Wstęp

Wprowadzenie do praktyki medycznej nowych doustnych antykoagulantów (NOACs, non-vitamin K antagonist oral anticoagulants) pozwoliło wyeliminować wiele niedogodności związanych ze stosowaniem tradycyjnych leków z grupy antagonistów witaminy K (VKA, vitamin K antagonist) [1–5]. Pomimo szeregu niewątpliwych zalet podstawową wadą NOACs jest jednak brak specyficznego antidotum, co nabiera istotnego znaczenia w przypadku wystąpienia krwawień i konieczności odwrócenia ich działania przed pilnymi zabiegami operacyjnymi, szczególnie w chirurgii serca i naczyń [6–19]. Zapewnianie pełnej hemostazy w okresie okołozabiegowym w przypadku pacjentów przyjmujących NOACs wymaga zastosowania leczenia niestandardowego. Zalecane metody postępowania są oparte na doniesieniach pojedynczych ośrodków i opracowane zazwyczaj na podstawie doświadczeń przeprowadzonych na zwierzętach lub na wynikach monitorowania nielicznych grup pacjentów. Obecnie trwają intensywne działania nad opracowaniem, rejestracją i wprowadzeniem do praktyki klinicznej nowych środków znoszących działanie NOACs. W tym roku zarejestrowano Idaricizumab – przeciwciało będące swoistym antidotum eteksylanu dabigatranu.

Opis przypadku

Pacjent – mężczyzna, lat 69 (nr dokumentacji: 30605/15) – został przywieziony w dniu 8 czerwca 2015 roku przez zespół ratowników pogotowia ratunkowego na oddział ratunkowy szpitala imienia Mikołaja Kopernika w Łodzi z powodu podejrzenia rwy kulszowej. W wywiadzie chory zgłaszał silny ból lewej kończyny dolnej w obrębie podudzia i stopy, który pojawił się 3 dni wcześniej wraz z towarzyszącymi zaburzeniami czucia, drętwieniem kończyny oraz ograniczeniem ruchomości w stawie skokowym. Pacjent leczył się z powodu zwyrodnienia kręgosłupa i podobne dolegliwości miewał już w przeszłości, chociaż nigdy w nasileniu uniemożliwiającym poruszanie się. Ponadto miał rozpoznane nadciśnienie tętnicze, nietolerancję glukozy, hipertrójglicerydemię oraz chorobę niedokrwienną serca. W 2005 roku przebył zawał serca w obrębie przegrody międzykomorowej i leczony był angioplastyką tętnic wieńcowych z implantacją stentu, a w 2013 roku doznał udaru niedokrwiennego mózgu, spowodowanego niedrożnością tętnicy szyjnej. Z powodu napadowego migotania przedsionków wszczepiono mu kardiostymulator; przewlekle przyjmował eteksylan dabigatranu (Pradaxa®) w dawce 150 mg, 2 × na dobę. Ostatnią dawkę leku chory przyjął rano w dniu hospitalizacji. Badanie przedmiotowe wykazało, że pacjent był w dobrym stanie ogólnym, wydolny krążeniowo i oddechowo. Stwierdzono niemiarową akcję serca (o częstości 90/min), tony serca głośne, czyste, dźwięczne, ciśnienie tętnicze 170/90 mm Hg. Poza zblednięciem i oziębieniem lewego podudzia i stopy potwierdzono zaburzenia czucia powierzchownego i głębokiego oraz brak ruchomości palców i stawu skokowego. Tętno w lewej tętnicy udowej, podkolanowej oraz tętnicy piszczelowej tylnej i grzbietowej stopy było niewyczuwalne.

