Efektywność działania substancji rozsadzających w technologii stałych doustnych form leków z ibuprofenem

WYBRANE PROBLEMY KLINICZNE

 

Michał Krzysztof Kołodziejczyk, Michał Jakub Nachajski

Zakład Technologii Postaci Leku, Katedra Farmacji Stosowanej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

 

 

Efektywność działania substancji rozsadzających w technologii stałych doustnych form leków z ibuprofenem

The effectiveness of disintegrants in the technology of solid oral dosage forms of ibuprofen

 

 

STRESZCZENIE

Ibuprofen jest przedstawicielem szeroko stosowanej w lecznictwie grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ, NSAID). Na rynku farmaceutycznym, oprócz różnych wariantów technologicznych postaci leku z ibuprofenem, występuje także zmienność form chemicznych i krystalograficznych samego ibuprofenu. Dopuszcza to stosowanie ibuprofenu nie tylko w postaci czystego kwasu, który charakteryzuje się ograniczoną rozpuszczalnością w wodzie, lecz także form soli sodowych ibuprofenu czy hydrofilowych kompleksów solubilizowanych o bardzo dobrej rozpuszczalności w wodzie. Wpływa to na zmienność parametrów technologicznych mierzonych metodami kontroli jakości, stanowiących normę farmakopealną.

Powyższe argumenty skłaniają do podjęcia badań nad oceną różnic występujących między poszczególnymi rynkowymi wersjami postaci leku z ibuprofenem.

Forum Medycyny Rodzinnej 2015, tom 9, nr 2, 1–14

słowa kluczowe: ibuprofen, dostępność farmaceutyczna, płyny biorcze, sok żołądkowy, sok jelitowy

 

ABSTRACT

Ibuprofen is a representative of widely applied in medical practice group of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). On pharmaceutical market, beside technological variability of the forms of a drug with ibuprofen, there also occurs variability of chemical and crystallographic forms of ibuprofen itself. The above allows to use ibuprofen not only in the form of pure acid, which is characterized by limited solubility in water, but also forms of ibuprofen sodium salts or hydrophilic solubilized complexes of very good solubility in water. The above influences changeability of technological parameters measured with the use of methods of quality control being the pharmacopeal standard. The above arguments induce undertaking studies on the estimation of differences occurring between particular market versions of the forms of a drug with ibuprofen.

Forum Medycyny Rodzinnej 2015, vol 9, no 2, 1–14

key words: ibuprofen, pharmaceutical availability, dialysis fluids, gastric juice, intestinal juice

 

 

WSTĘP

Ibuprofen jest przedstawicielem powszechnie stosowanej w lecznictwie grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ, NSAID, non-steroidal anti-inflammatory drugs). Jego spektrum działania farmakologicznego obejmuje działanie przeciwbólowe, przeciwgorączkowe i przeciwzapalne.

Substancja czynna, ibuprofen, powoduje działania niepożądane szeroko opisane w piśmiennictwie. Dotyczą one między innymi przewodu pokarmowego, ośrodkowego układu nerwowego, układu sercowo-naczyniowego, nerek; czasem spotyka się reakcje uczuleniowe tak skórne, jak i uogólnione.

Rynek farmaceutyczny w Polsce obfituje w dość pokaźną ilość najróżniejszych produktów leczniczych z ibuprofenem — są to stałe doustne postaci leku, takie jak: tabletki, kapsułki oraz zawiesiny pediatryczne.

Na uwagę zasługuje fakt, iż oprócz różnych wariantów technologicznych postaci leku z ibuprofenem, występuje także zmienność form chemicznych i krystalograficznych samego ibuprofenu. Dopuszcza to stosowanie ibuprofenu nie tylko w postaci czystego kwasu, który charakteryzuje się ograniczoną rozpuszczalnością w wodzie, lecz także form soli sodowych ibuprofenu czy hydrofilowych kompleksów solubilizowanych o bardzo dobrej rozpuszczalności w wodzie. Wpływa to na zmienność parametrów technologicznych mierzonych metodami kontroli jakości, stanowiących normę farmakopealną.

Jak donosi piśmiennictwo, technologie wytwarzania postaci farmaceutycznych z ibuprofenem, jak i rodzaj użytych w procesie produkcyjnym substancji pomocniczych są zmienne.

Powyższe argumenty skłaniają do podjęcia badań nad oceną różnic występujących między poszczególnymi rynkowymi wersjami postaci leku z ibuprofenem.

 

CEL BADAŃ

Celem badań była ocena właściwości farmaceutycznych wybranych rynkowych produktów leczniczych z ibuprofenem w dawce 400 mg w aspekcie szybkości działania substancji biologicznie czynnej. Ich celem było również sprawdzenie, jaki wpływ na cechy postaci leku mają użyte w formulacji substancje pomocnicze — szczególnie substancje rozsadzające. Oceniano typ formulacji, udział zastosowanych substancji pomocniczych oraz ich wpływ na czas rozpadu postaci leku oraz dostępność farmaceutyczną ibuprofenu w układzie normatywnych płynów akceptorowych.

 

ODCZYNNIKI I APARATURA

Preparaty użyte do badań charakteryzują się tożsamą dawką substancji leczniczej, to jest zawierają 400 mg ibuprofenu. Różnią się natomiast postacią chemiczną ibuprofenu, substancjami pomocniczymi i rodzajem fazy farmaceutycznej (tab. 1).

 

Tabela 1

Rodzaje produktów leczniczych z ibuprofenem użyte w badaniu

Produkt leczniczy

Dawka [mg]

Nr serii

Data ważności

Ibuprom Max — tabletki drażowane

400

U1406951

07.2017

Ibum Forte mini Caps — kapsułki miękkie

400

070814

07.2016

Nurofen Forte — tabletki powlekane

400

BE789

09.2017

Nurofen Forte Express — kapsułki miękkie

400

BD394

06.2017

Mig — tabletki powlekane

400

38113

11.2016

 

Wykaz odczynników:

— woda oczyszczona,

— kwas solny stężony 35–36 g/l (POCh-Gliwice),

— wodorotlenek sodu (POCh-Gliwice),

— dwuwodorofosforan potasu (POCh-Gliwice),

— odważki analityczne HCl 0,1 mol/l (POCh-Gliwice),

— ibuprofen (Sigma-Aldrich).

