Piotr Radwan

Katedra i Klinika Gastroenterologii, Uniwersytet Medyczny w Lublinie

Steroidooporność i steroidozależność w nieswoistych chorobach zapalnych jelit

Steroid-refractoriness and steroid-dependency in inflammatory bowel disease

WSTĘP

Glikokortykosteroidy (GKS) pozostają obok preparatów kwasu 5-aminosalicylowego (5-ASA), lekami najczęściej stosowanymi w aktywnych postaciach wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (WZJG) i choroby Leśniowskiego-Crohna (ChLC), określanych łącznie mianem nieswoistych chorób zapalnych jelit (NChZJ). Wynika to z ich dużej skuteczności w indukowaniu remisji klinicznej, szybkiego działania zmniejszającego nasilenie objawów, stosunkowo niskiej ceny i bezpieczeństwa – o ile leki te podawane są zgodnie ze wskazaniami i przez możliwie krótki czas. GKS są skuteczne u około 60–80% chorych z aktywną fazą NChZJ [1]. Długotrwała steroidoterapia lub często powtarzane cykle leczenia tymi lekami wiążą się jednak z licznymi objawami niepożądanymi, których należy unikać, ograniczając leczenie GKS do niezbędnego minimum. Celem leczenia NChZJ powinno być osiągnięcie i utrzymanie remisji choroby i odstawienie GKS.

Jak wykazano w badaniu dużej grupy chorych z Mayo Clinic, GKS zastosowane w okresie zaostrzenia, pozwalają na uzyskanie remisji klinicznej u 54% chorych z WZJG i 58% z ChLC, w ciągu 30 dni leczenia. Odpowiedź kliniczna, czyli zmniejszenie nasilenia objawów stwierdzono u 30% pacjentów z WZJG i 26% ChLC. W sumie 84% chorych odniosło korzyść z leczenia. Natomiast u 16% pacjentów nie zaobserwowano żadnej poprawy. Ten brak reakcji na GKS określa się mianem steroidooporności. Oceniając odległe efekty steroidoterapii, okazało się, że po roku od zakończenia leczenia GKS w remisji było nadal 48% chorych WZJG i jedynie 32% chorych z ChLC. W 22% przypadków WZJG i 28% ChLC wkrótce po zakończeniu terapii GKS, lub nawet w trakcie redukowania dawki GKS, wystąpiło pogorszenie i nawrót dolegliwości [2]. Taką sytuację kliniczną nazwano mianem steroidozależności. Steroidozależność i steroidoopornośc występuje odpowiednio u 20–45% i 20–30% chorych z NChZJ [2, 3]. Dla określenia ram czasowych i ścisłych kryteriów rozpoznania opracowano następujące definicje obu sytuacji klinicznych.

DEFINICJA STEROIDOOPORNOŚCI I STEROIDOZALEŻNOŚCI

Steroidoporność

Według ostatniego konsensusu Europejskiej Organizacji Choroby Crohna i Colitis (ECCO, European Crohn´s and Colitis Organisation) z 2012 roku steroidooporność rozpoznaje się, kiedy u chorego utrzymują się objawy aktywnej choroby, pomimo czterotygodniowego stosowania prednizolonu w dawce 0,75 mg/d./kg mc. [4, 5].

Steroidozależność

Istnieje kilka definicji steroidozależności, opublikowanych przez różne gremia gastroenterologiczne. Amerykańskie Towarzystwo Gastroenterologii (AGA, American Gastroenterological Association) uznaje, że steroidozależność należy rozpoznać, gdy nie ma możliwości zmniejszenia dawki GKS poniżej pewnej wartości, bez zaostrzenia objawów [6]. Brytyjskie Towarzystwo Gastroenterologii (BSG, British Society of Gastroenterology) określa ten stan jako występowanie dwóch, lub więcej zaostrzeń choroby w ciągu roku, wymagających podawania GKS lub nawrót objawów przy obniżeniu dawki poniżej 15 mg/d., albo gdy występuje nawrót w ciągu 6 miesięcy od zakończenia kursu steroidoterapii [7].

