WYBRANE PROBLEMY KLINICZNE

Marcin Wełnicki1, Daniel Śliż1, 2, Krzysztof J. Filipiak3, Janusz Siebert4, Marek Naruszewicz5, Artur Mamcarz1

1III Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

2Szkoła Zdrowia Publicznego Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego

3I Katedra i Klinika Kardiologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

4Katedra Medycyny Rodzinnej Gdański Uniwersytet Medyczny

5Katedra Farmakognozji i Molekularnych Podstaw Fitoterapii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

Różnice w skuteczności leczenia dyslipidemii u mężczyzn z rozpoznaną otyłością w porównaniu z mężczyznami nieotyłymi. Badanie 3ST-POL

Difference in efficacy of dyslipidemia treatment in obese and not obese men. Analysis of date from 3ST-POL study

WPROWADZENIE

Choroby sercowo-naczyniowe pozostają główną przyczyną zgonów w skali całego świata. W 2012 roku według danych dotyczących 28 państw Unii Europejskiej ta grupa schorzeń była przyczyną 37,9% wszystkich zgonów [1]. Drugą co do częstości przyczynę zgonów stanowiły wówczas choroby nowotworowe, odpowiadające za 25,8% wszystkich zgonów. W Polsce w 2012 roku choroby sercowo-naczyniowe były przyczyną w sumie 177 849 zgonów. Liczba ta stanowiła 46,1% wszystkich zgonów — 41,1% zgonów mężczyzn i 51,1% zgonów kobiet [1]. Tak niekorzystne dane są konsekwencją powszechnego występowania czynników ryzyka chorób układu krążenia — nadciśnienia tętniczego, dyslipidemii, otyłości, nikotynizmu, a także braku aktywności fizycznej i niezdrowej diety. W ostatnich latach coraz większym problemem epidemiologicznym staje się otyłość, wciąż przez społeczeństwo niepostrzegana w kategoriach choroby. Według danych Głównego Urzędu Statystycznego (GUS) z 2015 roku ponad 50% Polaków po 15. roku życia ma nadwagę lub jest otyła [2]. Problem otyłości dotyczy oczywiście obu płci, w niniejszym opracowaniu skupimy się jednak na mężczyznach. Według danych GUS z 2009 roku 16,6% mężczyzn w wieku po 15. roku życia było otyłych (BMI > 30 kg/m2), a 44,8% miało nadwagę (BMI 25–30 kg/m2) [3]. W porównaniu do danych z 2004 roku odsetek mężczyzn z nadwagą i otyłych wzrósł odpowiednio o 5,1 i 4,0 punkty procentowe, podczas gdy odsetek mężczyzn z prawidłową masą ciała zmalał o 8,5 punktu procentowego [3]. Współistnienie otyłości, dyslipidemii oraz nadciśnienia tętniczego w istotny sposób zwiększa ryzyko występowania schorzeń układu sercowo-naczyniowego. Dane GUS oraz wyniki kolejnych analiz programu NATPOL wskazują, iż problem ten dotyczy milionów Polaków [4]. Otyłość stanowi więc istotny, w pełni modyfikowalny czynnik ryzyka, między innymi choroby niedokrwiennej serca. Jest to bardzo istotny fakt, zwłaszcza, jeśli uświadomimy sobie, że w 2013 roku choroba niedokrwienna serca stanowiła 23% przyczyn wszystkich zgonów sercowo-naczyniowych i 27% zgonów sercowo-naczyniowych mężczyzn. Choroby naczyń mózgowych, kolejna grupa w bezdyskusyjny sposób związana z klasycznymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, odpowiadały za 18% zgonów „kardiologicznych” w ogóle i 17% zgonów sercowo-naczyniowych mężczyzn [5]. Podstawą leczenia otyłości, mimo wzrastającego znaczenia chirurgii bariatrycznej, wciąż pozostaje postępowanie behawioralne. W przypadku dyslipidemii z kolei rola postępowania niefarmakologicznego często jest niedoceniania. Podstawowym celem terapeutycznym jest przecież zawsze skuteczna redukcja stężenia cholesterolu LDL [6, 7]. Docelowe stężenia poszczególnych frakcji zależą od całkowitego ryzyka sercowo-naczyniowego przypisanego do danego pacjenta. Metaanaliza badań z udziałem ponad 170 000 pacjentów dowodzi, iż redukcja stężenia LDL o każde 40 mg/dl przekłada się między innymi na 20% względną redukcję zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz 17% redukcję ryzyka wystąpienia udaru mózgu [7]. Wielu specjalistów sugeruje, iż korzystne efekty kliniczne leczenia dyslipidemii wynikają per se z redukcji stężenia LDL. Cytowane powyżej wyniki metaanalizy dotyczyły jednak osób, u których stosowano statyny. Nie ulega obecnie wątpliwości, że statyny nie tylko redukują stężenie LDL, ale również wykazują działanie plejotropowe, to jest redukują stężenia białka C-reaktywnego (CRP, C-reactive protein) w surowicy, zmniejszają stres oksydacyjny, stabilizują blaszkę miażdżycową, korzystnie modulują równowagę pomiędzy endogennymi procesami krzepnięcia i trombolizy [6, 7]. Wszystkie te układy są zaburzone u pacjentów z zespołem metabolicznym, którego podstawowym elementem pozostaje otyłość. Biorąc pod uwagę dane statystyczne przedstawione powyżej, przede wszystkim rozpowszechnienie problemu nadwagi i otyłości wśród mężczyzn, jak również wciąż bardzo wysoki odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, skuteczność leczenia dyslipidemii wśród pacjentów z otyłością wydają się być zagadnieniem szczególnie interesującym.

