) nie wpływa na dawkowanie trzech najważniejszych z kardiologicznego punktu widzenia: liraglutydu, semaglutydu i dulaglutydu. Podobnie w przypadku zaburzeń czynności wątroby czy podeszłego wieku pacjentów nie ma potrzeby redukcji dawki [33–36]. Profil tolerancji doustnego semaglutydu pokrywa się z profilem tolerancji całej klasy analogów GLP-1. Najczęstszymi obserwowanymi objawami niepożądanymi były dolegliwości żołądkowo-jelitowe, głównie nudności i biegunka. Podobnie profil bezpieczeństwa pokrywa się z profilem bezpieczeństwa pozostałych leków tej grupy [35, 39].
Dodatkowego komentarza wymaga wpływ analogów GLP-1 na częstość rytmu serca (HR, heart rate). Obserwowany wzrost HR jest niewielki (o kilka uderzeń na minutę), dotychczas nie zaobserwowano również jego negatywnych efektów w zakresie rokowania sercowo-naczyniowego pacjentów z T2DM, niemniej jednak uważa się, iż utrzymujący się wzrost HR może potencjalnie negatywnie wpłynąć na rokowania pacjentów ze współistniejącą HF [70]. Kardiolog włączający do leczenia pacjenta z T2DM analog GLP-1 powinien być świadomy potencjalnego wpływu nowego leku na HR i rozważyć zasadność adekwatnej modyfikacji schematu leczenia.
ROLA KARDIOLOGA W LECZENIU PACJENTA Z CUKRZYCĄ TYPU 2
Według aktualnych wytycznych PTD „konieczne jest także współdziałanie specjalistów z pokrewnych dziedzin ze względu na multidyscyplinarny charakter późnych powikłań DM i schorzeń współistniejących” [40]. Zalecenie to formalnie ma kategorię B, nie ulega jednak wątpliwości, że pacjent kardiologiczny jest często pacjentem diabetologicznym i na odwrót. W Polsce brakuje dokładnych danych na temat częstości stosowania analogów GLP-1 przez przedstawicieli poszczególnych specjalizacji, autorzy niniejszego opracowania funkcjonują jednak w przeświadczeniu, że nie są to wciąż leki stosowane tak często, jak sugerują wytyczne — zarówno diabetologiczne, jak i kardiologiczne. Z całą pewnością jedną z barier może być cena omawianych leków. Warto jednak pamiętać, że problem ten dotyczy wielu nowych cząsteczek, a lekarze nie powinni a priori zakładać, że pacjent zrezygnuje z zastosowania danego leku z przyczyn ekonomicznych. Zalecenia klasy IA obligują lekarzy w zasadzie przynajmniej do poinformowania pacjenta o istnieniu danej opcji terapeutycznej, o związanych z jej zastosowaniem korzyściami, bilansem ryzyka oraz o kosztach. Powinno to również dotyczyć porównania korzyści sercowo-naczyniowych oraz działań niepożądanych dwóch najdoskonalszych dzisiaj klas leków przeciwhiperglikemicznych: analogów GLP-1 i flozyn.
Kolejną potencjalną barierą może być forma podania leku — iniekcja podskórna. Warto jednak w tym kontekście zauważyć, że analogi GLP-1 można stosować raz dziennie (liraglutyd) lub raz na tydzień (semaglutyd lub dulaglutyd), co oznacza, że liczba wkłuć jest potencjalnie znacznie mniejsza niż w przypadku insulinoterapii. Ponadto w ostatnim czasie na rynku pojawiła się wspomniana doustna forma semaglutydu, która umożliwia stosowanie tego analogu GLP-1 w formie tabletki (raz dziennie). Nowa forma leku wymaga zachowania pewnego rygoru w jej przyjmowaniu, jednak warunek ten jest dobrze znany wielu pacjentom, leczonym chociażby z powodu niedoczynności tarczycy (ryc. 5).
Na przełomie 2019 i 2020 roku w USA przeprowadzono, na podstawie danych z elektronicznej dokumentacji medycznej, retrospektywne badanie IGNITE (InvestiGating New InitiaTors on oral semaglutidE in routine clinical practise) w celu oceny przełożenia wyników badań klinicznych doustnej formy semaglutydu na jego zastosowanie w codziennej praktyce klinicznej [71]. Wyniki tego badania wskazują, że w USA terapię doustnym semaglutydem zlecili w 66% (łącznie 516 pacjentom z 782 włączonych do badania) lekarze podstawowej opieki zdrowotnej. Autorzy badania zauważyli również, że stosowane są głównie dawki podstawowe, bez ich następowego zwiększania (37% pacjentów otrzymało receptę tylko na początkową dawkę 3 mg) [71]. Wskazuje to na konieczność dalszej edukacji środowiska medycznego oraz silniejszego zaangażowania kardiologów w pomoc lekarzom podstawowej opieki zdrowotnej w zakresie kontroli czynników ryzyka sercowo-naczyniowego u osób z T2DM.