Według wspomnianego powyżej konsensusu ECCO steroidozależność to brak możliwości redukcji dawki GKS poniżej 10 mg/d. prednizolonu (lub równoważnika) bez nawrotu objawów lub gdy kolejne zaostrzenie wystąpiło w ciągu 3 miesięcy od zakończenia cyklu leczenia GKS. Definicja ta dotyczy zarówno WZJG, jak i ChLC [4, 5].

Czynnikami predykcyjnymi steroidooporności i steroidozależności w WZJG, jak stwierdzono w niektórych pracach, były takie parametry, jak: niedokrwistość, utrata masy ciała, trombocytoza, duża rozległość zmian zapalnych [8–10]. Steroidooporność w ChLC częściej obserwuje się u pacjentów ze zwężeniami jelit, po zabiegach resekcyjnych i z zmianami okołoodbytowymi. Natomiast steroidozależność występowała częściej u palaczy tytoniu, przy okrężniczej lokalizacji ChLC oraz kiedy początek choroby miał miejsce w okresie dzieciństwa [8, 9]. Zależności te różnią się jednak znacznie w poszczególnych opracowaniach i wydaje się, że nie mogą stanowić podstawy do przewidywania niepowodzenia leczenia GKS w indywidualnych przypadkach chorych [1].

OPCJE TERAPEUTYCZNE W STEROIDOOPORNOŚCI I STEROIDOZALEŻNOŚCI

Steroidozależność i steroidooporność są wskazaniem do intensyfikacji leczenia i/lub zastosowania innych opcji terapeutycznych. Przedtem jednak konieczna jest weryfikacja dotychczasowego postępowania zarówno ze strony lekarza, jak i pacjenta. Przede wszystkim należy potwierdzić aktywność procesu zapalnego w przebiegu NCHZJ, za pomocą biomarkerów (CRP, kalprotektyna) i/lub badania endoskopowego, ponieważ objawy, takie jak bóle brzucha czy biegunka, nie muszą dowodzić utrzymywania się zapalenia, a jedynie zaburzeń czynnościowych, które niejednokrotnie występują u chorych z NChZJ nawet w okresie remisji [11]. Niezbędne jest sprawdzenie przestrzegania zaleceń przez chorego (adherence), wykluczenie infekcji (Clostridium difficile, Cytomegalowirus), a także innych czynników mogących przyczyniać się do podtrzymywania procesu zapalnego, takich jak przyjmowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) czy palenie tytoniu w ChLC. Wreszcie, w przypadku wątpliwości należy rozważyć rozpoznania alternatywne, jak na przykład zespół jelita nadwrażliwego, niedobór laktazy, nowotwór, rozrost flory bakteryjnej [1, 12].

Steroidoterapia dożylna

U części chorych, przy braku odpowiedzi na leczenie preparatami doustnymi GKS można uzyskać poprawę przy zastosowaniu dożylnej terapii (300–400 mg hydrokortyzonu/d. lub 60–80 mg metyloprednizolonu/d.), przełamując w ten sposób steroidooporność. Może to wynikać prawdopodobnie z obniżonej biodostępności doustnie podawanych GKS u chorych z nasiloną biegunką [3, 13].

Preparaty 5–ASA i antybiotyki

Pojedyncze doniesienia wskazują na skuteczność dużych dawek preparatów 5-ASA oraz niektórych antybiotyków w zmniejszaniu zapotrzebowania na GKS, a nawet osiągnięciu remisji wolnej od GKS w steroidozależnym WZJG [14, 15]. Brakuje jednak dowodów, opartych na kontrolowanych placebo badaniach z randomizacją, na skuteczność tych leków w omawianych stanach klinicznych NChZJ i nie są one polecane w rekomendacjach [3].