■ Cel pracy

Porównanie efektywności osiągania celów terapeutycznych wśród mężczyzn z rozpoznaną otyłością i mężczyzn z BMI poniżej 30 kg/m2, zakwalifikowanych do badania 3ST-POL.

MATERIAŁ I METODY

Badanie 3ST-POL przeprowadzono w latach 2007–2008, w badaniu udział wzięło 49 950 pacjentów leczonych ambulatoryjnie, z całej Polski. Do badania zakwalifikowano pacjentów spełniających następujące kryteria:

1. udzielenie świadomej zgody;

2. wiek pacjenta pomiędzy 40 a 85 lat;

3. leczenie statyną przez minimum trzy miesiące.

Z badania wykluczono pacjentów niespełniających powyższych kryteriów. Dane do badania zbierano na podstawie wywiadu prowadzonego z pacjentem, dokumentacji medycznej oraz wyników lipidogramu. Badania laboratoryjne wykonano w lokalnych pracowniach. Skuteczność leczenia oceniano na podstawie zaakceptowanych przez Polskie Towarzystwo Kardiologiczne wytycznych European Society of Cardiology z 2007 roku (tab. 1).

HDL (high density lipoprotein) — lipoproteiny wysokiej gęstości

■ Charakterystyka pacjentów

Populację badania 3ST-POL 47% stanowili mężczyźni (n = 23 109), średni wiek zakwalifikowanych do badania pacjentów wyniósł 58,8 lat (SD 10,7). W przypadku 18 982 mężczyzn dostępne były dane umożliwiające wyliczenie indeksu masy ciała (BMI, body mass index). Prawie połowa badanej populacji obciążona była chorobą niedokrwienną serca (CAD, coronary artery disease); jedna na pięć osób przebyła zawał serca (MI, myocardial infarction), u jednej trzeciej pacjentów rozpoznawano cukrzycę typu 2 (DM T2, diabetes mellitus type 2). Wyodrębniono subpopulacje leczone przez różnych specjalistów: kardiologów, diabetologów oraz lekarzy pierwszego kontaktu. Pacjenci wysokiego ryzyka stanowili 72% badanej populacji. Szczegółowa charakterystyka pacjentów została przedstawiona w publikacji na łamach „Kardiologii Polskiej” [9] (tab. 2, 3).