Mając na uwadze dowiedzione w badaniach klinicznych korzyści kardiometaboliczne związane ze stosowaniem analogów GLP-1, autorzy niniejszego artykułu opracowali praktyczny algorytm podejmowania decyzji o włączeniu leku z omawianej grupy choremu z T2DM. Algorytm przedstawiony jest na rycinie 6.
W opinii autorów niniejszego dokumentu swoistą „kropką nad i” w tym temacie są wyniki metaanalizy badań CVOT z udziałem analogów GLP-1, przeprowadzonej przez Sattara i wsp. [72]. Warto przypomnieć, że konstrukcja badań CVOT zakładała porównanie efektów nowego leku z najlepszą wówczas dostępną opcją terapeutyczną bez zastosowania tego leku. W metaanalizie tej wykazano, iż stosowanie analogów GLP-1 pozwala na 14-procentową redukcję wystąpienia MACE (HR 0,86; 95% CI, 0,80–0,93; P <0,0001), 12-procentową redukcję całkowitej śmiertelności (HR 0,88; 95% CI, 0,82–0,94; P = 0,0001), 11-procentową redukcję ryzyka hospitalizacji z powodu HF (HR 0,89; 95% CI, 0,82–0,98; P = 0,013) oraz 21-procentową redukcję ryzyka wystąpienia złożonego nerkowego punktu końcowego badań (HR 0,79; 95% CI, 0,73–0,87; P <0,0001) [51]. Cytowana metaanaliza potwierdza również bardzo dobry profil bezpieczeństwa omawianej grupy leków — autorzy nie zaobserwowali bowiem, analizując wyniki ponad 60 tysięcy pacjentów, aby stosowanie analogów GLP-1 wiązało się z istotnym ryzykiem wystąpienia hipoglikemii, retinopatii czy działań niepożądanych ze strony trzustki [72].
PODSUMOWANIE
Analogi GLP-1 stanowią cenną grupę leków o dowiedzionej skuteczności w terapii T2DM. Według aktualnych wytycznych międzynarodowych i polskich są to jedne z pierwszych grup leków, obok SGLT2i, po które należy sięgać, układając schemat farmakoterapii T2DM. Za ich częstszym niż obecnie stosowaniem przemawia nie tylko potwierdzona skuteczność w poprawie wyrównania metabolicznego, wyrażona przede wszystkim skuteczną redukcją HbA1c, ale także bardzo korzystny u większości pacjentów z T2DM efekt w postaci redukcji masy ciała. Przesłanki te są decydujące, jeśli schemat farmakoterapii DM układa lub modyfikuje diabetolog. Trzy, spośród dostępnych na rynku polskim, analogi GLP-1 mogą jednak również stanowić cenne narzędzie terapeutyczne w rękach kardiologów. Aktualne wytyczne kardiologiczne wyraźnie wskazują na analogi GLP-1 (liraglutyd, semaglutyd lub dulaglutyd) jako leki o udowodnionej skuteczności w redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów z T2DM i rozpoznaną już chorobą naczyń tętniczych na tle miażdżycy lub cechujących się wysokim/bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. W tej grupie pacjentów, z kardiologicznego punktu widzenia, włączenie analogów GLP-1 nie wymaga dodatkowych przesłanek diabetologicznych, tym bardziej że leki te, poza wspomnianym korzystnym wpływem na HbA1c i masę ciała, wykazują korzystny wpływ na kardiometaboliczne czynniki ryzyka: ciśnienie skurczowe, poprawę profilu lipidowego czy redukcję białka hsCRP. Jedynie nie do końca korzystny wpływ na podwyższenie częstości akcji serca wymaga indywidualnej oceny i obserwacji kardiologa, ewentualnie wdrożenia odpowiednich modyfikacji farmakoterapii. W praktyce więc, prawie każdy pacjent z T2DM po zawale mięśnia sercowego lub z rozpoznanym stabilnym zespołem wieńcowym, po przebytym udarze mózgu lub TIA, z udokumentowaną chorobą tętnic obwodowych albo całkowitym ryzykiem sercowo-naczyniowym oszacowanym jako wysokie, powinien otrzymać propozycję uzupełnienia schematu leczenia o analog GLP-1. Nową opcją, o której warto tu wspomnieć, jest doustna postać semaglutydu, której obecność na polskim rynku daje szansę na przełamanie oporu pacjenta do iniekcji i wczesne włączenie terapii, która w przebiegu T2DM nie tylko skutecznie wyrówna glikemię i zredukuje masę ciała, ale również korzystnie wpłynie na kardiometaboliczne czynniki ryzyka i może poprawić przestrzeganie zaleceń. Leki z grupy GLP-1RA ze względu na siłę działania normoglikemizującego i cenne właściwości ochronne wobec układu krążenia powinny być rozpatrywane jako pierwszy krok eskalacji terapii hipoglikemizującej u pacjentów, u których tradycyjne leki doustne nie są wystarczająco skuteczne. Istotne dla szerszego stosowania tej wartościowej terapii będzie rozszerzenie kryteriów refundacyjnych NFZ. Obecne kryteria refundacyjne w istotny sposób ograniczają dostępność do nowoczesnej terapii dla wielu chorych, zakładają zarówno warunek HbA1c, jak i BMI. W tekście autorzy starają się jednak dowieść, że z kardiologicznego punktu widzenia podstawowym argumentem za włączeniem do terapii analogów GLP-1 jest nie wartość HbA1c, nie BMI, ale właśnie ryzyko sercowo-naczyniowe.