 

Wykaz aparatury:

— 6-stanowiskowy aparat do badania uwalniania wg FP IX DT 600 (ERWEKA GmbH),

— spectrofotometr NICOLET EVOLUTION 300 z układem sterującym pomiarem absornancji (A) i matematycznym opracowaniem rezultatów badań (Program Vision Pro) (Spectro-Lab);

— aparat do badania czasu rozpadu (ERWEKA ZT 222),

— waga laboratoryjna techniczna (Radwag),

— waga laboratoryjna analityczna (Radwag),

— pH-metr N-5170E z elektrodą szklaną ERH-131 (Hydrometr).

 

METODYKA BADAŃ EKSPERYMENTALNYCH

Metodyka realizacji badań obejmowała następujące składowe:

a) analizę typu faz farmaceutycznych z ibuprofenem na podstawie deklaracji wytwórców i literatury przedmiotu,

b) zbadanie czasu rozpadu postaci leku w normie obowiązującej w „Farmakopei Polskiej IX” i ocena statystyczna otrzymanych wyników,

c) badanie dostępności farmaceutycznej ibuprofenu z postaci leku z użyciem farmakopealnych, modelowych płynów akceptorowych (sztuczny sok żołądkowy, sztuczny sok jelitowy, woda),

d) wykonanie analizy statystycznej otrzymanych wyników,

e) oszacowanie kinetyki oraz profili uwalniania,

f) wyznaczenie współczynników podobieństwa i różnicy.

 

WYNIKI

Analiza postaci leku z ibuprofenem

Ibuprom Max to drażetka, czyli forma tabletki, której otoczkę stanowi sacharoza. Taka tabletka składa się z rdzenia i otoczki. Rozpada się dopiero po rozpuszczeniu otoczki cukrowej w wodnych roztworach płynów ustrojowych przewodu pokarmowego. Zawarty w drażetce ibuprofen zgodnie z deklaracją producenta znajduje się w formie kwasu. W związku z tym jego rozpuszczalność w środowisku wodnym jest ograniczona.

Ibum Forte to kapsułka miękka, czyli forma stałej doustnej postaci leku, w której płynny rdzeń z substancją czynną zamknięty jest w żelatynowej osłonce. W tej postaci leku uwolnienie ibuprofenu następuje po rozpadzie lub rozpuszczeniu żelatynowej osłonki. Producent deklaruje obecność ibuprofenu w formie kwasu, jednakże zawartość kapsułki jest płynna, co oznacza, że mamy do czynienia z kompleksem hydrofilowym ibuprofenu o zwiększonej rozpuszczalności w środowisku wodnym. Być może ten aspekt technologii pominięty w ulotce informacyjnej jest przedmiotem zastrzeżenia patentowego.

Nurofen Forte — producent deklaruje tabletkę powlekaną, natomiast po analizie składowych formulacyjnych okazuje się, że jest to drażetka, analogicznie jak w przypadku preparatu Ibuprom Max. Również analogiczne będą właściwości technologiczne takiej tabletki drażowanej. Potencjalne różnice mogą wynikać z udziału zmiennych substancji pomocniczych użytych w formulacji rdzenia i otoczki cukrowej.

Nurofen Forte Express to kapsuła miękka, zawierająca ibuprofen w postaci rozpuszczonej w wodorotlenku potasowym, technologia podobna jak w produkcie Ibum Forte.

Mig to postać leku będąca tabletką powlekaną, której otoczkę stanowi wielkocząsteczkowy polimer, pochodna hydroksypropylometylocelulozy o zwiększonej lepkości. Jest to inny typ formulacji od pozostałych. Ibuprofen znajduje się w postaci kwasu. Jego rozpuszczalność w wodnych roztworach nie będzie tak transparentna, jak na przykład w produkcie Nurofen Forte Express.

 

Badanie czasu rozpadu stałych doustnych postaci leku z ibuprofenem

Badanie czasu rozpadu stałych postaci farmaceutycznych ma bardzo duże znaczenie w ocenie jakości wytworzonej postaci leku. Dostępność farmaceutyczna substancji leczniczej zależy od stopnia hydratacji wytworzonej postaci leku (tabletka, kapsułka) przez płyny ustrojowe. W przypadku błędnej formulacji, na przykład użycie niezgodnych z przeznaczeniem substancji pomocniczych, postać leku nie ulega rozpadowi, a w konsekwencji nie uwalnia środka leczniczego. Na podstawie pomiarów czasu rozpadu można wnioskować o sposobie przeprowadzenia innych badań kontroli jakości, przede wszystkim badań dostępności farmaceutycznej. Jeśli badanie czasu rozpadu przebiega niezgodnie z normatywami farmakopealnymi, należy spodziewać się, że nie zostanie osiągnięty odpowiedni poziom aspektu farmakoterapeutycznego.

Badanie przeprowadzono dla wszystkich produktów leczniczych zawierających ibuprofen. Jako cieczy akceptorowej użyto wody podwójnie destylowanej, sztucznego soku żołądkowego i sztucznego soku jelitowego. Otrzymane rezultaty opisano analizą statystyczną, i uzupełniono ilustracją graficzną (tab. 2, ryc. 1–3).