TIA (transient ischemic attack) — przemijający atak niedokrwienny

U ponad 68,1% pacjentów dyslipidemię rozpoznano > 12 miesięcy przed włączeniem do badania, a 44% pacjentów było leczonych statynami krócej niż rok. Hipercholesterolemia trwająca ponad 5 lat występowała u co czwartego badanego, a co 6. miał włączone leczenie hipolipemizujące (tab. 4). Najczęściej stosowanymi statynami były atorwastatyna oraz simwastatyna [9]. Dawki dwóch najczęściej stosowanych statyn, zarówno w populacji pacjentów obciążonych i nieobciążonych, jak i w obrębie obu płci, nie różniły się statystycznie (tab. 5).

Zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn, efektywność leczenia statynami była porównywalna. Jedynie w populacji chorych obciążonych skuteczność leczenia w zakresie docelowego stężenia cholesterolu całkowitego była wyższa w przypadku mężczyzn niż kobiet (10,28% vs. 9,32%, p = 0,033). Odsetkowe dane dotyczące skuteczności stosowania statyny w kontekście uzyskiwania docelowych stężeń cholesterolu całkowitego i frakcji LDL w zależności od płci oraz profilu klinicznego (obciążeni vs. nieobciążeni) przedstawiono w tabeli 6.

TC (total cholesterol) — cholesterol całkowity; LDL (low density lipoprotein) — lipoproteiny o małej gęstości

■ Metody statystyczne

Zebrane w trakcie badania dane przedstawiono za pomocą standardowych statystyk opisowych, podając wartości średnie i odchylenia standardowe oraz mediany i kwartyle dla zmiennych ciągłych oraz częstość dla zmiennych jakościowych.

Osiągnięcie poziomu lipidów zgodnych z ówcześnie obowiązującymi wytycznymi ESC z 2007 roku było definiowanym punktem skutecznego leczenia.

Znamienność statystyczną różnic pomiędzy zmiennymi ilościowymi o rozkładzie zbliżonym do normalnego oceniano za pomocą testu t-Studenta, i za pomocą testu U Manna-Whitneya. Znamienność statystyczną różnic pomiędzy zmiennymi jakościowymi oceniano za pomocą testu chi-kwadrat. Przy wszystkich testach przyjęto standardowy poziom istotności statystycznej p = 0,05. Analizy dokonano w oprogramowaniu v10 Stata.

WYNIKI

Liczebność obciążonych i nieobciążonych pacjentów w zależności od współistnienia lub braku otyłości.

W badanej populacji mężczyzn otyłość rozpoznano u blisko 15%. W tej grupie ponad 70% mężczyzn należało do pacjentów obciążonych (z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca, po zawale mięśnia sercowego, po przebytym udarze mózgu lub TIA, z rozpoznaną cukrzycą typu 2), podobnie jak w przypadku pacjentów z BMI < 30 kg/m2 (ryc. 1).

Rycina 1. Porównanie liczebności obciążonych i nieobciążonych pacjentów w zależności od współistnienia otyłości. BMI (body mass index) — indeks masy ciała.

■ Średnie dawki stosowanych statyn

Stosowane dawki statyn były porównywalne, niezależnie od współistnienia lub braku otyłości, jak również niezależnie od przynależności do grupy obciążonych lub nieobciążonych pacjentów — średnio około 20 mg/dobę w przypadku atorwastatyny oraz średnio około 24 mg/dobę w przypadku simwastatyny.

