Analiza oceny wiarygodności różnych systemów klasyfikacji ryzyka związanych z nawrotami nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) — wpływ genotypowania guza pierwotnego

Streszczenie

Wstęp. Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST) są najczęstszymi nowotworami pochodzenia mezenchymalnego przewodu pokarmowego. Podstawowym sposobem leczenia GIST jest radykalne leczenie chirurgiczne. Niestety u 40–50% pacjentów dochodzi do nawrotu choroby, głównie pod postacią przerzutów do wątroby i do otrzewnej. GIST stanowią grupę nowotworów o różnych cechach morfologiczno-patologicznych oraz molekularnych i różnym przebiegu klinicznym, dlatego ich przebieg biologiczny jest trudny do określenia. Niemniej, dysponujemy obecnie 5 klasyfikacjami, które oceniają ryzyko nawrotu choroby po pierwotnym leczeniu chirurgicznym. Cele niniejszej pracy obejmują analizę czynników rokowniczych w odniesieniu do ryzyka nawrotu choroby i przeżyć całkowitych oraz porównanie wiarygodności klinicznej opracowanych dotychczas klasyfikacji oceny ryzyka nawrotu z próbą przedstawienia nowej klasyfikacji, uwzględniającej genotyp pierwotnego GIST.

Materiał i metody. Materiał stanowiła grupa 697 chorych na pierwotny GIST leczonych z intencją wyleczenia, zgromadzona prospektywnie w Klinice Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Narodowego Instytutu Onkologii. Wszystkich chorych sklasyfikowano na podstawie 5 istniejących klasyfikacji ryzyka nawrotu. Przeprowadzono analizę jedno- i wieloczynnikową dla takich parametrów jak czas wolny od nawrotu choroby (DFS) oraz czas przeżycia całkowitego (OS). Oceniono zależność wymienionych parametrów od następujących czynników: płeć, wiek, lokalizacja, status mutacji w guzie pierwotnym, wielkość guza pierwotnego, liczba mitoz/50 HPF, marginesy chirurgiczne oraz pęknięcie guza. Kolejna analiza dotyczyła porównania dokładności istniejących klasyfikacji oceny ryzyka nawrotu. Analizę przeprowadzono za pomocą krzywych ROC i zaproponowano nowy model klasyfikacyjny z uwzględnieniem analizy mutacji, jak również takich czynników jak płeć i wiek dla wybranych spośród istniejących już modeli oceny ryzyka nawrotu.

Wyniki. Analiza jedno- i wieloczynnikowa wykazała istotność statystyczną następujących zmiennych: płeć męska (p = 0,02), indeks mitotyczny 5–10/50 HPF i > 10/50 HPF (p < 0,001), wielkość 5–10 cm i > 10 cm (p < 0,001), lokalizacja poza żołądkiem (p < 0,001), resekcja R1 (p < 0,001), pęknięcie guza (p < 0,001) i obecność mutacji genu KIT w eksonie 11, obejmującej delecję 557–558, oraz genu KIT w eksonie 9 (p = 0,009) jako negatywnych czynników prognostycznych mających wpływ na DFS. Pięcioletnie przeżycia bez nawrotu choroby w badanej grupie wynosiły 57,3%. Mediana DFS wyniosła 76 miesięcy. Negatywne czynniki prognostyczne dla OS to: wiek < 40 lat (p = 0,045), indeks mitotyczny 5–10/50 HPF i > 10/50 HPF (p < 0,001), pierwotny rozmiar guza 5–10 cm i > 10 cm (p < 0,001), operacja R1 lub pęknięcie guza (p < 0,001). Wszystkie istniejące klasyfikacje ryzyka wykazały wartość prognostyczną do oceny różnic w DFS i OS, nie znaleziono istotnych różnic między poszczególnymi klasyfikacjami oceny ryzyka nawrotu. Ponadto poprawiono wiarygodność wszystkich tych klasyfikacji, dodając płeć/wiek i status mutacji. Wartość dodana statusu mutacji dla lepszej oceny ryzyka była najbardziej znacząca, gdy zastosowano ją w grupach pośredniego ryzyka według różnych klasyfikacji (p < 0,01).

Wnioski. Wszystkie obecnie stosowane klasyfikacje oceny ryzyka nawrotu GIST pozwalają na wiarygodną ocenę ryzyka nawrotu. Mutacje obejmujące delecje 557–558 w eksonie 11 genu KIT są najczęściej obecne w grupie o wysokim ryzyku nawrotu. Chorzy, u których potwierdzono obecność mutacji w eksonie 18 genu PDGFRA oraz wild-type, cechują się lepszym rokowaniem. Wiarygodność istniejących klasyfikacji do oceny ryzyka nawrotu choroby po resekcji GIST można poprawić, dodając status mutacji, szczególnie w grupach o pośrednim ryzyku nawrotu, co powinno ułatwić podjęcie decyzji terapeutycznych w kontekście leczenia uzupełniającego.