Wstęp

Hemofilia jest dziedziczną, genetycznie uwarunkowaną skazą krwotoczną, spowodowaną niedoborem lub brakiem czynnika VIII (hemofilia A) albo IX (hemofilia B). Pod względem klinicznym obie postaci choroby nie różnią się od siebie [1, 2].

Częstość występowania hemofilii A i B w Polsce szacuje się na około 1/12 300 osób. Według danych z 2011 roku w Polsce zarejestrowanych jest 2216 chorych na hemofilię A, w tym 1037 chorych na postać ciężką. Chorych na hemofilię B odnotowano 389, wśród nich 184 ma ciężką postać choroby [3].

Skaza krwotoczna ujawnia się najczęściej w wieku kilkunastu miesięcy, a do jej charakterystycznych objawów należą samoistne krwawienia dostawowe, domięśniowe, krwiomocz oraz uporczywe krwawienia po urazach lub zabiegach leczniczych. Krwotok śródczaszkowy (ICH, intracranial haemorrhage) jest jednym z najcięższych powikłań hemofilii. U chorych z ICH często występują ubytkowe objawy neurologiczne, padaczka, zaburzenia zachowania, niekiedy dochodzi nawet do zgonu [4, 5].

Leczenie krwawień w przebiegu choroby opiera się na substytucji czynników krzepnięcia. Najpoważniejszym powikłaniem leczenia substytucyjnego, pogarszającym rokowanie i utrudniającym leczenie, jest pojawianie się alloprzeciwciał, tak zwanych inhibitorów, które hamują czynność czynnika VIII bądź IX. Dotyczy to najczęściej chorych z ciężką postacią hemofilii typu A. Krwawienie u tych pacjentów należy leczyć za pomocą koncentratów omijających inhibitor (BPA, by-passing agents) [1, 6].

Hemofilia a krwotok śródczaszkowy

Krwotok śródczaszkowy jest po raku wątrobowokomórkowym drugą co do częstości przyczyną śmiertelności wśród pacjentów z ciężką postacią hemofilii. ICH jest także najpoważniejszym powikianiem ciężkiej postaci hemofilii u pacjentów, u których nie doszło do zakażenia wirusem HIV W większości opracowań szacuje się, że średnio 5-10% pacjentów z hemofilią doznaje co najmniej jednego epizodu ICH. Co ciekawe, nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości występowania ICH wśród pacjentów w populacji Stanów Zjednoczonych, Indii czy krajów europejskich. Szacuje się, że u pacjentów chorych na hemofilię ryzyko wystąpienia ICH jest 20-50 razy większe niż w populacji ogólnej [7-9].

Coraz lepsza opieka medyczna i stosowanie intensywnego leczenia substytucyjnego przyczyniły się do znacznego zmniejszenia śmiertelności u chorych na hemofilię: z około 70% przed rokiem 1960 do obecnego poziomu utrzymującego się w granicach 10-20% [5, 10, 11].

Bardzo często do epizodów ICH dochodzi u chorych na hemofilię w młodym wieku. De Tazanos i wsp. w argentyńskim badaniu z udziałem dużej populacji pacjentów chorych na hemofilię (1410 pacjentów z 156 epizodami ICH) stwierdzili, że średni wiek, w którym wystąpił epizod ICH, to 14,8 roku, a ponad 70% pacjentów miało mniej niż 20 lat. Badacze doszli do wniosku, że wraz z wiekiem pacjenta zwiększa się udział innych czynników ryzyka ICH, takich jak nadciśnienie tętnicze i maiopiytkowość [12].

W 2001 roku Nuss i wsp. opublikowali wyniki badania retrospektywnego, w którym przeanalizowano dane 88 pacjentów z ICH. Najczęściej dochodziło do krwawienia śródmózgowego (37,5%), następne w kolejności były krwawienia podtwardówkowe (34,1%), podpajęczynówkowe (12,5%) i nadtwardówkowe (8%). Znaczna część krwawień podpajęczynówkowych oraz wszystkie epizody krwawienia nadtwardówkowego stanowiły rezultat doznanych urazów. Ogólna liczba epizodów ICH związanych z urazem wynosiła 21,6. Pacjenci z ICH byli 2,2 razy częściej zakażeni ludzkim wirusem nabytego niedoboru odporności (HIV, human immunodeficiency virus) niż osoby z grupy kontrolnej [13].