■ Skuteczność stosowanego leczenia hipolipemizującego

Docelowe stężenia frakcji LDL i cholesterolu całkowitego uzyskiwano u zdecydowanej mniejszości badanych mężczyzn. W grupie mężczyzn otyłych obciążonych docelowe stężenie LDL uzyskiwano rzadziej niż w przypadku otyłych mężczyzn nieobciążonych — odpowiednio u 10,1% i 13,2% (p < 0,01). Podobną zależność obserwowano w przypadku docelowego stężenia cholesterolu całkowitego, które uzyskiwano u 12,5% pacjentów otyłych nieobciążonych i 10,6% otyłych obciążonych (p < 0,01). Zasadę tę również obserwowano w grupie pacjentów bez otyłości, u których docelowe stężenie LDL uzyskiwano u 9,7% i 13,4%, a docelowe stężenie cholesterolu całkowitego u 9,6% i 12%, odpowiednio w przypadku mężczyzn obciążonych i nieobciążonych (p < 0,01 dla obu zestawień). Wyniki przedstawiono na rycinie 2.

Rycina 2. Skuteczność leczenia dyslipidemii w odniesieniu do uzyskiwania docelowych stężeń LDL i cholesterolu całkowitego u mężczyzn otyłych i bez otyłości. LDL (low density lipoprotein) — lipoproteiny o małej gęstości; TC (total cholesterol) — cholesterol całkowity; BMI (body mass index) — indeks masy ciała

■ Średnie wartości poszczególnych frakcji lipidogramu

Wśród mężczyzn z otyłością średnie stężenia wszystkich frakcji lipidogramu były niższe w subpopulacji pacjentów obciążonych niż nieobciążonych. W przypadku mężczyzn bez otyłości trend ten został utrzymany, nie odnotowano jednak istotności statystycznej w obrębie wszystkich frakcji cholesterolu. Wyniki tej analizy przedstawiono na rycinach 3 i 4.

Rycina 3. Średnie stężenia poszczególnych frakcji lipidogramu u mężczyzn otyłych w zależności od przynależności do grupy obciążonej lub nieobciążonej. TG — trójglicerydy; HDL (high density lipoprotein) — lipoproteiny o dużej gęstości; LDL (low density lipoprotein) — lipoproteiny o małej gęstości; TC (total cholesterol) — cholesterol całkowity

Rycina 4. Średnie stężenia poszczególnych frakcji lipidogramu u mężczyzn z BMI < 30 kg/m2 w zależności od przynależności do grupy obciążonej lub nieobciążonej. TG — trójglicerydy, HDL (high density lipoprotein) — lipoproteiny o dużej gęstości, LDL (low density lipoprotein) — lipoproteiny o małej gęstości, TC (total cholesterol) — cholesterol całkowity

DYSKUSJA

Od publikacji pierwszych wyników badania 3ST-POL minęło już kilka lat. Zaletami tego badania wciąż pozostają jego zasięg oraz konstrukcja — ocena skuteczności terapii hipolipemizującej u pacjentów pozostających pod opieką ambulatoryjną lekarzy rodzinnych, diabetologów oraz kardiologów. Kolejną zaletą badania jest wysoki odsetek pacjentów obciążonych, ze współistniejącym nadciśnieniem tętniczym, chorobą niedokrwienną serca, cukrzycą typu 1 lub 2 czy chorobą naczyń mózgowych [9]. W przedstawianej analizie dotyczącej mężczyzn podgrupa pacjentów obciążonych stanowiła niemal 75% badanych. Skuteczność leczenia dyslipidemii wśród mężczyzn, niezależnie od współistnienia lub braku otyłości, była bardzo niska zarówno w grupie pacjentów obciążonych, jak i nieobciążonych. W pierwotnej analizie danych dotyczących całej populacji 3ST-POL skuteczność leczenia była nieznacznie wyższa, zalecane stężenia dla TC osiągnięto jednak u niespełna 10% pacjentów obciążonych i 15,9% pacjentów nieobciążonych, a LDL odpowiednio u 15,6% i 22,7% [9]. Wyniki te, w zestawieniu z danymi dotyczącymi skuteczności leczenia dyslipidemii w innych państwach Europy, były dalekie od zadawalających. W Wielkiej Brytanii w latach 2003–2004 docelowych stężeń cholesterolu całkowitego nie uzyskano u 34,7%, a LDL u 27,4% pacjentów leczonych ambulatoryjnie [10]. Phatak i współpracownicy również wyodrębnili populację wysokiego ryzyka, w której docelowych stężeń cholesterolu całkowitego i LDL nie osiągnięto odpowiednio u 27,2% i 21,6% badanych [10]. Brak skuteczności leczenia dyslipidemii oceniali również Holendrzy w jednym z ramion badania Dyslipidemia International Study (DYSIS). Docelowych, definiowanych na podstawie wytycznych ESC z 2007 roku, stężeń cholesterolu LDL nie uzyskuje 33,3%, a cholesterolu całkowitego 35% pacjentów [11]. Należy podkreślić, iż w obu badaniach oceniano brak skuteczności leczenia zaburzeń lipidowych oraz że nie analizowano w nich efektów leczenia u mężczyzn i kobiet.