 

Tabela 2

Czas rozpadu stałych doustnych postaci leku z ibuprofenem

Numer próbki

Ibuprom Max

Ibum Forte

Nurofen Forte Express

Nurofen Forte

Mig

Oznaczony, efektywny czas rozpadu badanych postaci leku [min, s]

ANALIZA STATYSTYCZNA — model wody podwójnie destylowanej

Średnia

11,35

10,41

12,27

8,08

1,20

Minimum

10,34

9,24

10,5

7,28

1,24

Maksimum

12,5

12,1

15,04

8,54

1,49

SD

0,8404

1,1562

1,4823

0,4973

0,0814

Wariancja

0,7848

1,4855

2,4414

0,2748

0,0073

Współczynnik zmienności

0,0725

0,1083

0,1191

0,0611

0,0606

Numer próbki

Ibuprom Max

Ibum Forte

Nurofen Forte Express

Nurofen Forte

Mig

Oznaczony, efektywny czas rozpadu badanych postaci leku [min,sek]

ANALIZA STATYSTYCZNA — model sztucznego soku żołądkowego

Średnia

15,32

9,21

18,53

20,53

3,31

Minimum

14,11

7,5

16,1

16,09

2,03

Maksimum

17,24

12,17

20,31

24,12

6,07

SD

1,0389

1,2383

1,4487

2,4849

1,6543

Wariancja

1,1994

1,7037

2,3321

6,8608

3,0419

Współczynnik zmienności

0,0668

0,1323

0,0766

0,1190

0,4695

Numer próbki

Ibuprom Max

Ibum Forte

Nurofen Forte Express

Nurofen Forte

Mig

Oznaczony, efektywny czas rozpadu badanych postaci leku [min,sek]

ANALIZA STATYSTYCZNA — model sztucznego soku jelitowego

Średnia

11,59

12,06

14,26

9,29

1,21

Minimum

10,4

10,2

13,13

7,5

1,19

Maksimum

13,2

13,58

16

12,15

2,06

SD

0,9442

1,0305

0,7756

1,1561

0,2430

Wariancja

0,9906

1,1800

0,6685

1,4852

0,0656

Współczynnik zmienności

0,0788

0,0851

0,0536

0,1218

0,1800

 

Rycina 1. Ilustracja graficzna średnich czasów rozpadu produktów leczniczych z ibuprofenem w modelowych płynach biorczych

 

Rycina 2. Ilustracja graficzna średnich czasów rozpadu produktów leczniczych z ibuprofenem w modelowych płynach biorczych

 

Rycina 3. Ilustracja graficzna średnich czasów rozpadu produktów leczniczych z ibuprofenem w modelowych płynach biorczych

 

Wszystkie zbadane średnie czasy rozpadu analizowanych produktów leczniczych mieszczą się w granicach normy farmakopealnej dla tabletek powlekanych i kapsułek, niezależnie od użytego medium akceptorowego.

Najszybciej rozpada się produkt leczniczy Mig, uzyskując średni czas rozpadu dynamicznego około 1,5 minuty w środowisku wodnym i w środowisku sztucznego soku jelitowego. Obecność kwaśnego pH hamuje nieco rozpad do około 3 minut. Jest to najszybszy i najbardziej spektakularny rozpad ze wszystkich ocenianych preparatów. Technologia oparta na użyciu rdzenia z solą sodową karboksymetyloskrobi jako substancją rozsadzającą powoduje po natychmiastowej degradacji otoczki z HPMC o niskiej lepkości rozpad w tempie zbliżonym dla tabletki typu FDT (fast dissolving tablets) (fot. 1).

 

Fotografia 1. Postęp rozpadu tabletki powlekanej produktu leczniczego Mig w modelu sztucznego soku żołądkowego

 

Rozpad tabletki Mig w środowisku sztucznego soku żołądkowego przebiega nieco mniej dynamicznie, ale efektywność końcowa po 60 sekundach jest porównywalna z rozpadem w środowisku podstawowym wody oczyszczonej. W czasie początkowych 30 sekund ekspozycji obserwuje się przepuszczalność hydrofilowej otoczki i pęcznienie zawartości rdzenia głównie w okolicach rowka podziałowego, krawędzi tabletki oraz najbardziej sferycznych części powierzchni podstawowej. Świadczy to o dobrym wchłanianiu soku żołądkowego przez hydrofilowe składowe tabletki tworzące otoczkę i rdzeń. W 30. sekundzie obserwuje się jeszcze początkowe zachowanie kształtu tabletki, ale cała powierzchnia wykazuje cechy wypiętrzania elementów hydrofilowych rdzenia, które stają się elastyczne i wspomagają całkowity rozpad tabletki. W czasie kolejnych pomiarów, a szczególnie w 120. i 240. sekundzie obserwuje się dalsze efektywne pęcznienie rdzenia i rozrywanie tabletki na drobne fragmenty, dzięki czemu uzyskuje się rozwinięcie powierzchni i szybkie uwalnianie ibuprofenu.

Rozpad pozostałych preparatów jest zmienny (ryc. 1–3). Najdłużej przebiega rozpad drażetek cukrowych preparatów Ibuprom Max i Nurofen Forte osiągający wartości z przedziału od 11 do ponad 20 minut. Rezultat ten jest zgodny z normą farmakopealną dla drażetek, aczkolwiek w połączeniu z formą kwasową ibuprofenu spowoduje w konsekwencji przedłużenie czasu uzyskania efektu leczniczego.

Podobnie wygląda rozpad preparatu Nurofen Forte Express. Kapsułka miękka produktu leczniczego Ibum Forte rozpada się w przedziale czasowym 9–10 minut. Obecność ibuprofenu w postaci płynnego kompleksu w kapsułce miękkiej może, mimo dłuższego czasu rozpadu, przyspieszyć efekt leczniczy.

 

Badanie dostępności farmaceutycznej ibuprofenu z wybranych produktów leczniczych

Oznaczanie dostępności farmaceutycznej ibuprofenu z badanych postaci leku wykonano w aparaturze i według wymogów „Farmakopei Polskiej VIII”. W badaniach użyto trzy rodzaje płynów akceptorowych zalecanych przez „Farmakopeę”: wodę, sztuczny sok żołądkowy i sztuczny sok jelitowy.

Oznaczano ilość uwolnionej substancji biologicznie czynnej, ibuprofenu, z badanych produktów leczniczych z wykorzystaniem metody spektrofotometrycznej w następujących warunkach:

— detektor: UV,

— objętość próbki: 5 ml,

— faza akceptorowa: woda podwójnie destylowana, sztuczny sok żołądkowy, sztuczny sok jelitowy,

— temperatura: 37 ± 0,5°C.

Ilość uwolnionej substancji czynnej z tabletek wyrażonej na sposób współczynnika uwalniania Q (%), wyliczono według wzoru:

gdzie:

Ab — średnia absorbancja ibuprofenu oznaczona dla roztworu badanego,

Aw — średnia absorbancja ibuprofenu oznaczona dla roztworu wzorcowego,

cw — stężenie roztworu wzorcowego ibuprofenu (mg/100 ml),

Z — deklarowana zawartość ibuprofenu w tabletce, kapsułce [mg].