Leki immunosupresyjne i biologiczne

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego

Tiopuryny – Azatiopryna (AZA) i 6-Merkaptopuryna (MP)

Azatiopryna w steroidozależnym WZJG jest bardziej skuteczna niż 5-ASA w indukowaniu klinicznej i endoskopowej remisji wolnej od GKS, co stwierdzono w pracy Ardizzone i wsp. Odsetek chorych leczonych AZA w remisji po 6 miesiącach wynosił 53% (19/36) i był znamiennie wyższy w porównaniu do osób leczonych 5-ASA, u których remisję uzyskano tylko w 21% (7/36) przepadków [16]. Metaanaliza wykazała skuteczność tiopuryn w 66% (95% CI, 59–77%) przypadków steroidoopornego i 71% (95% CI, 66–77%) steroidozależnego WZJG [17]. Konsensus ECCO z 2012 roku (ustalenie 5F), jak również polskie wytyczne Grupy Roboczej Konsultanta Krajowego w dziedzinie gastroenterologii rekomendują podawanie AZA/MP u pacjentów ze steroidozależnym i steroidoopornym WZJG [5, 18]. Należy jednak pamiętać o tym, że skutecznego działania tiopuryn można spodziewać się dopiero po około 3 miesiącach leczenia. Dlatego w przypadkach steroidooporności konieczne jest równoczesne zastosowanie leku wykazującego szybkie działanie, cyklosporyny (CyA) lub preparatu biologicznego anty-TNF-α (tumor necrosis factor alfa), do czasu uzyskania pełnego efektu terapeutycznego tiopuryn [19]. W steroidozależności trzeba rozważyć możliwość dalszego kontynuowania leczenia GKS, z próbą stopniowej redukcji dawki i odstawienia, po upływie okresu niezbędnego dla osiągnięcia działania AZA/MP. W przypadku braku możliwości dalszego podawania GKS (np. z powodu nasilonych objawów niepożądanych) wskazane jest zastosowanie CyA lub preparatu anty-TNFα [20].

Podawanie AZA/MP wiąże się z koniecznością monitorowania morfologii krwi, testów wątrobowych, dla odpowiednio wczesnego wykrycia objawów niepożądanych i ewentualnego obniżenia dawki lub odstawienia leku. Oznaczenie aktywności enzymu metabolizującego tiopuryny – metylotransferazy tiopurynowej (TMPT) jest nadal trudno dostępne i nie wykonuje się go rutynowo, chociaż stanowi optymalną metodę wykrycia osób podatnych na objawy uboczne AZA/MP, u których takie leczenie powinno być bardzo ograniczone lub całkowicie przeciwskazane [19]. Optymalizację leczenia tiopurynami zapewnia natomiast odpowiednie dawkowanie leku (2–2,5 mg/kg mc. w przypadku AZA i 1–1,5 mg/kg mc. – MP) oraz oznaczenie poziomu aktywnego metabolitu 6–tioguaniny we krwi, co umożliwia odpowiednie dostosowanie dawki [21].

Cyklosporyna A (CyA)

Rola CyA w steroidoopornym i steroidozależnym umiarkowanym WZJG jest znacznie mniej udokumentowana niż w ostrym ciężkim rzucie choroby. Są doniesienia wskazujące na możliwość zastosowania CyA, zarówno dożylnie, jak i doustnie, jako leku umożliwiającego zmniejszenie dawki lub odstawienie GKS [12, 22]. Stosuje się ją zwykle jako tak zwaną terapię „pomostową” (bridge therapy) w oczekiwaniu na efekt wolniej działających, ale mających zastosowanie w leczeniu podtrzymującym tiopuryn.

Metotreksat (MTX)

Ze względu na brak przekonujących dowodów na skuteczność MTX, nie rekomenduje się podawania tego leku ani w steroidoopornym, ani w steroidozależnym WZJG [5, 18].

Preparaty anty-TNF-α

Kluczowe randomizowane próby kliniczne z zastosowaniem infliksymabu (IFX) – „ACT1” i adalimumambu (ADA) – „ULTRA1” w leczeniu WZJG wykazały jednoznacznie skuteczność tych leków w indukowaniu remisji z całkowitym odstawieniem GKS, przy czym tylko część badanych chorych spełniała kryteria steroidozależności, większość natomiast była steroidooporna [23, 24]. W analizie tych podgrup stwierdzono, że w przypadku IFX w 54. tygodniu 25,7% chorych było w okresie remisji bez GKS, w porównaniu z 8,9% otrzymującymi placebo (p < 0,006) [23]. W przypadku ADA w 52. tygodniu odsetki te wynosiły odpowiednio 13,5% v. 5,7% (p < 0,035) [24]. Skuteczność obu tych preparatów w uzyskaniu remisji WZJG z odstawieniem GKS potwierdziła ostatnio opublikowana metaanaliza, obejmująca 698 chorych z WZJG (2 badania z IFX i jedno z ADA). Różnica między preparatami anty-TNF-α a placebo była wysoce znamienna statystycznie (RR = 2,97; 95%CI, 1,77–4,96; p < 0,0001) [25].