Ghosh i wsp. przeanalizowali dane 37 chorych na hemofilię z populacji indyjskiej, którzy przebyli ICH. Największą grupę stanowili pacjenci z krwawieniem podtwardówkowym (53,5%), śródmózgowym (32,6%) i podpajęczy nówko wy m (2,3%). W badaniu tym nie było jednak pacjentów po przebytych urazach [7].

W brazylijskim badaniu obejmującym 401 chorych na hemofilię podczas 14-letniej obserwacji u 35 (8,7%) doszło do 45 epizodów ICH. Średni wiek pacjentów wynosił 10,6 roku, a w aż 24 przypadkach (53,3%) ICH miały charakter pourazowy. W 17 przypadkach (37,8%) był to krwotok wielomiejscowy, w 12 (26,7%) podtwardówkowy, w 7 (15,5%) podpajęczynówkowy, w 4 (8,9%) nadtwardówkowy, w 2 (4,4%) śródmózgowy, a w 1 (2,2%) dokomorowy [5].

Leczenie

Przełomem w leczeniu hemofilii było wprowadzenie do leczenia koncentratów czynników krzepnięcia VIII i IX w latach 60. XX wieku. Na przykład średnia długość życia pacjentów z hemofilią w Szwecji w latach 60. wynosiła 23 lata – 1/3 umierała z powodu epizodów ICH.

Koncentraty czynników krzepnięcia są podstawą w leczeniu hemofilii. Stosuje się leczenie substytucyjne i hamujące fibrynolizę. Leczenie substytucyjne polega na dożylnym wstrzykiwaniu koncentratu czynnika VIII w dawce od 10 do 50 j./kg mc. w zależności od lokalizacji krwawienia. W przypadku wylewów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) aktywność czynnika powinna wynosić od 80 do 100% normy.

Szczególną sytuacją podczas leczenia czynnikiem VIII jest pojawienie się inhibitora czynnika krzepnięcia; dotyczy to 15-30% pacjentów chorych na ciężką hemofilię A. Inhibitory czynnika krzepnięcia to przeciwciała, które neutralizują podawany czynnik VIII, uniemożliwiając skuteczne leczenie krwawień. Jeśli miano inhibitora wynosi mniej niż 5 jB./ml, zaleca się stosowanie większej dawki czynnika VIII, a jeśli więcej niż 5 jB./ml, zaleca się podawanie koncentratu aktywowanych czynników zespołu protrombiny (aPCC, activatedprothrombin complex concentrate) w dawce 50-100 j./kg mc. co 8 do 12 godz. lub rekombinowany aktywowany koncentrat czynnika VII (rFVIIa, recombinant activated factor VII) w dawce 90 μg/kg mc. co 2-4 godz. [14].

U chorych na ciężką hemofilię poza leczeniem krwawień wykorzystuje się leczenie profilaktyczne, czyli planową substytucję czynnika VIII. Leczenie profilaktyczne dzielimy na profilaktykę pierwotną (przed wystąpieniem istotnych krwawień dostawowych) oraz wtórną (przy pojawieniu się nawracających krwawień do określonego stawu). Ponadto wyróżniamy profilaktykę okoiozabiegową, stosowaną u pacjentów niezależnie od stopnia ciężkości hemofilii [14, 15].

U pacjentów z hemofilią powikłaną obecnością inhibitora czynnika krzepnięcia próbuje się uzyskać tak zwaną tolerancję immunologiczną wobec czynnika VIII. Można ją osiągnąć poprzez regularne dożylne wstrzyknięcia koncentratu czynnika VIII [16].

W przypadku pacjentów, u których nie udało się uzyskać stanu tolerancji immunologicznej lub u których występują częste krwawienia, w tym krwawienia zagrażające życiu, wskazana jest profilaktyka długoterminowa za pomocą BPA. W październiku 2006 roku międzynarodowy panel ekspertów zalecił stosowanie profilaktyki za pomocą aPCC u wszystkich pacjentów z inhibitorem, którzy przebyli ICH [16, 17].