Wyniki innego badania dotyczącego polskiej populacji POLKARD SPOK, potwierdzały niską skuteczność terapii dyslipidemii w naszym kraju. Docelowe stężenia cholesterolu całkowitego osiągnięto zaledwie u 9,9% leczonych statyną, a LDL u 11,6% [12]. Nie analizowano jednak efektów leczenia osobno u mężczyzn i kobiet ani nie uwzględniono ewentualnego wpływu współistnienia otyłości.

Z kolei w przypadku trzeciej edycji badania EUROASPIRE, jednego z największych projektów przeprowadzonych na populacji europejskiej, oceniających skuteczność leczenia dyslipidemii w 22 krajach Starego Kontynentu w latach 2006–2007, globalna skuteczność farmakoterapii była dość wysoka. Zalecane stężenie cholesterolu całkowitego, według wyników projektu EUROASPIRE, uzyskiwano u 70,8% pacjentów [13]. Polska na tle innych krajów wykazała dość dobrą skuteczność farmakoterapii zaburzeń lipidowych, prym wiodła Finlandia (75,3%), najniższą skuteczność odnotowano natomiast na Litwie (27,3%) [13]. Konstrukcja badania EUROASPIRE również nie przewidywała oddzielnej analizy dla płci, nie uwzględniano również podziału na pacjentów otyłych i bez otyłości [13].

Związek pomiędzy BMI a skutecznością leczenia dyslipidemii analizowano natomiast w toku badania CEPHEUS. Wyniki polskich danych z tego projektu opublikowano w 2014 roku [14]. Badanie dotyczyło skuteczności leczenia dyslipidemii u pacjentów szpitalnych i ambulatoryjnych, w sumie analizowano efekty leczenia u 1257 osób, z czego 54,5% stanowiły kobiety [14]. Skuteczność leczenia dyslipidemii w odniesieniu do norm zgodnych z Czwartą Wspólną Grupą Roboczą ESC była wyższa niż obserwowano w badaniu 3ST-POL i wynosiła 51,6%. Skuteczność leczenia była wyższa w przypadku pacjentów otrzymujących statyny w ramach prewencji pierwotnej (51,6%) niż w ramach prewencji wtórnej (< 50%). Warto podkreślić, iż w przypadku prewencji pierwotnej skuteczność leczenia była wyższa o 24% u pacjentów bez obciążonego wywiadu rodzinnego (w kontekście redukcji stężenia LDL) [14]. Z kolei w przypadku pacjentów z grupy prewencji wtórnej obserwowano trend do wyższej skuteczności leczenia u osób bez zespołu metabolicznego oraz niepalących. W toku badania CEPHEUS nie zaobserwowano natomiast, aby otyłość (zdefiniowana jako BMI > 30 kg/m2), wpływała na skuteczność leczenia w analizowanych podgrupach [14].