Badania obserwacyjne dotyczące już wyłącznie pacjentów ze steroidozależnym WZJG dostarczyły jeszcze lepszych rezultatów. U około połowy leczonych IFX i u około 40% otrzymujących ADA po roku utrzymywała się remisja bez GKS [26, 27]. W niektórych doniesieniach odsetki te po roku leczenia IFX i ADA wynosiły odpowiednio 77,8% i 70% [28]. Wykazano przy tym, że najlepsze efekty osiągano u chorych dotychczas nieleczonych tiopurynami, stosując równoczesne podawanie IFX z AZA, czyli tak zwaną terapię łączoną [27]. Większą skuteczność terapii łączonej (IFX+AZA) w uzyskaniu remisji WZJG bez GKS potwierdza także badanie „UC SUCCESS” [29].

Ustalenie 5G Konsensusu ECCO z 2012 roku stwierdza, że pacjenci z umiarkowaną, aktywną steroidooporną postacią WZJG powinni być leczeni preparatami anty-TNF-α, chociaż należy także rozważyć zabieg operacyjny lub hospitalizację w celu steroidoterapii dożylnej [30].

Choroba Leśniowskiego-Crohna

Tiopuryny (AZA/MP)

Tiopuryny mają udowodnione działanie, umożliwiające uzyskanie remisji i odstawienia GKS w przy steroidooporności i steroidozależności w ChLC. Metaanaliza 8 badań z randomiazacją wykazała znamienną skuteczność tych leków w omawianych postaciach choroby (OR, 3,69, 95%CI, 2,12–6,42). Liczba chorych, którzy muszą być leczeni dla uzyskania jednej remisji wolnej od GKS (NNT, number needed to treat) wynosiła 3, co jest bardzo dobrym wskaźnikiem w tego typu analizach [31]. Tiopuryny powinny zatem być lekami pierwszego rzutu u chorych na ChLC, ze steroidoopornością lub steroidozależnością. Ze względu na opóźnione działanie tiopuryn, podobnie jak w WZJG, pacjenci z ChLC ze steroidozależnością, w oczekiwaniu na efekt immunosupresyjny AZA/MP powinni nadal przyjmować GKS, dla kontrolowania zapalenia [13]. Przy nietolerancji GKS należy zastosować szybko działające preparaty biologiczne anty-TNFα [19]. Leczenie tiopurynami, jak już wspomniano powyżej, powinno być monitorowane badaniami krwi w celu oceny ewentualnych objawów niepożądanych, a oznaczanie poziomu aktywnego metabolitu tiopuryn, 6–tioguaniny pozwala na optymalizację dawkowania [21].

Metotreksat (MTX)

Wykazano, że MTX w ChLC, podawany domięśniowo (25 mg 1/tydz.) umożliwia odstawienie lub przynajmniej istotne obniżenie dawki GKS. Po 16 tygodniach leczenia znamiennie więcej chorych z ChLC leczonych MTX mogło mieć całkowicie zakończone leczenie GKS w porównaniu z otrzymującymi placebo (odpowiednio 39% v. 19%, p = 0,03) [32]. Również w leczeniu podtrzymującym (15 mg i.m./tydz.) znamiennie mniej chorych otrzymujących MTX miało zaostrzenia, wymagające steroidoterapii w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (odpowiednio 28% v. 58%, p = 0,01) [33]. Metotreksat jest szczególnie wskazany u pacjentów nietolerujących AZA/MP lub nieodpowiadających na leczenie tiopurynami. Należy pamiętać o konieczności monitorowania morfologii krwi i testów wątrobowych, dla odpowiedniego wczesnego wykrycia objawów niepożądanych (m.in. uszkodzenie szpiku, hepatotoksyczność) i ewentualnego odstawienia leku. Wskazana jest także suplementacja kwasem foliowym [19]. Ze względu na potencjalne działanie teratogenne MTX jest zdecydowanie przeciwskazany u kobiet w ciąży, a stosowanie u kobiet w okresie rozrodczym powinno być poprzedzone odpowiednią edukacją w zakresie zapobiegania ciąży.

