Wstęp

Obecność osoczowej skazy krwotocznej u pacjenta onkologicznego może nastręczać wielu trudności. Proces diagnostyki i terapii nowotworu wiąże się często z koniecznością wykonania inwazyjnych badań i zabiegów operacyjnych, stwarzających wysokie ryzyko wystąpienia powikłań krwotocznych w przypadku niezapewnienia prawidłowej hemostazy. Skłonność do nadmiernych krwawień w tej grupie chorych może być dodatkowo zwiększona wskutek samej choroby nowotworowej, na przykład naciekania naczyń krwionośnych przez guz, jej powikłań, takich jak sepsa prowadząca do DIC, powikłań związanych z jej leczeniem, np. małopłytkowości po zastosowaniu leków cytostatycznych, a także wskutek współwystępowania innych chorób, takich jak choroby wątroby [1].

Obecnie istnieją skuteczne metody leczenia chorych na wrodzone skazy krwotoczne, umożliwiające przygotowanie ich do interwencji w przebiegu procesu diagnostyczno-terapeutycznego choroby nowotworowej. Dostępne są wytyczne diagnostyki i leczenia hemofilii [2, 3], które uwzględniają opiekę okołooperacyjną u tych chorych [4].

Trudniejszym zagadnieniem o charakterze niewątpliwie interdyscyplinarnym jest nagłe pojawienie się skazy krwotocznej, nierzadko o ciężkim, gwałtownym przebiegu u pacjentów, u których nigdy wcześniej nie występowały jej objawy.

Nabyte osoczowe skazy krwotoczne są grupą chorób wynikających z niedoboru jednego lub wielu czynników krzepnięcia, najczęściej na drodze upośledzonego ich wytwarzania i/lub zwiększonego zużycia. Do niedoboru czynników krzepnięcia mogą prowadzić – obok niedoboru witaminy K, chorób wątroby i uogólnionej aktywacji krzepnięcia krwi – procesy autoimmunizacyjne, skutkujące nagłym pojawieniem się inhibitorów – autoprzeciwciał przeciwko czynnikom krzepnięcia. Inhibitory wiążą się z czynnikami krzepnięcia, obniżają ich aktywność i przyspieszają ich klirens. Dotychczas opisano przypadki pojawienia się przeciwciał przeciwko wielu czynnikom krzepnięcia, jednak najczęściej spotykanym tego typu zaburzeniem jest nabyta hemofilia A (AHA, Acquired Haemophilia A), u której podłoża leży pojawienie się autoprzeciwciał przeciwko czynnikowi krzepnięcia VIII [5].

Nabyta hemofilia A, w przeciwieństwie do hemofilii wrodzonej, dotyka zarówno mężczyzn, jak i kobiet. Roczna zapadalność wynosi 1,48/1 mln i wzrasta wraz z wiekiem, jest to więc choroba stosunkowo rzadka, przy czym istnieje prawdopodobieństwo niedoszacowania ze względu na jej niepełną wykrywalność. Odsetek zgonów spowodowanych krwawieniem może jednak sięgać aż 8–22% [6], stąd niezmiernie ważne są szybkie postawienie diagnozy i wdrożenie terapii, a także bardzo ostrożna kwalifikacja chorych do wszelkich zabiegów inwazyjnych obejmująca analizę korzyści i ryzyka. Postać idiopatyczna stanowi 50% przypadków AHA. W pozostałych przypadkach stwierdza się predyspozycję wynikającą z pewnych określonych stanów klinicznych, takich jak okres 1–6 miesięcy po porodzie czy współistnienie chorób autoimmunizacyjnych, litych złośliwych guzów nowotworowych, nowotworów hematologicznych oraz chorób alergicznych. Wyróżnia się także AHA polekową [1]. W obrazie klinicznym dominują rozległe krwiaki podskórne, śródmięśniowe, krwawienia śluzówkowe, pooperacyjne, pourazowe, śródczaszkowe. W badaniach laboratoryjnych stwierdza się izolowane, dwu-, trzykrotne wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT, activated partial thromboplastin time), przy mieszczących się w zakresie wartości referencyjnych parametrach, takich jak liczba płytek, czas protrombinowy (PT, prothrombin time) i czas trombinowy (TT, thrombin time). Badaniem sugerującym obecność antykoagulantu jest test korekcji, polegający na zmieszaniu równych objętości osocza badanego z osoczem prawidłowym z następczym pomiarem APTT, który w AHA nie ulega normalizacji. Dla postawienia ostatecznego rozpoznania należy oznaczyć aktywność czynnika VIII i miano inhibitora w jednostkach Bethesda z krwi pobranej przed toczeniem preparatów krwiopochodnych [4]. Nie ma ścisłej korelacji między stężeniem czynnika VIII a ryzykiem i stopniem ciężkości krwawienia [5].