Wartości średnie współczynników uwalniania ibuprofenu z badanych produktów leczniczych zestawiono w tabeli 3, zaś profile uwalniania w trzech mediach akceptorowych zestawiono na rycinach 4–6.

 

Tabela 3

Zestawienie średnich współczynników uwalniania ibuprofenu z badanych produktów leczniczych w układzie trzech płynów biorczych

Czas ekspozycji [min]

Ibuprom Max

Ibum Forte

Nurofen Forte

Nurofen Forte Express

Mig

Średnie wartości współczynnika uwalniania Q (%) — woda podwójnie destylowana

1

0,18

0,31

0,05

0

12,88

4

6,33

37,55

3,24

1,83

15,37

7

9,45

76,45

7,31

11,53

16,98

11

11,53

86,73

8,66

39,26

18,29

15

16,04

94,09

17,04

72,22

19,79

18

17,22

94,14

21,77

90,25

21,09

28

17,90

94,57

27,06

106,58

23,51

38

18,10

94,33

30,43

108,28

25,21

48

18,08

94,87

29,30

107,34

26,81

60

18,65

95,57

29,74

107,45

28,02

Średnie wartości współczynnika uwalniania Q (%) — sztuczny sok żołądkowy

1

0,07

20,49

0

0,06

13,14

4

4,01

24,56

0

0,23

14,99

7

5,80

26,16

0,46

0,43

15,37

11

7,17

25,79

2,72

2,41

15,73

15

8,81

37,32

7,31

5,35

16,07

18

9,93

39,30

9,08

7,14

16,15

28

12,43

45,64

11,47

9,93

16,26

38

14,10

59,37

12,75

10,84

16,54

48

15,09

66,39

14,31

11,62

16,78

60

16,43

68,36

15,84

12,35

17,53

Średnie wartości współczynnika uwalniania Q (%) — sztuczny sok jelitowy

1

0,34

0,71

0,27

0,75

85,05

4

24,59

31,82

1,99

1,32

101,45

7

54,53

86,04

3,53

6,78

104,22

11

87,53

102,01

30,18

28,72

103,64

15

100,83

105,41

62,69

50,53

104,13

18

102,69

105,60

81,10

66,55

104,35

28

103,71

109,41

102,98

94,48

104,76

38

103,83

112,02

104,18

104,95

105,17

48

103,60

112,83

105,58

106,31

105,26

60

103,84

113,60

104,83

110,49

105,34

 

Rycina 4. Przebieg procesu dyfuzji substancji biologicznie czynnej — ibuprofenu — z badanych produktów leczniczych (D = 400 mg) — płyn akceptorowy — woda podwójnie destylowana

 

Rycina 5. Przebieg procesu dyfuzji substancji biologicznie czynnej — ibuprofenu — z badanych produktów leczniczych (D = 400 mg) — płyn akceptorowy — sztuczny sok żołądkowy

 

Rycina 6. Przebieg procesu dyfuzji substancji biologicznie czynnej — ibuprofenu z badanych produktów leczniczych (D = 400 mg) — płyn akceptorowy — sztuczny sok jelitowy

 

Dostępność farmaceutyczna ibuprofenu w modelowym środowisku wody podwójnie destylowanej jest zmienna i różnicuje ją rozpuszczalność ibuprofenu. Produkty lecznicze Ibum Forte oraz Nurofen Forte Express uwalniają pełny zakres dawki substancji biologicznie czynnej, uzyskując nawet efekt naddostępności (Nurofen Forte Express). Dzieje się tak dlatego, że ibuprofen znajduje się w takich formach chemicznych, bądź adduktach z promotorami rozpuszczania, które znacząco zwiększają jego rozpuszczalność. Pozostałe trzy produkty lecznicze Mig, Nurofen Forte oraz Ibuprom Max posiadają zbliżone profile uwalniania, jednak wyraźnie daje się zaobserwować szybsze uwalnianie ibuprofenu z preparatu Mig w początkowej fazie ekspozycji. Taki stan rzeczy jest spowodowany prezentowanymi uprzednio niskimi wartościami czasu rozpadu. Nieuzyskanie wysokiego poziomu dostępności farmaceutycznej wiąże się zastosowaniem w tych formulacjach ibuprofenu w formie kwasu, którego dostępność zależy od indeksu litogennego „żółci A”.

W środowisku sztucznego soku żołądkowego przebieg uwalniania ibuprofenu ulega pewnej modyfikacji w stosunku do uwalniania w środowisku wody podwójnie destylowanej. Następuje zdecydowane obniżenie zawartości uwolnionego ibuprofenu z preparatu Nurofen Forte Express, mimo obecności ibuprofenu w postaci dwuwodnej soli sodowej. Ilość ibuprofenu uwolnionego z kapsułki miękkiej Ibum Forte jest również mniejsza. Mimo tych różnic w dalszym ciągu obserwuje się tendencję do zmniejszonego współczynnika uwalniania dla form posiadających ibuprofen w postaci kwasu. W przypadku produktu leczniczego Mig obserwuje się, że profil uwalniania uwarunkowany jest szybkim rozpadem tabletki. Szczególnie ten fakt uwidacznia się w porównaniu z Ibupromem Forte, Nurofenem Forte oraz Nurofenem Forte Express. W analizowanym przypadku — gdyby nie brać po uwagę formy kapsułki oraz efektywnej wielkości współczynnika uwalniania, a tylko szybkość pojawiania się substancji czynnej w medium pomiarowym — to okazałoby się, że Mig uwalniania ibuprofen najszybciej.

Uwalnianie ibuprofenu do sztucznego soku jelitowego jest objawem wysokiej naddostępności (a może utajonym tzw. nadmiarem technologicznym) substancji czynnej ze wszystkich badanych produktów leczniczych, niezależnie od fazy farmaceutycznej i postaci chemicznej ibuprofenu. Jednakże poziom szybkości uzyskiwania stężenia maksymalnego w płynie akceptorowym jest różny.