Warto podkreślić również zmianę trendów w wyborze statyny, jaka dokonała się pomiędzy badaniem 3ST-POL (2007/2008) a badaniem CEPHEUS (2010/2011). W pierwszym badaniu najczęściej stosowano atorwastatynę i simwastatynę, w drugim atorwastatynę, rosuwastatynę i dopiero jako trzecią simwastatynę [9, 14]. Średnie dawki atorwastatyny i simwastatyny w obu badaniach pozostały jednak bez istotnych zmian: w przypadku atorwastatyny 20 mg/dobę i 23 mg/dobę, w przypadku simwastatyny 24 mg/dobę i 22 mg/dobę odpowiednio w 3ST-POL i CEPHEUS [9, 14]. W obu badaniach skuteczność stosowanej terapii oceniano również na podstawie nieaktualnych już wytycznych. W tym wypadku należy jednak podkreślić, że obowiązujące jeszcze w chwili pisania tego artykułu wytyczne ESC/EAS z 2011 roku niebawem również zostaną aktualizowane [7]. W populacji bardzo wysokiego ryzyka, odpowiadającej populacji obciążonej z badania 3ST-POL celem leczenia było więc obecne stężenie LDL poniżej 70 mg/dl, a niebawem być może poniżej 50 mg/dl — efektywność leczenia byłaby więc znacznie niższa [7, 9]. Wreszcie warto podkreślić — wyraźną w obu cytowanych badaniach — skłonność lekarzy do stosowania niskich dawek statyn. Problem ten został dokładnie omówiony przez sygnatariuszy Deklaracji Sopockiej [15]. Inercja terapeutyczna jest zresztą problemem występującym nie tylko w przypadku terapii dyslipidemii, ale także w przypadku dążenia do docelowych wartości ciśnienia tętniczego czy dążenia do docelowych dawek dobowych beta-adrenolityków u pacjentów kardiologicznych. Niepokojący jest również fakt, iż w wielu przeprowadzonych dotychczas badaniach obserwuje się tendencję do niższej skuteczności leczenia dyslipidemii w populacjach pacjentów, którzy w sposób szczególny tego leczenia wymagają. Wyniki opublikowanego niedawno badania IMPROVE-IT wyraźnie potwierdzają ten tok rozumowania, potwierdzając powtarzaną przez wielu kardiologów sentencję „the lower, the better” [16]. Redukcja stężenia LDL do wartości zbliżonych do 50 mg/dl w populacji pacjentów po ostrych zespołach wieńcowych wiąże się z dodatkowymi korzyściami klinicznymi [16]. Wydaje się, że w związku z oczekiwaną w najbliższym czasie publikacją nowych wytycznych dotyczących leczenia dyslipidemii, warto raz jeszcze przeanalizować zmiany w efektywności dotychczasowych schematów farmakoterapii w różnych populacjach pacjentów.

WNIOSKI

Skuteczność leczenia dyslipidemii wśród mężczyzn w badaniu 3ST-POL była niezadawalająca i bardzo niska. Niezależnie od współistnienia lub braku otyłości docelowe stężenie LDL uzyskiwano jedynie u około 10% pacjentów obciążonych i jedynie u około 13% pacjentów nieobciążonych. Docelowe wartości stężenia cholesterolu całkowitego uzyskiwano również jedynie u około 10% mężczyzn obciążonych i około 12% mężczyzn nieobciążonych, niezależnie od współistnienia lub braku otyłości, definiowanej przez wartość BMI. Leczenie hipolipemizujące było mniej skutecznie w przypadku mężczyzn obciążonych w obu analizowanych podgrupach, zarówno w odniesieniu do stężenia LDL, jak i stężenia cholesterolu całkowitego. Wydaje się, iż efekt ten mógł być związany ze sztywnym dawkowaniem statyn — niezależnie od profilu ryzyka oraz niezależnie od braku lub współistnienia otyłości średnie dawki atorwastatyny i simwastatyny były niskie i wynosiły około 20 mg/dobę i 24 mg/dobę. Biorąc pod uwagę wyniki tej subanalizy badania 3ST-POL oraz wyniki innych badań polskich i międzynarodowych, dotyczących efektów leczenia dyslipidemii, zasadne wydaje się nie tylko ciągłe monitorowanie ogólnej skuteczności farmakoterapii zaburzeń lipidowych, ale również prowadzenie osobnych analiz uwzględniających takie czynniki, jak płeć czy otyłość.

