Metodą referencyjną w leczeniu pokrzywki przewlekłej i obrzęku naczynioruchowego (PPiON) są leki przeciwhistaminowe drugiej generacji, blokujące receptory H₁. Mimo kontrowersji, nadal akceptuje się skuteczność leków przeciwhistaminowych pierwszej generacji oraz blokujących receptory H₂. Niestety czasami skuteczność leków przeciwhistaminowych w PPiON jest niewystarczająca, co stwarza konieczność zastosowania terapii skojarzonej albo podania innych leków. Strategia leczenia w podstawowym wymiarze zależy od zidentyfikowania czynnika powodującego zmiany spontaniczne lub wywołane. Identyfikacja czynnika sprawczego PPiON pozwala na jego eliminację, zarówno w aspekcie unikania kontaktu z alergenem, jak i zmniejszenia jego wchłaniania z przewodu pokarmowego za pomocą kromoglikanu dwusodowego, podawanego doustnie. Spontaniczne pojawianie się zmian PPiON po kwasie acetylosalicylowym i niesteroidowych lekach przeciwzapalnych (NLPZ) sugeruje włączenie do terapii leków przeciwleukotrienowych. Z kolei zmiany wywołane czynnikami fizycznymi można ograniczyć, stosując zabiegi hartowania skóry, jak w przypadku pokrzywki z zimna, lub zmniejszając jej wrażliwość za pomocą betakarotenu lub PUVA w zmianach wywołanych promieniami słonecznymi.
Jeżeli czynnik wywołujący objawy PPiON nie jest znany, należy planować leczenie uwzględniające patomechanizm autoimmunologiczny, a w przypadku etiopatogenezy nieustalonej - leczenie odmiany idiopatycznej. W przypadkach pewnego mechanizmu autoimmunologicznego konieczne może się okazać włączenie systemowych glikokortykosteroidów albo cyklosporyny. Systemowe leki przeciwzapalne stosuje się również w tych odmianach PPiON, w których obserwuje się zapalenie naczyń, kiedy także można wykorzystać właściwości przeciwzapalne avlosulfonu lub sulfasalazyny. W ciężkich przypadkach PPiON z uogólnioną reakcją immunologiczną można podać duże dawki immunoglobulin, lub zastosować plazmaferezę. PPiON idiopatyczny jest największym wyzwaniem terapeutycznym, ponieważ leczenie ogranicza się zwykle do łagodzenia objawów i poprawy komfortu życia, poprzez komplementarne podawanie różnych leków, w tym także wstawek (10-14 dni) systemowych glikokortykosteroidów.