PRACA POGLĄDOWA

Nowe możliwości leczenia pacjentów z zaawansowanym czerniakiem skóry

New therapies of treatment for patients with advanced melanoma

Magdalena Ciążyńska1, Marta Pabianek1, Joanna Narbutt2, Aleksandra Lesiak2

1Oddział Chorób Rozrostowych, Wojewódzkie Wielospecjalistyczne Centrum Onkologii i Traumatologii im. M. Kopernika w Łodzi

2Klinika Dermatologii,Dermatologii Dziecięcej i Onkologicznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

Adres do korespondencji:

dr hab. n. med. Aleksandra Lesiak, prof. nadzw., Klinika Dermatologii, Dermatologii Dziecięcej i Onkologicznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, ul. Kniaziewicza 1/5, 91–347 Łódź, e-mail: aleksandra.lesiak@umed.lodz.pl

Wstęp

Czerniak jest nowotworem wywodzącym się z melanocytów, który mimo iż stanowi mniej niż 2% wszystkich nowotworów złośliwych skóry, powoduje najwięcej zgonów w tej grupie pacjentów [1]. Do niedawna wyniki leczenia chorych na czerniaka w IV stopniu zaawansowania były bardzo niezadawalające. Jedynym lekiem cytotoksycznym zarejestrowanym w tym rozpoznaniu była dakarbazyna, której skuteczność była znacznie ograniczona. Zaledwie 15% chorych odpowiadało na leczenie, a mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła w przybliżeniu 4 miesiące [2, 3].

W ostatnich latach nastąpił znaczny postęp w terapii czerniaka wynikający z coraz lepszego poznania zarówno biologii tego nowotworu, jak i mechanizmów związanej z nim odpowiedzi immunologicznej. Progres ten wiązał się z dwoma mechanizmami działania: leczeniem ukierunkowanym molekularnie, skierowanym przeciwko głównym mutacjom w genach BRAF i MEK, oraz immunoterapią nieswoistą, skierowaną przeciwko niektórym kluczowym białkom, stanowiącym punkt kontrolny układu immunologicznego, mającym zdolność hamowania odpowiedzi immunologicznej przeciwko komórkom nowotworowym, takim jak antygen 4 cytotoksycznych limfocytów T (CTLA-4, cytotoxic death receptor -1) czy receptor programowej śmierci komórki 1 (PD-1, programmed death receptor-1) [2, 4, 5].

Immunoterapia

Pojedyncze doniesienia o samoistnych remisjach ognisk pierwotnych czerniaka budziły nadzieje na powodzenie zastosowania immunoterapii. Limfocyty T są grupą komórek wykazującą efekt cytotoksyczny względem komórek nowotworowych. Ich liczba, jak również aktywność w większości przypadków czerniaka są niewystarczające, by wyeliminować ognisko guza.

Podczas aktywacji limfocytu T dochodzi do połączenia cząsteczki CD28 na jego powierzchni z cząsteczkami kostymulującymi CD80 i CD86 na powierzchni komórki prezentującej antygen. W trakcie tego procesu dochodzi również do zwiększenia liczby cząsteczek CTLA-4 na powierzchni limfocytu T. Cząsteczka ta ma większe powinowactwo do cząsteczek kostymulujących, w ten sposób połączenie CTLA-4 z cząsteczką kostymulującą stanowi ujemne sprzężenie zwrotne, które nie dopuszcza do nadmiernej aktywacji limfocytów. Przeciwciało skierowane przeciwko cząsteczce CTLA-4 łączy się z nią i w ten sposób blokuje ją na powierzchni aktywnych limfocytów T cytotoksycznych, nie doprowadzając do zahamowania odpowiedzi immunologicznej, a wręcz przeciwnie – potęgując ją [6]. Przeciwciałem anty CTLA-4 jest ipilimumab zarejestrowany w 2011 roku do leczenia zaawansowanych postaci czerniaka skóry. W badaniach lek ten jako pierwszy wykazał znamienne wydłużenie przeżyć całkowitych przy jednocześnie niewielkim odsetku odpowiedzi (ok. 10%). Ze względu na fakt, iż korzyść z leczenia obserwuje się dopiero po 3–4 miesiącach, zastosowanie ipilimumabu powinno być ograniczone do chorych w IV stopniu zaawansowania czerniaka o niewielkich objawach i powolnym przebiegu, będących w dobrym stanie ogólnym. Działania niepożądane związane z autoimmunizacją są poważnym problemem w trakcie terapii iplilimumabem, obejmującym głównie toksyczności w obrębie skóry, a także biegunki, hepatotoksyczność oraz endokrynopatie [3, 7–9].