Leczenie AHA jest trójkierunkowe. Obejmuje zahamowanie krwawień stanowiących zagrożenie życia, eliminację inhibitora oraz terapię choroby podstawowej. Najskuteczniejszą metodą leczenia krwawień jest stosowanie tak zwanych bypassing agents, aktywujących krzepnięcie krwi z pominięciem etapu zależnego od czynnika VIII. Są nimi koncentrat rekombinowanego aktywnego czynnika VII (NovoSeven) i kompleks aktywowanych czynników zespołu protrombiny (aPCC, activated prothrombin complex concentrate) (FEIBA) [4] – w monoterapii lub terapii łączonej. Nową opcją terapeutyczną jest koncentrat rekombinowanego wieprzowego czynnika VIII (Obizur) [7]. Przetoczenia świeżo mrożonego osocza i krioprecypitatu nie znajdują zastosowania [8]. W przypadku krwawień o niewielkim nasileniu można wyjątkowo podawać koncentraty czynnika VIII w kilkakrotnie większych dawkach oraz desmopresynę, przy założeniu uzyskania aktywności czynnika VIII wynoszącej powyżej 30% normy [5]. Kolejnym elementem leczenia mającym na celu eliminację autoprzeciwciał jest stosowanie leków immunosupresyjnych, zwykle prednizonu w monoterapii lub skojarzeniu z cyklofosfamidem. Drugą linię leczenia immunosupresyjnego stanowią schematy oparte na preparatach rytuksymabu, cyklosporyny A, azatiopryny, IVIg (IgG dożylnie – dotyczy pacjentów z niskim mianem inhibitora [5]), mykofenolanu mofetilu oraz winkrystyny [9]. Skuteczność tej linii u chorych opornych na terapię pierwszoliniową wynosi około 60% [6]. Trwają badania nad skutecznością wywołania immunotolerancji, w których poza wyżej wymienionymi lekami podawane są duże dawki czynnika VIII. Remisję rozpoznaje się, gdy aktywność czynnika VIII wynosi powyżej 50%, a miano inhibitora – poniżej 0,6 jB [5]. Po uzyskaniu remisji obowiązuje dwuletni okres obserwacji, podczas którego należy monitorować aktywność czynnika VIII w określonych odstępach czasu, ponieważ szacunkowo u 20% pacjentów dochodzi do nawrotu choroby [1].