Najszybciej pełne wysycenie uzyskuje Mig w czasie nieco powyżej 1,5 minuty, następnie w kolejności: Ibum Forte, Ibuprom Max, Nurofen Forte, i Nurofen Forte Express, co zilustrowano na rycinie 7 (również tab. 3), wskazując wartości współczynnika uwalniania Q dla pierwszych trzech punktów czasu ekspozycji.

 

Rycina 7. Szybkość dyfuzji ibuprofenu z badanych produktów leczniczych (D = 400 mg) — płyn akceptorowy — sztuczny sok jelitowy — w trzech początkowych punktach czasu ekspozycji

 

Analiza matematyczno-kinetyczna profili uwalniania ibuprofenu z badanych produktów leczniczych

Badanie uwalniania substancji leczniczej z postaci leku z zastosowaniem procedur farmakopealnych polega na oznaczeniu ułamka dawki tej substancji [współczynnika uwalniania — Q(%)], który pojawia się w płynie akceptorowym w określonych, dobranych eksperymentalnie punktach czasowych. Częstość pomiarów zależna jest od szybkości przechodzenia substancji z postaci leku do odpowiedniego modelowego układu pomiarowego.

Kinetykę procesu rozpadu badanej postaci leku i dyfuzji substancji biologicznie aktywnej, ibuprofenu, do płynów akceptorowych opisano równaniami korelacyjnymi na poziomie ufności p = 0,05. Określono w ten sposób matematyczną zależność, która w sposób powtarzalny ilustruje proces dyfuzji, charakteryzując równocześnie profil krzywych uwalniania, na sposób [Q] = f(t).

Do szczegółowej analizy przyjęto te równania, których współczynniki korelacji (r) mają wartości maksymalne oraz posiadają aspekt równań farmakokinetycznych opisujących rzędowość i mechanizm procesu uwalniania (tab. 4–6).

 

Tabela 4

Równania korelacyjne i typy regresji opisujące proces dyfuzji do obszaru pomiarowego składowych preparatów z ibuprofenem (model wody podwójnie destylowanej — D = 400 mg)

Preparat

Równania prostej określające przebieg procesu

Współczynnik korelacji [r]

Parametry prostej

A

± SA

B

± SB

Ibuprom Max

Q(%) = A + B log t

0,9711

0,5900

1,2119

11,1895

0,9728

logQ(%) = A + B log t

0,8677

–0,1493

0,2467

0,9719

0,1969

logQ(%) = A + B 1/t

0,9987

1,3069

0,0121

–2,0376

0,0364

Q(%) = A + B 1/t

0,8685

16,4613

1,2207

–18,2249

3,6782

Ibum Forte

Q(%) = A + B log t

0,9125

15,3427

10,7121

53,9377

8,5496

logQ(%) = A + B log t

0,8068

0,3645

0,3725

1,1481

0,2973

logQ(%) = A + B 1/t

0,9946

2,1137

0,0317

–2,5778

0,0954

Q(%) = A + B 1/t

0,9359

94,0484

4,4495

–100,750

13,4074

Nurofen Forte

Q(%) = A + B•t

0,8944

5,2788

2,7896

0,5299

0,0937

Q(%) = A + B log t

0,9420

–5,7579

3,2119

20,3602

2,5635

logQ(%) = A + B log t

0,9273

–0,6649

0,2533

1,4160

0,2021

logQ(%) = A + B 1/t

0,9844

1,4172

0,0575

–2,7377

0,1731

Nurofen Forte Express

Q(%) = A + B•t

0,8470

18,8584

1,9835

13,1061

0,4401

Q(%) = A + B log t

0,9204

–25,210

78,6316

14,7981

11,8107

logQ(%) = A + B log t

0,8732

–2,6761

0,8041

3,2523

0,6418

logQ(%) = A + B 1/t

0,9983

2,1884

–6,7715

0,0466

0,1404

Mig

Q(%) = A + B•t

0,9632

15,1907

0,1765

0,2438

0,0241

logQ(%) = A + B t

0,9289

1,1878

0,0215

0,0051

0,0007

Q(%) = A + B log t

0,9649

10,6337

1,0738

8,9119

0,8570

logQ(%) = A + B log t

0,9872

1,0789

0,1989

0,0143

0,0114

 

Tabela 5

Równania korelacyjne i typy regresji opisujące proces dyfuzji do obszaru pomiarowego składowych preparatów z ibuprofenem (model sztucznego soku żołądkowego — D = 400 mg)

Preparat

Równania prostej określające przebieg procesu

Współczynnik korelacji [r]

Parametry prostej

A

± SA

B

± SB

Ibuprom Max

Q(%) = A + B•t

0,9369

3,7168

0,9681

0,2466

0,0325

Q(%) = A + B log t

0,9850

–1,3992

0,7329

9,4573

0,5849

logQ(%) = A + B log t

0,8949

–0,5173

0,2490

1,1279

0,1988

logQ(%) = A + B 1/t

0,9958

1,1591

0,0246

–2,2856

0,0742

Ibum Forte

Q(%) = A + B•t

0,9867

21,6162

1,5145

0,8724

0,0509

logQ(%) = A + B t

0,9632

1,3778

0,0264

0,0089

0,0009

logQ(%) = A + B log t

0,9500

1,2156

0,0471

0,3233

0,0376

1/Q(%) = A + B t

0,9139

0,0406

0,0025

–0,0005

0,00008

Nurofen Forte

Q(%) = A + B•t

0,9415

0,6578

1,1041

0,2931

0,0371

Q(%) = A + B log t

0,9123

–4,4194

2,0598

10,3614

1,6440

logQ(%) = A + B log t

0,8694

–7,2663

1,4149

5,6207

1,1293

logQ(%) = A + B 1/t

0,8228

0,7969

0,7852

–9,6872

2,3658

Nurofen Forte Express

Q(%) = A + B•t

0,9360

0,6416

0,9292

0,2348

0,0312

Q(%) = A + B log t

0,9113

–3,4693

1,6693

8,3378

1,3323

logQ(%) = A + B log t

0,9635

–1,2688

0,1799

1,4604

0,1436

logQ(%) = A + B 1/t

0,8254

0,7856

0,1829

–2,2785

0,5511

Mig

Q(%) = A + B log t

0,9808

13,4224

0,1885

2,1371

0,1504

logQ(%) = A + B log t

0,9774

1,1296

0,0058

0,0609

0,0047

logQ(%) = A + B 1/t

0,9218

1,2169

0,0052

–0,1147

0,0156

Q(%) = A + B 1/t

0,9016

16,4702

0,2015

–3,5777

0,6070

 