W badaniu USG-D opisano niedrożność lewej tętnicy biodrowej zewnętrznej, udowej wspólnej, głębokiej uda i udowej powierzchownej. Pacjenta skierowano w trybie pilnym na Oddział Chirurgii Naczyniowej, Ogólnej i Onkologicznej. Po przyjęciu do szpitala, na podstawie badań laboratoryjnych, stwierdzono u chorego nieznaczne podwyższenie wskaźnika stanu zapalnego (CRP – 5,98 mg/l) i leukocytozy (WBC –12,92 × 103/μl). Pozostałe parametry morfologii krwi nie odbiegały od normy (E – 4,00 × 106/μl; Hb – 11,8 g/dl; Ht – 36,1%; MCV – 90,3 fl; MCH – 29,5 pg; MCHC – 32,7 g/dl; PLT – 289 × 103/μl). Stężenie glukozy wynosiło 190 mg/dl; sodu – 138 mmol/l; potasu – 3,9 mmol/l; mocznika – 47 mg/dl; kreatyniny – 1,26 mg/dl; GFR według MDRD było większe niż 60 ml/min/1,73 m2. W wykonanym badaniu koagulologicznym oznaczono: czas protrombinowy (PT, prothrombin time) – 11,2 s; wskaźnik protrombinowy (PI, prothrombin index) – 79,5%; międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR, international normalized ratio) – 1,23; czas kaolinowo-kefalinowy (APTT, activated partial thromboplastin time) – 87,2 s. Czas trombinowy (TT, thrombin time) był wydłużony pięciokrotnie i wyniósł 104,7 s.

W wykonanym badaniu RTG nie stwierdzono zmian pourazowych w odcinku krzyżowo-lędźwiowym, opisano jedynie dwa zwapnienia tkanek miękkich. Na podstawie stanu klinicznego rozpoznano ostre niedokrwienie lewej kończyny dolnej, które według kryteriów zmodyfikowanej klasyfikacji towarzystw chirurgii naczyniowej SVS/ISCVS (Society for Vascular Surgery /International Society for Cardiovascular Surgery) zakwalifikowano do kategorii IIB – przeżycie kończyny zagrożone bezpośrednio. Czynniki rokownicze wskazywały, że uratowanie kończyny chorego było możliwe pod warunkiem natychmiastowego przystąpienia do rewaskularyzacji. Ryzyko wystąpienia krwawienia podczas operacji angiochirurgicznej oceniono jako bardzo wysokie.

Ponieważ od przyjęcia ostatniej dawki eteksylanu dabigatranu minęło 9 godzin, podjęto decyzję o zakwalifikowaniu chorego do niestandardowych metod leczenia zalecanych przez producenta leku (Boehringer Ingelheim) oraz Amerykańskie Kolegium Lekarzy Chorób Klatki Piersiowej (APCC, American College of Chest Physicians) w razie konieczności odwrócenia działania leku przed planowanym zabiegiem, które mają na celu poprawę hemostazy i eliminację leku z ustroju. Zabieg hemodializy wykonano po implantacji czasowego cewnika dializacyjnego do żyły udowej. Zabieg przeprowadzono bez heparyny, w czasie 4 godzin, z użyciem płynu normopotasowego, z odwodnieniem 0,5 kg. W kontrolnym badaniu koagulologicznym stwierdzono zmiany parametrów krzepnięcia: PT – 11,8 s; PI – 75,7%; INR – 1,29; APTT – 31,5 s. Czas trombinowy był wydłużony sześciokrotnie (TT – 113 s), a w kolejnym oznaczeniu przekraczał 240 s. Po konsultacji z hematologiem podjęto decyzję o przetoczeniu koncentratu aktywowanego zespołu protrombiny (aPCC, activated protrombin complex concentrate) w dawce 50 j./kg masy ciała.