Obecnie jednak leczenie zaawansowanego czerniaka z zastosowaniem immunoterapii opiera się na terapiach z użyciem blokady punktów kontrolnych układu immunologicznego PD-1/PD-L1 w monoterapii lub w skojarzeniu z przeciwciałem CTLA-4. Miejsca uchwytu dla terapii immunologicznych zostały przedstawione na rycinie 1. Ekspresja cząsteczek PD-1 na powierzchni limfocytów T jest mechanizmem zabezpieczającym przed atakiem tych komórek na własne tkanki. Ich główne ligandy w postaci cząsteczek PD-L1 i PD-L2 występują na powierzchni różnych komórek, również nowotworowych, co zapobiega ich zniszczeniu przez limfocyty T. Blokowanie cząsteczek PD-1, PD-L1 za pomocą przeciwciał monoklonalnych hamuje wzrost guza. Aktualnie podstawę immunoterapii czerniaka stanowią niwolumab i pembrolizumab, które u części chorych z zaawansowanym czerniakiem wykazały długotrwałą korzyść kliniczną przy odsetkach odpowiedzi sięgających 50%. Zarówno niwolumab, jak i pembrolizumab wykazują większą skuteczność w odniesieniu do całkowitego przeżycia oraz przeżycia wolnego od progresji w stosunku do monoterapii ipilimumabem oraz klasycznej chemioterapii [10–12]. Przeciwciała anty-PD1 wykazują akceptowalny profil toksyczności. Większość działań niepożądanych związanych ze stosowaniem tych leków wykazuje nasilenie łagodne i umiarkowane, dotyczące głównie zaburzeń o podłożu autoimmunologicznym [13].

Rycina 1. Szlaki punktów kontroli odpowiedzi immunologicznej

Za pomocą symbolu Y przedstawiono miejsca uchwytu dla terapii immunologicznych; APC – komórka prezentująca antygeny; CD 80/ CD86 – cząsteczki kostymulujące; CTLA-4 / PD-1 – cząsteczki hamujące aktywację limfocytów T; MHC – cząsteczki głównego układu zgodności tkankowej; PD-L1 – ligand dla cząsteczki PD; TCR – receptor limfocytu T

Wdrożenie leczenia skojarzonego z wykorzystaniem przeciwciał anty-CTLA-4 oraz anty-PD-1 (kombinacja nierefundowana w Polsce) wiąże się z większą toksycznością (dotyczyły one 55% chorych) oraz wyższymi kosztami terapii, jednak skutkuje zwiększonym naciekiem limfocytów T oraz dwukrotnie wyższą skutecznością przeciwnowotworową niż ipilimumab w monoterapii. W przeprowadzonym badaniu wykazano ponadto, iż w grupie pacjentów, u których w tkance guza wykazano ekspresję cząsteczki PD-L1 poniżej 5%, kombinacja obu leków (niwolumab i ipilimumab) okazała się najskuteczniejsza. Natomiast wyniki leczenia z zastosowaniem monoterapii niwolumabem okazały się porównywalne do terapii skojarzonej przy ekspresji PD-L1 powyżej 5%.

Leczenie ukierunkowane molekularnie

W przebiegu czerniaka dochodzi do specyficznych zaburzeń molekularnych, które stanowią drugi mechanizm będący celem terapii ukierunkowanych molekularnie, stosowanych w tej jednostce chorobowej. Czerniaki w różnych lokalizacjach różnią się specyfiką występowania poszczególnych zaburzeń genetycznych [14]. Cechą charakterystyczną czerniaka skóry jest dysregulacja szlaku sygnałowego kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MAPK, mitogen activated protein kinase). Ta kaskada sygnałowa odgrywa kluczową rolę w transdukcji informacji pozakomórkowych na odpowiedz komórkową. Szlak RAF/MEK/ERK regulowany białkiem Ras odpowiada za proliferację, różnicowanie się komórek, a także za angiogenezę i migracje komórek nowotworowych [15]. Nadmierna aktywacja tego szlaku wywołana mutacją w genie kinazy BRAF jest głównym mechanizmem obserwowanym w przebiegu czerniaków skóry, szczególnie zlokalizowanych w miejscach nienarażonych na długotrwałe działanie promieni słonecznych [16–18]. Dlatego rozwój terapii celowanych anty-BRAF zrewolucjonizował leczenie pacjentów z czerniakiem w IV stopniu zaawansowania z obecnością mutacji w genie BRAF. Pierwszym zarejestrowanym lekiem ukierunkowanym molekularnie do leczenia czerniaka w stadium uogólnienia był wemurafenib. W badaniach III fazy wykazał on odpowiedzi na leczenie u 48% chorych z obecnością mutacji BRAF V600, a także znaczną poprawę zarówno przeżyć wolnych od progresji, jak i przeżyć całkowitych w stosunku do chorych leczonych dakarbazyną [3, 19].

Podobnie jak w przypadku innych terapii celowanych stosowanie wemurafenibu związane jest z występowaniem charakterystycznych działań niepożądanych obejmujących głównie zmiany w obrębie skóry pod postacią nadwrażliwości na promieniowanie ultrafioletowe oraz pojawienie się wtórnych nowotworów (szczególnie raka kolczystokomórkowego czy rogowiaka kolczystokomórkowego), a także biegunki, nudności i objawy zmęczenia [19].