Cyklosporyna A (CyA)

Dotychczasowe próby kliniczne nie wykazały skuteczności CyA w leczeniu steroidoopornych i steroidozależnych postaciach ChLC [34].

Leki biologiczne

Analiza wyników badań klinicznych skuteczności IFX („ACCENT1”) i ADA („CHARM”) w leczeniu ChLC wykazała skuteczność preparatów anty-TNF-α w indukowaniu remisji, wolnej od GKS [35, 36].

W „ACCENT1” w 54. tygodniu 24% chorych leczonych IFX znajdowało się w remisji klinicznej i było możliwe u nich całkowite odstawienie GKS. Dla porównania stan ten osiągnęło jedynie 9% badanych otrzymujących placebo (p = 0,031) [35]. W badaniach „CHARM” w 56. tygodniu w grupie leczonych ADA odsetek chorych w remisji bez GKS wynosił 29%, natomiast w grupie otrzymującej placebo tylko 6% (p < 0,001) [36]. W pracy Lemanna i wsp. badaniami objęci byli już wyłącznie pacjenci z ChLC i steroidozależnością. 75% chorych otrzymujących IFX w połączeniu z AZA/MP w 12. tygodniu osiągnęło remisję kliniczną, bez GKS w porównaniu z 38% otrzymującymi jedynie AZA/MP (p < 0,001). Odsetki te w 52. tygodniu obserwacji wynosiły odpowiednio 40% v. 22% (p < 0,04) [37]. Terapia skojarzona, polegająca na jednoczesnym stosowaniu leku biologicznego z tiopurynami okazała się zatem skuteczniejsza niż podawanie każdego z tych leków pojedynczo. O większej skuteczności terapii skojarzonej (IFX+AZA) w indukowaniu remisji wolnej od GKS świadczy także badanie o akronimie SONIC [38]. Te i inne badania kliniczne oraz opinie ekspertów były podstawą sformułowania rekomendacji ECCO dotyczących postępowania w ChLC (ustalenie 6D), które brzmi: „Pacjenci ze steroidozależnością powinni być leczeni tiopurynami lub metotreksatem z lub bez leków anty-TNF-α, chociaż należy również rozważyć i przedyskutować leczenie operacyjne” [39].

Również polskie wytyczne Grupy Roboczej Konsultanta Krajowego w dziedzinie Gastroenterologii i Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii zawierają podobne zalecenia. Punkt 11 wytycznych mówi: „W razie steroidooporności, steroidozależności lub nietolerancji steroidów należy zastosować leki immunosupresyjne lub anty-TNF-α w monoterapii lub w skojarzeniu. Przedłużanie leczenia steroidami oraz stosowanie dawek suboptymalnych nie jest zalecane. Na każdym etapie terapii należy rozważyć także leczenie operacyjne” [40].

Leczenie operacyjne

Zarówno w zaleceniach ECCO, jak i w polskich wytycznych podkreśla się rolę leczenia chirurgicznego, które należy rozważyć u chorych niereagujących na leczenie, słabo odpowiadających na stosowane postępowanie farmakologiczne lub u których występują objawy niepożądane czy obawiających się tych objawów w przyszłości. Wielu pacjentów domaga się przedłużania terapii GKS, odczuwając przy ich stosowaniu wyraźną ulgę w dolegliwościach, odwlekając natomiast decyzję o operacji. Konieczna jest wówczas odpowiednia edukacja pacjenta, przedstawienie potencjalnych zagrożeń wynikających z długotrwałej steroidoterapii i przedstawienie potencjalnych korzyści leczenia operacyjnego ale również możliwych niekorzystnych następstw i powikłań [41].

Piśmiennictwo:

Adres do korespondencji:

Prof. dr hab. n. med. Piotr Radwan

Katedra i Klinika Gastroenterologii UM ul. Jaczewskiego 8

20–954 Lublin

tel.: 81 724 45 35

faks: 81 724 45 35

e-mail: piotr_radwan@wp.pl