Przed operacją chory otrzymał 4000 jednostek preparatu FEIBA (Factor Eight Infibitor Bypassing Activity). Pacjenta zakwalifikowano do leczenia angiochirurgicznego. Zabieg embolektomii tętnic: lewej biodrowej zewnętrznej, udowej wspólnej, głębokiej uda i udowej powierzchownej wykonano sposobem Fogarthy’ego w znieczuleniu ogólnym złożonym dotchawiczym, z dostępu w lewej pachwinie. Podczas operacji oraz po niej nie obserwowano istotnego krwawienia z rany. Po zabiegu stwierdzono poprawę ukrwienia kończyny, ze stopniowym powrotem prawidłowego zabarwienia i ucieplenia skóry, wraz z dobrze wyczuwalnym tętnem w tętnicach. Po kilku godzinach od zakończenia zabiegu pojawiły się objawy narastającego zespołu ciasnoty przedziałów powięziowych w obrębie lewego podudzia z cechami porażenia nerwu strzałkowego. W związku z powyższym chorego zakwalifikowano do zabiegu przecięcia powięzi głębokiej w obrębie podudzia i odbarczenia przedziałów mięśniowych (fasciotomii). Przed ponowną operacją, ze względu na utrzymujące się wydłużenie czasu trombinowego (TT – 104,7 s), choremu podano kolejnych 4000 jednostek preparatu FEIBA. Zabieg fasciotomii wykonano w znieczuleniu ogólnym dożylnym. Podczas odbarczania przedziału powięziowego głębokiego podudzia doszło do uszkodzenia tętnicy piszczelowej tylnej, które wymagało rekonstrukcji chirurgicznej. Nie zaobserwowano zwiększonego krwawienia z operowanych tkanek lewego podudzia. Stwierdzono stopniową normalizację czasu trombinowego (TT – 93,9 s i 75 s w kolejnym pomiarze) oraz pozostałych parametrów koagulologicznych (PT – 8,4 s; PI – 106,1%; APTT – 31,5 s). W drugiej dobie włączono profilaktykę przeciwzakrzepową w postaci podskórnych iniekcji haparyny drobnocząsteczkowej, nadroparyny (Fraxiparyne) w dawce 0,3 ml, 2 × na dzień. W okresie pooperacyjnym, pomimo przywrócenia prawidłowego ukrwienia kończyny, utrzymywały się objawy porażenia nerwu strzałkowego. Ponadto, z powodu długotrwałego niedokrwienia kończyny i zespołu reperfuzji doszło do ostrego uszkodzenia nerek z przejściową anurią i wzrostem parametrów nerkowych (kreatynina – 4,7 mg/dl; GFR – 14; mocznik – 73 mg/dl). Po zastosowanym leczeniu funkcja nerek uległa stopniowej poprawie i nastąpił spadek parametrów nerkowych (kreatynina – 2,56 mg/dl; GFR – 27 ml/min/1,73 m2). Ze względu na anemizację (E – 2,82 × 106/μl; Hb – 8,4 g/dl; Ht – 26,7%; MCV – 94,7 fl; MCH – 29,8 pg; MCHC – 31,5 g/dl; PLT – 365 × 103/μl) pacjent wymagał przetoczenia 2 jednostek preparatu koncentratu krwinek czerwonych. Długotrwałego leczenia wymagały rany pooperacyjne. Ostatecznie po ich zszyciu pacjenta wypisano do domu w 14. dobie od momentu przyjęcia do szpitala.

Dyskusja

Nowe doustne antykoagulanty, w porównaniu z tradycyjnymi lekami z grupy VKA, charakteryzują się szybkim początkiem działania, krótszym okresem półtrwania, przewidywalnym efektem działania przeciwkrzepliwego i brakiem konieczności kontroli laboratoryjnej [20–25]. Wszystkie te cechy sprawiają, że stosowane są coraz częściej u chorych z niezastawkowym migotaniem przedsionków (AF, atrial fibrillation) w prewencji udarów niedokrwiennych mózgu i zatorów obwodowych [26–29]. Jednakże mimo wymienionych zalet podstawową wadą NOACs jest brak swoistego antidotum odwracającego ich działanie w szybki i bezpośredni sposób. Jest to szczególnie ważne w nagłych przypadkach związanych z krwawieniem, koniecznością pilnego wykonania zabiegu lub zastosowania leczenia trombolitycznego oraz w przypadku ich przedawkowania [30–37]. W takich sytuacjach niezwykle istotnego znaczenia nabiera określenie dawki i czasu, jaki upłynął od przyjęcia leku, a także funkcji nerek chorego, gdyż NOACs wydalane są (chociaż w różnym stopniu) właśnie przez nerki [38]. U większości chorych przyjmujących NOACs przy krwawieniu o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu wystarczy odstawić te leki i włączyć postępowanie wspomagające w postaci przetoczenia płynów infuzyjnych oraz uzyskania hemostazy metodami zabiegowymi [34–35]. Chorym, którzy przyjęli ostatnią dawkę dabigatranu zaledwie 4 godziny wcześniej, można podać doustnie węgiel aktywowany w celu zmniejszenia wchłaniania leku z przewodu pokarmowego. Nieskuteczne jest natomiast przetoczenie osocza lub podanie witaminy K [37].