Adres do korespondencji:

Dr n. med. Daniel Śliż

III Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii WUM

tel.: (+48 50) 817–27–47

e-mail: sliz.daniel@gmail.com

PIŚMIENNICTWO

1. Statistics Explained (http://ec.europa.eu/eurostat/statistics-explained/) — 08/06/2016.

2. Bendowska M., Bieńskuńska A., Luty P. i wsp. Jakość życia w Polsce 2015. Główny Urząd Statystyczny. Publikacja on-line http://www.stat.gov.pl.

3. Borysiak K., Broś A., Czekaj A. Zdrowie Kobiet w Polsce w latach 2004–2009. Urząd Statystyczny w Krakowie. Publikacja on-line http://www.stat.gov.pl.

4. Natpol 2011

5. Strzelecki Z., Szymborski J. Zachorowalność i umieralność na choroby układu krążenia a sytuacja demograficzna Polski. Rządowa Rada Ludnościowa, Warszawa 2015.

6. Perk J., De Backer G., Gohlke H. i wsp. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur. Heart J. 2012; 33: 1635–1701.

7. Reiner Z., Catapano A.L., De Backer G. i wsp. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur. Heart J. 2011; 32: 1769–1818.

8. Graham I., Atar D., Borch-Johnsen K. i wsp. Europejskie wytyczne dotyczące prewencji chorób sercowo-naczyniowych w praktyce klinicznej. Czwarta wspólna grupa robocza Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Kardiol. Pol. 2008; 66 supl.1: S1–S48.

9. Sliż D., Filipiak K.J., Naruszewicz M., Siebert J., Mamcarz A. Standards of statin usage in Poland in high-risk patients: 3ST-POL study results. Kardiol. Pol. 2013; 71: 253–9.

10. Phatak H., Wentworthb C., Sazonova V. i wsp. Prevalence and predictors of lipid abnormalities in patients treated with statins in the UK general practice. Atherosclerosis 2009; 202: 225–233.

11. Strang A.C., Kaasjager H.A., Basart D.C., Stroes E.S. i wsp. Prevalence of dyslipidaemia in patients treated with lipid-modifying drugs in the Netherlands. Part of the dyslipidaemia international survey. Neth. J. Med. 2010; 68: 168–74.

12. Pietrasik A., Starczewska M.E., Główczyńska R. i wsp. Leczenie choroby wieńcowej – polska rzeczywistość w świetle wyników badania POLKARD-SPOK. Przeg. Lek. 2005; 6: 52–57.

13. Kotseva K., Wood D., De Backer G. i wsp. EUROASPIRE III: a survey on the lifestyle, risk factors and use of cardioprotective drug therapies in coronary patients from 22 European countries. Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. 2009; 16: 121–137.

14. Wełnicki M., Folga A., Sudoł K., Mamcarz A. Efficacy of hypercholesterolemia treatment in Poland-Analysis of the CEPHEUS study results. Polski Przegląd Kardiologiczny 2014; 16: 5–11.

15. Filipiak K.J., Cybulska B., Dudek D. i wsp. Aktualne problemy terapii dyslipidemii w Polsce — Deklaracja Sopocka. Stanowisko ekspertów wsparte przez Sekcję armakoterapii Sercowo-Naczyniowej Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Chor. Serca i Nacz. 2011; 8: 1–4.

16. Cannon C.P., Blazing M.A., Giugliano R.P. i wsp. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N. Engl. J. Med. 2015; 372: 2387–2397.