Opis przypadku

Pacjent, lat 63, został przyjęty w czerwcu 2015 r. do kliniki chirurgii naczyniowej w trybie nagłym z powodu podejrzenia uszkodzenia lewej żyły podobojczykowej podczas zakładania kontaktu centralnego. Chory był w stanie bardzo ciężkim, zaintubowany. W lutym 2015 r. przebył hemikolektomię prawostronną z wyłonieniem ileostomii z powodu gruczolakoraka jelita grubego; przebieg pooperacyjny powikłany stanami gorączkowymi. Z powodu dużego krwiaka w okolicy szyi i nadobojczykowej po lewej stronie, który utworzył się po próbie założenia centralnego cewnika, w macierzystym szpitalu przed transportem przetoczono choremu 12 jednostek koncentratu krwinek czerwonych (KKCz), 11 jednostek świeżo mrożonego osocza (FFP, fresh frozen plasma) i 8 mg preparatu NovoSeven. Przy przyjęciu do kliniki chirurgii naczyniowej stwierdzono u pacjenta niedokrwistość normocytową (4,6 mmol/L), leukocytozę (15,92 G/L), prawidłową liczbę płytek krwi, wykładniki niewydolności nerek (kreatynina – 176,8 μmol/L) i wykładniki zakażenia (białko C-reaktywne [CRP, C-reactive protein] – 73,2 mg/l; prokacytonina – 87,30 ng/ml). Czas APTT wynosił 57 s, PT i stężenie fibrynogenu mieściły się w normie. Operację wykonano ze wskazań życiowych. Rozwarto ranę w okolicy podobojczykowej lewej, usunięto krwiak, wycięto mostkowy koniec obojczyka w celu uwidocznienia żyły i tętnicy podobojczykowej, przy czym nie stwierdzono ich uszkodzenia. Następnie wolny koniec obojczyka zaopatrzono woskiem kostnym. Przetoczono 5 jednostek KKCz, 15 jednostek koncentratu krwinek płytkowych (KKP), 2 jednostki FFP i 500 jednostek koncentratu czynników zespołu protrombiny (Octaplex). Po uzyskaniu miejscowej hemostazy ranę zamknięto, pozostawiając dren. Chorego przekazano do macierzystego szpitala.

Po 5 dniach chory został ponownie przekazany do kliniki chirurgii naczyniowej z powodu powiększania się krwiaka w obrębie szyi i klatki piersiowej po stronie lewej. W badaniach laboratoryjnych utrzymywały się nadal niedokrwistość normocytowa (4,3 mmol/L), neutrofilia (9,08 G/L), prawidłowa liczba płytek krwi, wykładniki niewydolności nerek (kreatynina – 135,1 μmol/L; szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej [eGFR, estimated glomerular filtration rate] – 49 ml/min), zwiększone stężenie bilirubiny (20,59 μmol/L) przy prawidłowej aktywności aminotransferaz. Przesiewowe badania hemostazy wykazywały znaczne przedłużenie APTT (128,4 s; maksymalnie powyżej 240 s), prawidłowy PT, zwiększone stężenie fibrynogenu (583,90 mg/dL). W dniu ponownego przyjęcia dokonano rewizji rany po poprzednim zabiegu. Usunięto krwiak, uwidoczniono liczne drobne krwawienia punktowe w wielu miejscach w całej ranie, które podkłuto i skoagulowano. W ranie pozostawiono preparat hemostatyczny Surgicell Fibrilar.

Kierownik szpitalnego laboratorium zwrócił uwagę na znaczne izolowane przedłużenie APTT u pacjenta (104,5 s) i wykonał test korekcji (79,1 s – brak korekcji). Następnie oznaczono aktywność czynnika VIII (0%) i miano inhibitora (32 jB), co stanowiło podstawę do rozpoznania nabytej hemofilii. Pacjentowi włączono aPCC – preparat FEIBA w dawce 100 j./kg co 12 godzin, dzięki czemu uzyskano szybkie ustąpienie krwawień. W celu eradykacji inhibitora zastosowano leki immunosupresyjne: prednizon (1 mg/kg/d.) oraz cyklofosfamid (2 mg/kg/d.). Jednocześnie udało się opanować zakażenie, ustąpiły wykładniki niewydolności nerek i stan ogólny chorego uległ znaczącej poprawie. Podczas drugiej hospitalizacji pacjent otrzymał 18 jednostek KKCz oraz 140 tys. jednostek preparatu FEIBA. Ze szpitala został wypisany po 2 tygodniach w stanie ogólnym dobrym do dalszego leczenia ambulatoryjnego. Czas APTT przed wypisaniem wynosił 98,4 s, aktywność czynnika VIII – 0%, a miano inhibitora – 64 jB.