W badaniu Pro-FEIBA z udziałem 26 chorych na ciężką hemofilię typu A powikłaną obecnością inhibitora pacjenci otrzymywali przez 6 miesięcy 3 razy w tygodniu aPCC w dawce 85 j./kg, a następnie po 3-miesięcznym okresie eliminacji byli leczeni przez 6 miesięcy „na żądanie” (w przypadku wystąpienia krwawień). Podczas leczenia profilaktycznego częstość wszystkich krwawień zmniejszyła się o 62% (krwawień dostawowych – o 61%) w stosunku do okresu leczenia „na żądanie”. Leczenie to okazało się bezpieczne; nie obserwowano powikłań zakrzepowo-zatorowych [15].

W przeprowadzonym przez Antunesa badaniu porównano częstość występowania krwawień u pacjentów z hemofilią A i hemofilią B powikłaną obecnością inhibitora, leczonych profilaktycznie za pomocą aPCC w dawce 85 j./kg mc. dziennie „na żądanie”. W badaniu dowiedziono, że podczas rocznej obserwacji liczba krwawień spadła o 72,5% w grupie leczonej profilaktycznie w porównaniu z grupą chorych leczonych „na żądanie” [18].

Opis przypadku

Mężczyzna, lat 63, został przywieziony w marcu 2014 roku do Szpitala Uniwersyteckiego nr 2 im. dr. J. Biziela w Bydgoszczy w związku z nagłym bólem głowy oraz osłabieniem siły mięśniowej lewych kończyn. Leczono go z powodu ciężkiej postaci hemofili typu A. Ponadto pacjent obciążony był nadciśnieniem tętniczym i przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (WZW). W młodości przebył epizod krwawienia podpajęczynówkowego, z powodu którego został poddany operacji. U chorego wielokrotnie wystąpiły wylewy do dużych stawów, szczególnie kolanowych i barkowego lewego, powikłane ograniczeniem ruchomości. W rodzinie pacjenta 3 młodszych braci chorowało na hemofilię.

Gdy przyjmowano pacjenta, był w stanie ogólnym średnim, zgłaszał ból głowy, był wydolny krążeniowo-oddechowo, bez zaburzeń przytomności, 15 punktów w skali GCS (Glasgow Coma Scale). W badaniu neurologicznym podczas przyjęcia stwierdzono porażenie połowicze lewostronne oraz niedowidzenie połowicze lewostronne.

Natychmiast rozpoczęto dożylne podawanie koncentratu czynnika VIII w dawce 50 j./kg co 12 godz. (pacjent ważył ok. 70 kg). Włączono leczenie przeciwobrzękowe, przeprowadzono konsultację hematologiczną. W badaniu TK uwidoczniono rozlegle ognisko krwotoczne w okolicy ciemieniowo-skroniowej prawej wielkości 65 × 45 mm z obrzękiem prawej półkuli mózgu i przemieszczeniem struktur pośrodkowych o 12 mm (ryc. 1).

Rycina 1. Badanie z 12 marca 2014 roku. W okolicy ciemieniowo-skroniowej prawej nieregularne ognisko krwotoczne o wymiarach 65 × 45 mm z obrzękiem prawej półkuli mózgu i przemieszczeniem struktur pośrodkowych na stronę lewą
Figure 1. CT-scan – 12 March 2014. In the right parieto-temporal area of the brain there is an irregular haemorrhage (65 × 45 mm) with edema of the right hemisphere of the brain and displacement of structures to left side

W badaniach laboratoryjnych czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT, activated partial thromboplastin time) wynosił 99,6 s.

W 1. dobie hospitalizacji aktywność czynnika VIII wynosiła 85,3%, jednak pojawił się inhibitor czynnika VIII w niskim mianie 1,3 jB./ml. W związku z tym po konsultacji telefonicznej z hematologiem z Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie zwiększono dawki koncentratu czynnika VIII do 4000 j. co 12 godz. Zalecono ponowną konsultację za 4 dni, po kontrolnym badaniu TK głowy, jednocześnie kontynuowano leczenie przeciwobrzękowe. Stan pacjenta był stabilny, nie występowały zaburzenia przytomności, utrzymywało się jednak porażenie połowicze lewostronne.

W kontrolnym badaniu TK głowy, wykonanym w 7. dobie hospitalizacji, stwierdzono powiększenie ogniska krwotocznego w porównaniu z momentem wyjściowym, utrzymujący się obrzęk mózgu z przesunięciem struktur pośrodkowych, bez zmniejszenia się ogniska krwotocznego. Po kolejnej konsultacji telefonicznej z ośrodkiem specjalistycznym zdecydowano o włączeniu do leczenia BPA. Zaczęto podawać rFVIIa w dawce 90 μg/kg mc. co 4 godz.

