Na przełomie lat 90. XX wieku i w początkach nowego stulecia pojawiły się poważne wątpliwości co do istotnych korzyści stosowania hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) u kobiet po menopauzie. Mimo wielu badań, nie udało się dotąd zdefiniować czynników istotnych dla osiągnięcia korzystnego efektu terapii i wyodrębnić grupy kobiet ze wskazaniami do jej stosowania. Wyniki badań ostatnich lat sugerują, że ochronny efekt estradiolu na układ sercowo-naczyniowy ma dokonywać się głównie za pośrednictwem receptorów estrogenowych α. Polimorficzne geny kodujące te receptory wpływają na siłę wiązania estradiolu i wielkość efektu jego oddziaływania. Wydaje się, że najistotniejsze znaczenie kliniczne ma polimorfizm ICVS1-397T/C. W prospektywnych badaniach klinicznych wykazano, że kobiety z allelem T genu receptora estrogenowego α, który słabiej wiąże estradiol, są bardziej narażone na choroby układu sercowo-naczyniowego niż kobiety o genotypie IVS1-397CC. Kobiety z allelem T, stanowiące około 80% populacji, tylko w nieznacznym stopniu odpowiadają na HTZ w zakresie poprawy funkcji i przepływu krwi przez naczynia krwionośne oraz wskaźników lipidowych. Z kolei homozygoty IVS1-397CC (20% populacji), charakteryzujące się niskim ryzykiem chorób układu sercowo-naczyniowego, które zdają się w mniejszym stopniu wymagać profilaktyki i leczenia przeciwmiażdżycowego i przeciwzapalnego, reagują na HTZ bardo silnie. Co więcej, w przeciwieństwie do kobiet z allelem T homozygoty IVS1-397CC tylko w niewielkim stopniu są narażone na uboczne skutki działania estrogenów. Tak więc, o ile stosowanie HTZ nie budzi wątpliwości w stosunku do homozygot CC, o tyle kobiety IVS1-397TC oraz TT o wysokim ryzyku chorób układu sercowo-naczyniowego wymagają zindywidualizowanego i ostrożnego podejścia w razie podjęcia HTZ.