Tabela 6

Równania korelacyjne i typy regresji opisujące proces dyfuzji do obszaru pomiarowego składowych preparatów z ibuprofenem (model sztucznego soku jelitowego — D = 400 mg)

Preparat

Równania prostej określające przebieg procesu

Współczynnik korelacji [r]

Parametry prostej

A

± SA

B

± SB

Ibuprom Max

Q(%) = A + B t

0,7885

–925,71

644,529

53,6847

14,8068

logQ(%) = A + B t

0,7746

1,0569

0,3178

0,0253

0,0073

logQ(%) = A + B log t

0,8686

0,0608

0,4003

1,4724

0,2970

logQ(%) = A + B 1/t

0,8479

2,3340

0,2132

–2,9094

0,6432

Ibum Forte

Q(%) = A + B log t

0,9236

12,2022

12,2094

66,4132

9,7447

logQ(%) = A + B log t

0,8373

0,5511

0,3051

1,0548

0,2435

logQ(%) = A + B 1/t

0,9963

2,1441

0,0229

–2,2858

0,0693

Q(%) = A + B 1/t

0,9024

108,108

6,6213

–118,169

19,9513

Nurofen Forte

Q(%) = A + B•t

0,8685

13,2839

12,1358

2,0197

0,4075

Q(%) = A + B log t

0,9091

–28,235

15,6567

77,1268

12,4960

logQ(%) = A + B log t

0,9524

–0,4867

0,2288

1,6143

0,1826

logQ(%) = A + B 1/t

0,8629

1,8089

0,1830

–2,6638

0,5515

Nurofen Forte Express

Q(%) = A + B•t

0,9239

8,49218

9,2108

2,1131

0,3093

Q(%) = A + B log t

0,9183

–30,298

14,6355

76,6164

11,6809

logQ(%) = A + B log t

0,9517

–0,2426

0,2044

1,4299

0,1631

logQ(%) = A + B 1/t

0,8086

1,7657

0,1889

–2,2126

0,5691

Mig

Q(%) = A + B log t

0,8319

91,6145

2,7787

9,4054

2,2178

logQ(%) = A + B log t

0,8248

1,9605

0,0130

0,0428

0,0104

logQ(%) = A + B 1/t

0,9958

2,0253

0,0011

–0,0940

0,0033

Q(%) = A + B 1/t

0,9958

105,839

0,2212

–20,5023

0,6665

 

Analiza statystyczna różnic średnich współczynników uwalniania

Przeprowadzono analizę statystyczną wyników uzyskanych z badań porównawczych nad dostępnością farmaceutyczną ibuprofenu. W pierwszej kolejności oszacowano normalność rozkładu zmiennych na poziomie p = 0,05 testami Shapiro-Wilka i Kołmogorowa z poprawką Lilieforsa, bazując na danych przekształconych logarytmicznie. Po stwierdzeniu normalności rozkładu zmiennych lub jego braku, ocenę statystyczną istotności różnic między średnimi wartościami współczynników uwalniania w badanych przedziałach czasowych dla normalnego rozkładu zmiennych przeprowadzono testem t-Studenta, wykorzystując do oceny jednorodności wariancji w badanych próbach test F, test Levene’a, test Browna i Forsythe’a oraz test Cochrana i Coxa. W przypadku braku normalności rozkładu badanych zmiennych do statystycznej oceny różnic średnich wartości współczynników uwalniania zastosowano testy Kołmogorowa-Smirnowa i Walda-Wolfowitza. Zilustrowano to w tabeli 7.

 

Tabela 7

Charakterystyka różnic istotnych (IS) i nieistotnych (NS) statystycznie w poszczególnych punktach czasu ekspozycji dla badanych produktów leczniczych (D = 400 mg)

Różnice statystycznie istotne i nieistotne w odpowiednich punktach czasu ekspozycji

Płyn akceptorowy — woda podwójnie destylowana

Czas ekspozycji [min] →

1

4

7

11

15

18

28

38

48

60

Mig — Ibuprom Max

IS

IS

IS

IS

IS

IS

IS

IS

IS

IS

Mig — Ibum Forte

IS

IS

IS

IS

IS

IS

IS

IS

IS

IS

Mig — Nurofen Forte

IS

IS

IS

IS

IS

NS

IS

IS

NS

NS

Mig — Nurofen Forte Express

IS

IS

IS

IS

IS

IS

IS

IS

IS

IS

Płyn akceptorowy — sztuczny sok żołądkowy

Czas ekspozycji [min] →

1

4

7

11

15

18

28

38

48

60

Mig — Ibuprom Max

IS

IS

IS

IS

IS

IS

IS

IS

NS

NS

Mig — Ibum Forte

IS

IS

IS

IS

IS

IS

IS

IS

IS

IS

Mig — Nurofen Forte

IS

IS

IS

IS

IS

IS

IS

IS

IS

IS

Mig — Nurofen Forte Express

IS

IS

IS

IS

IS

IS

IS

IS

IS

IS

Płyn akceptorowy — sztuczny sok jelitowy

Czas ekspozycji →

1

4

7

11

15

18

28

38

48

60

Mig — Ibuprom Max

IS

IS

IS

IS

IS

NS

NS

NS

NS

NS

Mig — Ibum Forte

IS

IS

IS

NS

NS

IS

IS

IS

IS

IS

Mig — Nurofen Forte

IS

IS

IS

IS

IS

NS

NS

NS

NS

NS

Mig — Nurofen Forte Express

IS

IS

IS

IS

IS

IS

IS

NS

NS

IS

IS — różnice istotne statystycznie; NS — różnice nieistotne statystycznie

 

Analiza statystyczna potwierdza obserwacje z badań dostępności farmaceutycznej:

a) produkt leczniczy Mig zasadniczo różni się od pozostałych preparatów;

b) różnice te uwypuklają się najbardziej w początkowej fazie uwalniania;

c) w warunkach modelowych wody podwójnie destylowanej oraz sztucznego soku żołądkowego, różnice są bardziej nasilone;

d) w sztucznym soku jelitowym szczególnie proces wysycania płynu akceptorowego jest podobny dla wszystkich preparatów, różnice obserwuje się w początkowej fazie uwalniania do 10 minut.