W 10. dobie hospitalizacji ponownie oznaczono poziom czynnika VIII. Wynik: 122,7% normy, miano inhibitora – 1,6 jB./ml.

Po 2 tygodniach leczenia (14. doba hospitalizacji) w kontrolnym badaniu TK stwierdzono zmniejszenie ogniska krwotocznego do 60 × 40 mm z utrzymującym się przesunięciem struktur pośrodkowych o 10 mm i obrzękiem prawej półkuli mózgu. Po konsultacji z Instytutem Hematologii i Transfuzjologii zmieniono leczenie na preparat aPCC w dawce 4000 j. co 8 godz.

Stan ogólny pacjenta był stabilny, a neurologiczny stopniowo się poprawiał. W 14. dobie hospitalizacji odnotowano ślad ruchu w kończynie dolnej lewej. W wyniku dalszej rehabilitacji systematycznie rosła siła mięśniowa kończyn lewych. Po 3 tygodniach pacjent chodził z asekuracją dwóch terapeutów, a po 5 tygodniach podejmował próby samodzielnego chodzenia z podpórką dwukołową. Rehabilitację utrudniała artropatia w stawach kolanowych.

Po 4 tygodniach od przyjęcia wykonano kolejne badanie TK głowy, które wykazało zmniejszenie ogniska krwotocznego do 25 × 48 mm (ryc. 2). Dawkę preparatu aPCC zredukowano do 2 × 4000 j./dobę. Po 7 tygodniach hospitalizacji pacjenta przekazano do Kliniki Rehabilitacji w Bydgoszczy w celu dalszego leczenia usprawniającego. Podczas wypisu chory był w stanie ogólnym dobrym z niewielkim niedowładem połowiczym lewostronnym i chodził z pomocą podpórki dwukołowej.

Rycina 2. Badanie z 8 kwietnia 2014 roku. W okolicy ciemieniowej prawej ognisko krwotoczne w okresie ewolucji o wymiarach 25 × 48 mm, otoczone strefą obrzęku i hemolizy brzeżnej
Figure 2. CT-scan – 8 April 2014. In the right parietal area of the brain there is a haemorrhage during evolution (25 × 48 mm) surrounded by a zone of edema and marginal haemolysis

Obecnie pacjent przebywa w domu, chodzi samodzielnie, wspomagając się kulą łokciową. Znajduje się pod stałą kontrolą hematologiczną i neurologiczną. Nadal poddawany jest rehabilitacji.

Podsumowanie

Krwotok śródczaszkowy to jedna z najczęstszych przyczyn śmiertelności u pacjentów z hemofilią. Pod względem lokalizacji do najczęstszych krwotoków śródczaszkowych należą kolejno: krwotok podtwardówkowy, śródmózgowy, podpajęczynówkowy i nadtwardówkowy [12,13]. U osób dorosłych częściej dochodzi do krwotoków śródmózgowych, natomiast u dzieci – do podtwardówkowych lub podpajęczynówkowych, co wiąże się z większą częstością urazowych ICH. W przypadku osób dorosłych chorych na hemofilię duże znaczenie mają także inne czynniki ryzyka wystąpienia epizodów ICH, takie jak nadciśnienie tętnicze czy współistniejąca małopłytkowość. Autorzy większości analiz podkreślają, że epizody ICH częściej pojawiają się u pacjentów zakażonych HIV oraz u pacjentów z inhibitorem czynników krzepnięcia.

Opisany przypadek mężczyzny z przebytym krwotokiem śródczaszkowym stanowi przykład skutecznego leczenia zachowawczego u pacjentów z hemofilią po epizodzie ICH. U takich chorych zasadnicze znaczenie ma możliwie szybka substytucja czynników krzepnięcia oraz włączenie rehabilitacji. W przypadku pojawienia się inhibitora czynnika VIII pacjenta należy leczyć za pomocą BPA.

Adres do korespondencji: lek. Łukasz Sokołowski, Szpital Uniwersytecki nr 2 im. dr. J. Biziela w Bydgoszczy, Oddział Neurologii i Leczenia Udarów Mózgu, ul. Ujejskiego 75, 85-168 Bydgoszcz