W opisanym przez nas przypadku od momentu przyjęcia ostatniej pełnej dawki eteksylatu dabigatranu upłynęło 9 godzin, dlatego podanie węgla aktywowanego było bezcelowe. W literaturze produkty koncentratów kompleksu protrombiny (PCC, protrombine complex concentrate) wymienia się jako środki, które można stosować w sytuacjach nagłych, wymagających szybkiego odwrócenia działania antykoagulacyjnego [39]. Podczas przyjmowania rywaroksabanu w razie wystąpienia poważnych i zagrażających życiu krwawień należy rozważyć zastosowanie 3- lub 4-składnikowego PCC w dawce 25–50 j./kg mc. [33, 34]. Natomiast przy stosowaniu dabigatranu skuteczniejsze jest podanie koncentratu aktywowanych czynników zespołu protrombiny w postaci preparatu FEIBA – w dawce 50–200 j./kg mc. [34–37].

Preparat FEIBA jest zespołem czynników krzepnięcia przeciw inhibitorowi czynnika VIII, zawierającym białka ludzkiego osocza z aktywnością omijającą inhibitor czynnika VIII. Preparat składa się z aktywowanego czynnika VII oraz czynników II, IX i X, głównie w postaci nieaktywowanej. Podstawowym zarejestrowanym wskazaniem do jego stosowania jest leczenie i zapobieganie krwawieniom u pacjentów z hemofilią A oraz hemofilią B. Najnowsze doniesienia sugerują, że FEIBA może być użyty poza rejestracją jako środek o działaniu znoszącym efekt antykoagulacyjny leków z grupy NOACs [40–45]. Na podstawie dostępnych danych klinicznych Europejskie Stowarzyszenie Zaburzeń Rytmu Serca (EHRA, European Heart Rhythm Association) uznało za dopuszczalne użycie PCC lub aPCC u pacjentów przyjmujących NOACs w przypadku krwawienia zagrażającego życiu [46]. Zwraca się uwagę zarówno na ewentualne korzyści związane ze zniesieniem działania antykoagulacyjnego używanych leków, jak i na możliwe powikłania zakrzepowe związane ze stosowaniem PCC [39]. Zaleca się ich bardzo rozważne stosowanie w leczeniu powikłań terapii antykoagulacyjnej – zwłaszcza że dotychczas ich pozarejestracyjne użycie nie zostało jeszcze odpowiednio ocenione pod względem skuteczności i bezpieczeństwa u ludzi [39]. Użycie preparatu FEIBA w zastosowaniu pozarejestracyjnym oparte jest na kilku badaniach doświadczalnych przeprowadzonych na zwierzętach oraz na niewielkich grupach ochotników stosujących NOACs i nadal pozostaje przedmiotem badań [47– 49].

Preparat rekombinowanego czynnika VIIa (Novoseven) jest stosowany rzadko ze względu na nieokreśloną dotychczas skuteczność w przypadku zagrażającego życiu krwawienia u chorych leczonych NOACs [34]. Do preparatów leków pozwalających uzyskać hemostazę zalicza się leki antyfibrynolityczne, takie jak kwas traneksamowy i kwas e-aminokapronowy, chociaż ich skuteczność w takich sytuacjach klinicznych nie jest do końca poznana [35, 37]. U chorych przyjmujących dabigatran, u których występuje krwawienie lub konieczność odwrócenia jego działania przed pilnym zabiegiem, należy rozważyć wykonanie hemodializy, ponieważ lek ten tylko w niewielkim stopniu wiąże się z białkami krwi [34, 35, 37, 38].

W przedstawionym przypadku zabieg hemodializy wykonano bez heparyny, w czasie 4 godzin, z użyciem płynu normopotasowego, z odwodnieniem 0,5 kg.