 

Analiza współczynników równoważności–podobieństwa [f2] oraz współczynnik różnicy[ f1]

Na podstawie aktualnego piśmiennictwa z dziedziny badań nad dostępnością farmaceutyczną substancji leczniczych z postaci leku i biorównoważnością dla badanych postaci leku obliczono współczynnik równoważności–podobieństwa [f2] oraz współczynnik różnicy [f1]:

 

gdzie:

Ti — współczynnik uwalniania ibuprofenu z preparatu testowanego w danym punkcie czasu ekspozycji i,

Ri — współczynnik uwalniania ibuprofenu z preparatu referencyjnego w danym punkcie czasu ekspozycji i,

n — liczba punktów czasowych w obszarze ekspozycji,

f2 — współczynnik równoważności–podobieństwa,

f1 — współczynnik różnicy.

Obliczeń tych można dokonać, jeżeli współczynnik uwalniania substancji biologicznie czynnej w punktach czasu ekspozycji od 15 do 30 minut osiąga wartość 85%. Zastrzega się jednak, aby poziom współczynnika równoważności był nie mniejszy niż 50 w przypadku f2 (50–100) oraz nie większy niż 15 w przypadku f1 (0–15). W związku z powyższym dokonano obliczeń współczynnika równoważności i różnicy w odniesieniu do preparatów zawierających ibuprofen w układzie standardowych formulacji w dawce D = 400 mg.

W toku wyliczeń zastosowano model oparty na założeniu, że Mig jest preparatem referencyjnym, zaś preparaty: Ibuprom Max, Ibum Forte, Nurofen Forte, Nurofen Forte Express są preparatami testowanymi. Ze względu na założenia co do wartości współczynników uwalniania (> 85%) obliczeń dokonano tylko w układzie sztucznego soku jelitowego. Wartości współczynników zestawiono w tabeli 8.

 

Tabela 8

Wartości współczynników równoważności–podobieństwa f2 oraz współczynnik różnicy f1 dla preparatów z ibuprofenem (D = 400 mg)

Współczynnik f1

Współczynnik f2

Płyn akceptorowy — woda podwójnie destylowana

Brak spełnienia założeń niezbędnych do wyliczenia

Płyn akceptorowy — sztuczny sok żołądkowy

Brak spełnienia założeń niezbędnych do wyliczenia

Płyn akceptorowy — sztuczny sok jelitowy

Mig — Ibuprom Max

23,24

20,00

Mig — Ibuprom Max

Mig — Ibum Forte

19,90

22,57

Mig — Ibum Forte

Mig — Nurofen Forte

41,69

11,43

Mig — Nurofen Forte

Mig — Nurofen Forte Express

45,42

10,88

Mig — Nurofen Forte Express

 

WNIOSKI

1. Badane produkty lecznicze, mimo tożsamości dawki ibuprofenu (D = 400 mg), posiadają wiele różnic. W Ibum Forte i Nurofen Forte Express znajduje się ibuprofen w postaci płynnego adduktu z promotorem rozpuszczania. W tych preparatach w modelowych układach badawczych obserwuje się progresję rozpuszczalności. Pozostałe produkty lecznicze, czyli Ibuprom Max, Nurofen Forte oraz Mig zawierają ibuprofen w postaci kwasu o ograniczonej rozpuszczalności w wodzie. Końcowy efekt kliniczny będzie zależeć od zdolności solubilizacyjnych składowych „żółci A” napływającej do dwunastnicy.

2. Postać farmaceutyczna badanych produktów leczniczych nie wykazuje cech tożsamości. Ibum Forte i Nurofen Forte Express to kapsułka miękka, Nurofen Forte to tabletka powlekana cukrowo, czyli drażetka składająca się z rdzenia i cukrowej, rozpuszczalnej w wodzie otoczki. Produkt leczniczy Mig to innowacyjna formulacja, jeśli chodzi o ibuprofen. Jest to również tabletka powlekana, ale o innym charakterze. Standardowy rdzeń zawiera sól sodową karboksymetyloskrobi, która w odpowiednich proporcjach jest doskonałym środkiem rozsadzającym i hydrotropowym pośrednikiem rozpuszczalności. Powyższy proces osiąga zadziwiającą kompatybilność w modelowym płynie biorczym o pH = 6,8. Można wnosić, że w warunkach fizjologicznych użyta substancja pomocnicza zachowa się w sposób analogiczny, co zapewni wysoką, przy niskim czasie rozpadu (FDT) dostępność farmaceutyczną deklarowanej dawki ibuprofenu. Otoczkę stanowi niskolepka hydroksypropylometyloceluloza (5cP), która skutecznie chroni rdzeń podczas przechowywania i aplikacji, natomiast w środowisku płynów ustrojowych ulega hydratacji, umożliwiając pęcznienie rdzenia i szybkie uwolnienie ibuprofenu.

3. Czas rozpadu badanych produktów leczniczych jest zróżnicowany, wynika z obszaru zastosowanej technologii i doboru substancji pomocniczych. Nie obserwuje się znaczących różnic między zachowaniem się tabletek w poszczególnych płynach akceptorowych. Najszybciej ulega rozpadowi Mig (1,5–3,0 min), najdłużej rozpadają się typowe drażetki, czyli Ibuprom Max oraz Nurofen Forte. Z kolei na szybkość rozpadu kapsułki miękkiej Ibum oraz Nurofen Forte Express mają wpływ warunki zastosowanego płynu akceptorowego. Wartość czasu rozpadu dla tych produktów leczniczych mieści się między produktem leczniczym Mig i tabletkami drażowanymi Ibuprom Max i Nurofen Forte.