PRAKTYCZNE WSKAZÓWKI DOTYCZĄCE STOSOWANIA ANALOGÓW GLP-1
- W badaniach klinicznych II fazy wykazano, że odsetek raportowanych działań niepożądanych spada w przypadku rozpoczynania leczenia od mniejszych dawek. Z tego względu zaleca się rozpocząć leczenie od najmniejszej zarejestrowanej dawki (w dalszej kolejności dawkę należy zwiększyć zgodnie z określonymi dla danego leku zaleceniami).
- W przypadku pacjenta nieleczonego wcześniej analogów GLP-1 zaleca się poinformowanie o możliwych działaniach niepożądanych oraz poinstruowanie o konieczności redukcji objętości posiłków i zwracanie uwagi na pierwsze uczucie sytości.
- W przypadku doustnego semaglutydu należy poinformować pacjenta o konieczności przyjęcia leku w pierwszej kolejności po przebudzeniu (na czczo), popiciu niewielką ilością wody (max. 120 ml) i przyjęciu kolejnego leku czy posiłku 30 minut później.
- W przypadku zastosowania analogu GLP-1 w formie iniekcyjnej lek podawany powinien być w okolicy brzucha, uda lub ramienia, o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków.
- W przypadku stosowania analogu GLP-1 w skojarzeniu z metforminą i/lub flozyną lub tiazolidynodionem dotychczasowe dawki wymienionych leków mogą pozostać niezmienione.
- W przypadku stosowania analogu GLP-1 w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną należy rozważyć stopniową redukcję dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny do odstawienia włącznie w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii i uproszczenia terapii.
- Nie ma konieczności dostosowywania dawki analogu GLP-1 w przypadku pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR >15 ml/min/1,73 m2), zaburzeniami czynności wątroby i w podeszłym wieku.
KLUCZOWE INFORMACJE
- Choroby serca o podłożu miażdżycowym są najczęściej występującymi chorobami sercowo-naczyniowymi u pacjentów z T2DM.
- Przeprowadzone badania pokazują również, że powikłania sercowo-naczyniowe są główną przyczyną niepełnosprawności i zgonów i mogą pojawić się już na bardzo wczesnym etapie T2DM.
- Patrząc na wyniki wielu badań przeprowadzonych na przestrzeni kilku lat, gdzie zastosowanie odpowiedniej terapii na wczesnym etapie leczenia spowalniało powikłania T2DM, możemy realnie wpłynąć na rokowania pacjentów z T2DM.
- W sytuacji, gdy od początku farmakoterapii T2DM decydujemy się na terapię skojarzoną, drugi lek przeciwhiperglikemiczny powinien mieć udowodniony korzystny wpływ na rokowanie sercowo-naczyniowe. Zarówno wytyczne polskie, jak i aktualne wytyczne ADA wskazują, iż wyboru w tym zakresie należy dokonać pomiędzy analogami GLP-1 a inhibitorami SGLT-2 (flozynami).
- Leki z grupy GLP-1RA ze względu na siłę działania normoglikemizującego i cenne właściwości ochronne wobec układu krążenia powinny być rozpatrywane jako pierwszy krok eskalacji terapii hipoglikemizującej u pacjentów, u których tradycyjne leki doustne nie są wystarczająco skuteczne.
- Niniejsza opinia ma na celu określenie roli, jaką w konstrukcji schematu farmakoterapii T2DM może pełnić kardiolog.
Informacje o artykule
Konflikt interesów: MW — NovoNordisk, Boehringer Ingelheim, AstraZeneca; IGG — NovoNordisk; AM — NovoNordisk, Boehringer Ingelheim, AstraZeneca, Elli Lilly; KJF — Adamed, AstraZeneca, Bausch Health, Bayer, Boehringer Ingelheim, Egis, Krka, Mundipharma, Novartis, Pfizer, Sandoz, Servier, Viatris; BWK — Adamed, Bausch Health, Bayer, Biofarm, Boehringer Ingelheim, Egis, Gedeon Richter, Krka, Pfizer, Sandoz, Servier, USP Zdrowie; MB — Adamed, Aurovitas Pharma, Bausch Health, Bayer, Biofarm, Bioton, Boehringer Ingelheim, Egis, Gedeon Richter, Krka, Merck, MSD, Pfizer, Polfarmex, Ranbaxy, Recordati, Sandoz, Sanofi, Servier, USP Zdrowie, Viatris, Zentiva; FMS — brak konfliktu interesów; JDK — NovoNordisk, Servier, Boehringer Ingelheim, AstraZeneca; MG — Eli Lilly, NovoNordisk, Sanofi, Boehringer Ingelheim, AstraZeneca; GD — NovoNordisk, Lilly, Sanofi.