W kontrolnym badaniu we wrześniu 2015 roku poza niewielką niedokrwistością (hemoglobina [Hb] – 7,5 mmol/l) obraz krwi był prawidłowy; zwracało uwagę znacznie zwiększone stężenie ferrytyny w osoczu (2629 μg/l), które wiązano z masywnymi toczeniami KKCz. Czas APTT był w normie, aktywność czynnika VIII wynosiła 81,8%, a miano inhibitora czynnika VIII – poniżej 0,6 jB. Zaprzestano stosowania leków immunosupresyjnych. Chorego intensywnie rehabilitowano za pomocą ćwiczeń oddechowych, elementów terapii manualnej, terapii tkanek miękkich, energizacji mięśni oraz ćwiczenia na bieżni antygrawitacyjnej Alter G (3 razy w tygodniu), przez co uzyskano poprawę stanu ogólnego, a także wydolności oddechowej i kondycji fizycznej. Terapii poddano także rozległą bliznę pooperacyjną na ścianie klatki piersiowej. W ciągu dalszej 13-miesięcznej obserwacji nie doszło do nawrotu choroby nowotworowej ani nabytej hemofilii.

Podsumowanie

W przedstawionym przypadku nabyta hemofilia wystąpiła u pacjenta z chorobą nowotworową. Retrospektywnie ustalono, że przedłużenie APTT do 60 s stwierdzono u opisanego chorego już w kwietniu 2015 roku. Rozpoznanie nabytej hemofilii ustalono u chorego dopiero po założeniu wkłucia centralnego i dwóch zabiegach operacyjnych, które doprowadziły do bardzo ciężkich powikłań i zagroziły życiu pacjenta. Trudno zrozumieć, dlaczego izolowane, znaczące przedłużenie APTT nie zwróciło uwagi licznych osób odpowiedzialnych za leczenie tego pacjenta. Wcześniejsze ustalenie właściwego rozpoznania umożliwiłoby uniknięcie wielu powikłań, kolejnych zabiegów operacyjnych i prawdopodobnie toczenia bardzo dużych ilości preparatów krwiopochodnych – KKCz, KKP i FFP. Trzeba przyznać, że opisany chory miał wyjątkowe szczęście; z nierozpoznaną nabytą hemofilią przeżył inwazyjne zabiegi chirurgiczne i związane z nimi powikłania oraz transporty między różnymi oddziałami szpitalnymi. Pewną pozytywną rolę mogło odegrać bardzo intensywne leczenie objawowe – toczenie dużych ilości KKCz i podanie przed transportem preparatu NovoSeven jako uniwersalnego środka hemostatycznego. Włączenie odpowiedniego leczenia po ustaleniu rozpoznania nabytej hemofilii przyczyniło się do uzyskania szybkiej i radykalnej poprawy stanu zdrowia pacjenta.

Wszelkie inwazyjne zabiegi u chorych na nabytą hemofilię wiążą się z dużym ryzykiem krwawień, których nierzadko nie udaje się opanować pomimo stosowania obu preparatów „omijających” – NovoSeven i FEIBA – w monoterapii albo w leczeniu skojarzonym. Stosunkowo nieliczne doniesienia wskazują na dobre wyniki podawania koncentratu rekombinowanego wieprzowego czynnika VIII (Obizur) u operowanych pacjentów z AHA [10]. Wskazania nawet do niewielkich zabiegów, które wiążą się z przerwaniem ciągłości tkanek, należy w tej chorobie zawsze bardzo wnikliwie rozważyć. Duże krwiaki mogą się utworzyć nawet po zastrzyku domięśniowym, punkcji szpiku lub biopsji narządowej. Zagrożeniem życia z powodu niemożliwych do opanowania krwawień może być w nabytej hemofilii każdy zabieg operacyjny [4].

Prezentowany przypadek AHA ma na celu zwrócenie uwagi na możliwość wystąpienia tego rzadkiego schorzenia w związku z chorobą nowotworową, a także na zagrożenie życia w przypadku zbyt późnego rozpoznania choroby i wykonywania zabiegów operacyjnych bez właściwego przygotowania pacjenta.

Adres do korespondencji: lek. Klaudia Zawilska, ul. Wiedeńska 48, 60–683 Poznań, tel. +48 501 169 119, e-mail: klaudia.zawilska@gmail.com