4. W badaniach dostępności farmaceutycznej zwracają uwagę niskie współczynniki uwalniania dla produktów leczniczych zawierających ibuprofen w postaci kwasu: Mig, Nurofen Forte, Ibuprom Max. Produkty lecznicze zawierające addukt z promotorem rozpuszczania osiągają wartości współczynnika Q rzędu 100%. W warunkach sztucznego soku jelitowego wszystkie badane preparaty dają maksymalne wartości współczynnika uwalniania w obszarze wysycenia medium pomiarowego. Jednakże z racji szybkiego rozpadu tabletki produkt leczniczy Mig, niezależnie od płynu akceptorowego, najszybciej uwalnia substancję biologicznie czynną.

5. Badania statystyczne wykazały odrębność preparatów, szczególnie w początkowej fazie uwalniania. Różnice są największe w układzie modelowym wody podwójnie destylowanej i sztucznego soku żołądkowego, a najmniejsze w układzie sztucznego soku jelitowego. Ze względu na fakt, że w preparacie Mig ibuprofen znajduje się w formie trudno rozpuszczalnego kwasu, krótki czas rozpadu tabletki przyczynia się do szybszego uwolnienia ułamka dawki (współczynnika uwalniania Q) ibuprofenu, który wchodzi w fizjologiczną reakcję micelarnej solubilizacji ze składowymi „żółci A”.

6. Uzyskane wartości współczynnika f2 (< 50) świadczą o braku tożsamości technologicznej między badanymi produktami leczniczymi. Produkt leczniczy Mig zasadniczo różni się od pozostałych preparatów. Różnice te obserwuje się najbardziej w początkowej fazie uwalniania, w warunkach modelowych wody podwójnie destylowanej oraz sztucznego soku żołądkowego są bardziej nasilone. W sztucznym soku jelitowym szczególnie proces wysycania płynu akceptorowego jest podobny dla wszystkich preparatów, różnice obserwuje się w początkowej fazie uwalniania do 10 minut.

 

Adres do korespondencji:

dr n. farm. Michał Krzysztof Kołodziejczyk

Zakład Technologii Postaci Leku, Katedra Farmacji Stosowanej,

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

ul. Muszyńskiego 1, 90–151 Łódź

tel.: (042) 677 92 40

e-mail: michal.kolodziejczyk@umed.lodz.pl

 

PIŚMIENNICTWO

  1. Janicki S., Sznitowska M. Farmacja Polska 1994; 50: 317–334.

  2. Chwalibogowska-Podlewska A., Podlewski J.K. Leki współczesnej terapii. Wyd. 16. Split Trading Sp. z o.o., Warszawa 2003.

  3. Pflegel P., Dittgen M. Pharmazie 1987; 42: 799–809.

  4. Kołodziejczyk M.K., Kołodziejska J., Zgoda M.M. Effect of adjuvant substances on iburofen pharmaceutical availability to model dialysis fluids from a market therapeutic product. Military Pharmacy and Medicine 2010; 3: 43–53.

  5. Sanders S.W. Transition from temporal to biological-control in the clinical development of controlled drug-delivery systems. Controlled Release 1996; 39: 389–397.

  6. Gomółka W. Niesteroidowe leki przeciwzapalne-wybrane zagadnienia. Farmacja Polska 1996; 52: 10–18.

  7. Sznitowska M., Janicki S., Williams C.A. Intracellular or intercellular localization of the polar pathway of penetration across stratum corneum. J. Pharm. Sci. 1998; 87: 1109–1114.

  8. Farmakopea Polska VIII.

  9. Zubrzycka-Sienkiewicz A. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Lek w Polsce 2002; 12: 66–83.

  10. Muller R.H., Hildebrand G.E. Technologia Nowoczesnych Postaci Leku. PZWL, Warszawa 1998.

  11. Kozakiewicz M., Kuna P. Walka z bólem w chirurgii stomatologicznej — niesteroidowe leki przeciwzapalne. Magazyn Stomatologiczny 1999; 9: 32–36.

  12. European Pharmacopoeia. Wyd. 3. Pharmaceutical technological procedures, Counsil of Europe-Strasburg Codex 1997: 127–135.

  13. Krówczyński L. Podstawy biofarmacji. PZWL, Warszawa 1979.

  14. Wichliński L.M. Podstawy biofarmacji. PWN, Warszawa–Poznań 1978.

  15. Zgoda M.M., Kołodziejska J. Wpływ równowagi kwasowo-zasadowej śliny spoczynkowej na hydrotropową solubilizację i dostępność farmaceutyczną wybranych niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Pol. J. Cosmetol. 2003; 1: 56–68.

  16. Danek A. Chemia Fizyczna. PZWL, Warszawa 1987.

  17. Guidance for Industry, U.S. Department of Health and Human Services, FDA, Center for Drug Evaluation and Research, August 2000 BP.

  18. Janicki S., Sznitowska M., Zieliński W. Dostępność farmaceutyczna i biologiczna leków. OIN Polfa, Warszawa 2001.

  19. Medycyna Praktyczna 1999; 6 (100), 7 (101), 8 (102).

  20. Kołodziejczyk M.K., Nachajski M.J., Zalewska-Kaszubska J., Zgoda M.M. Analiza technologiczna produktów leczniczych — tabletek z aksetylem cefuroksymu w aspekcie potencjalizacji odczuwania goryczy podczas terapii doustnej. Terapia 2013; 294: 71–80.

Regulamin

Ważne: serwis https://journals.viamedica.pl/ wykorzystuje pliki cookies. Więcej >>

Używamy informacji zapisanych za pomocą plików cookies m.in. w celach statystycznych, dostosowania serwisu do potrzeb użytkownika (np. język interfejsu) i do obsługi logowania użytkowników. W ustawieniach przeglądarki internetowej można zmienić opcje dotyczące cookies. Korzystanie z serwisu bez zmiany ustawień dotyczących cookies oznacza, że będą one zapisane w pamięci komputera. Więcej informacji można znaleźć w naszej Polityce prywatności.

Czym są i do czego służą pliki cookie możesz dowiedzieć się na stronie wszystkoociasteczkach.pl.

Czasopismo Forum Medycyny Rodzinnej dostęne jest również w Ikamed - księgarnia medyczna

Wydawcą serwisu jest "Via Medica sp. z o.o." sp.k., ul. Świętokrzyska 73, 80–180 Gdańsk

tel.:+48 58 320 94 94, faks:+48 58 320 94 60, e-mail: viamedica@viamedica.pl