Powyższe metody postępowania pozwalają zmniejszyć ryzyko krwawienia okołooperacyjnego u chorych znajdujących się pod działaniem NOACs, szczególnie w przypadku konieczności pilnego lub natychmiastowego wykonania zabiegu chirurgicznego [50–52]. Jeśli zabieg można odroczyć, zaleca się jego wykonanie w okresie dwukrotnie dłuższym niż czas półtrwania danego leku (T1/2), licząc od momentu zażycia ostatniej dawki. Daje to czas na eliminację leku z organizmu, przez co zmniejsza się ryzyko wystąpienia powikłań krwotocznych. W przypadku pacjentów chirurgicznych, obarczonych wysokim ryzykiem krwawień zagrażających życiu, przed operacją wskazane jest oznaczanie TT. Wynik prawidłowy wskazuje na nieistotne stężenie dabigatranu w osoczu, nie jest natomiast pomocny w przypadku pacjentów stosujących apiksaban lub rywaroksaban [35]. Testem zlecanym do monitorowania dabigatranu jest rozcieńczony czas trombinowy (dTT, diluted thrombin time) lub czas ekarynowy (ECT, ecarin clotting time), ale test ten wymaga walidacji. W stanach nagłych i w wypadku konieczności oznaczania stężenia rywaroksabanu pomocne może być określenie aktywności anty-Xa w osoczu [53, 54]. Obecnie trwają prace nad rejestracją i wprowadzeniem do praktyki klinicznej swoistego antidotum dla leków z grupy NOACs [55]. Ostatnio zarejestrowano Idaricizumab – przeciwciało będące antidotum dla eteksylanu dabigatranu [56].

W okresie przedoperacyjnym u pacjentów przyjmujących leki przeciwkrzepliwe powinno się przerwać doustną antykoagulację ze względu na związane z nimi ryzyko krwawienia. Przed podjęciem decyzji o wstrzymaniu antykoagulacji należy uwzględnić ryzyko krwawienia związanego z zabiegiem oraz czynność nerek w oparciu o klirens kreatyniny (CrCl, creatinine clearance). Przy małym ryzyku krwawienia (CrCl > 60 ml/min) dabigatran, rywaroksaban oraz apiksaban należy odstawić na 24 godziny przed planowanym zabiegiem, natomiast w wypadku dużego ryzyka (CrCl < 50 ml/min) zaleca się odstawienie dabigatranu 7 dni przed planowaną procedurą, a apiksaban i rywaroksaban – 5 dni przed zabiegiem [57, 58].

U pacjentów z AF profilaktycznie przyjmujących VKA należy zastosować w okresie okołooperacyjnym terapię pomostową, która polega na zastąpieniu doustnych antykoagulantów heparynami drobnocząsteczkowymi (HDCz) do czasu ustąpienia ryzyka krwawienia. Krótki okres półtrwania NOACs umożliwia ich bezpieczne odstawienie bez konieczności zastosowania terapii pomostowej [59]. Jednak w przypadku zwiększonego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych związanych z zabiegiem lub ze współistniejącymi czynnikami ryzyka, u chorych z AF w okresie okołooperacyjnym zaleca się rozważenie postępowania opartego na zasadach terapii pomostowej (bridging therapy) z użyciem stosownych dawek HDCz [59, 60]. W okresie pooperacyjnym przywrócenie doustnej antykoagulacji możliwe jest po ustaniu ryzyka krwawienia. W celu zmniejszenia ryzyka powikłań krwotocznych po zabiegach zaleca się podanie połowy dawki NOACs (75 mg dabigatranu lub 10 mg rywaroksabanu) bądź stosowanie profilaktycznych dawek HDCz, z przywróceniem pełnych dawek NOACs dopiero od 3. lub 4. doby od zabiegu [61]. Postępowaniem alternatywnym, szczególnie w przypadku przeciwwskazań do doustnej antykoagulacji, jest profilaktyka udarów mózgu u chorych z AF przy użyciu HDCz [59].

Wnioski

Pacjenci z migotaniem przedsionków wymagają profilaktyki udarów mózgu i zatorów obwodowych. Leki przeciwzakrzepowe stosowane w profilaktyce incydentów zakrzepowo-zatorowych mogą być nieefektywne. Przed pilnym zabiegiem chirurgicznym z wysokim ryzykiem krwawienia chorzy przyjmujący profilaktycznie NOACs wymagają zapewnienia hemostazy. W celu szybkiego odwrócenia działania eteksylanu dabigatranu przed pilną operacją chirurgiczną z powodzeniem można stosować dializoterapię oraz podawać aktywowane czynniki zespołu protrombiny.

Adres do korespondencji: dr n. med. Piotr Kaźmierski, Oddział Chirurgii Naczyniowej, Ogólnej i Onkologicznej Wojewódzkiego Szpitala Specjalistycznego im. Mikołaja Kopernika w Łodzi, ul. Pabianicka 62, 93–513 Łódź, tel. +48 426 895 244, e-mail: ave151@wp.pl