W 2012 roku potwierdzono skuteczność terapeutyczną kolejnego inhibitora BRAF – dabrafenibu, który charakteryzuje się skutecznością zbliżoną do wemurafenibu przy jednocześnie mniejszej liczbie skórnych działań niepożądanych [20]. Choć leki anty-BRAF charakteryzują się szybką odpowiedzią na leczenie u większości chorych, czas trwania skuteczności tych terapii jest ograniczony do momentu wykształcenia się oporności na stosowane leczenie (mediana przeżyć całkowitych dla wemurafenibu wynosi 13–16 miesięcy, natomiast dla dabrafenibu – 18,2 miesiąca) [20].

Trametynib oraz kobimetynib są inhibitorami MEK, kolejnej składowej szlaku RAS-RAF-MEK-ERK, które stosowane są na przerzutowe czerniaki z obecnością mutacji w genie BRAF. Ostatnie badania dowodzą, iż zastosowanie u pacjentów z przerzutowymi czerniakami skóry z obecną mutacją w genie BRAF kombinacji inhibitorów BRAF i MEK (dabrafenib z trametynibem lub wemurafenib z kobimetynibem) wydłuża medianę przeżycia do około 20–25 miesięcy. Jednocześnie mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wyniosła w przybliżeniu 12 miesięcy [3, 21–23]. Zastosowanie obu inhibitorów, BRAF i MEK, powoduje zablokowanie przekaźnictwa w dwóch różnych punktach kaskady sygnałowej (ryc. 2). Celem podwójnej blokady jest opóźnienie rozwoju oporności, którą obserwuje się w przypadku zastosowania monoterapii obu leków, co pozwala na wydłużenie przeżycia chorych oraz zmniejszenie toksyczności skórnej. W porównaniu z monoterapią inhibitorami BRAF podczas leczenia skojarzonego stwierdza się częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych w postaci gorączki, śródmiąższowego zapalenia płuc oraz zmian zakrzepowo-zatorowych [24]. Zastosowanie skojarzonego leczenia (dabrafenib i trametynib) skutkuje redukcją częstości występowania raków kolczystokomórkowych skóry do 7% – w porównaniu do 19% występujących przy leczeniu samym dabrafenibem [25, 26].

Rycina 2. Szlak sygnałowy RAS/RAF/MEK/ERK przekazujący sygnał z receptorów dla czynników wzrostu, który ulega nadaktywacji w komórkach czerniaka

Za pomocą symbolu X przedstawiono miejsca uchwytu dla terapii ukierunkowanych molekularnie.

Posumowanie

W świetle niewielkiej skuteczności leczenia z wykorzystaniem klasycznych leków cytotoksycznych postęp w leczeniu uogólnionego czerniaka skóry w ciągu ostatnich 6 lat jest związany z rozwojem głównie dwóch linii leczenia: terapii ukierunkowanych molekularnie oraz immunoterapii. W świetle najnowszych badań podstawę immunoterapii pacjentów z zaawansowanym czerniakiem stanowią przeciwciała anty-PD-1 (pembrolizumab, niwolumab) w monoterapii lub w terapii skojarzonej z przeciwciałami anty-CTLA-4. Według dostępnych danych literaturowych oba przeciwciała anty-PD1 wykazują podobną aktywność, przewyższającą efekty ipilimumabu przy korzystniejszym profilu bezpieczeństwa. Dlatego też przeciwciała anty-CTLA-4 w monoterapii nie powinny stanowić leczenia I linii w leczeniu czarniaka w IV stopniu zaawansowania.

U pacjentów z przerzutowymi czerniakami skóry z obecną mutacją w genie BRAF zastosowanie kombinacji inhibitorów BRAF i MEK (dabrafenib z trametynibem lub wemurafenib z kobimetynibem) przynosi lepsze efekty niż zastosowanie monoterapii przy zbliżonym profilu toksyczności obu terapii. Terapie z zastosowaniem leków ukierunkowanych molekularnie wiążą się z uzyskaniem szybkiej odpowiedzi przeciwnowotworowej, dlatego leki te powinny zostać rozważone jako terapie z wyboru u chorych z objawowymi, szybko postępującymi, uogólnionymi czerniakami BRAF dodatnimi z dużą masą nowotworu.

Jednak jak do tej pory nie ma jednoznacznych danych dotyczących sekwencji zastosowania przeciwciał anty-PD-1 i leków ukierunkowanych molekularnie u pacjentów z zawansowanym czerniakiem z obecnością mutacji BRAF.

W perspektywie nowych możliwości terapeutycznych stosowanie klasycznych cytostatyków powinno być ograniczone wyłącznie do sytuacji nieskuteczności dwóch opisanych nowoczesnych terapii zaawansowanego czerniaka.

Piśmiennictwo

1. American Cancer Society. Melanoma Skin Cancer 2015, http://www.cancer. org/cancer/skincancer-melanoma [dostęp: czerwiec. ; 2017.

2. Rutkowski P. Złośliwe nowotwory skóry. Via Medica, Gdańsk. ; 2014.

3. Rutkowski P, Wysocki PJ, Nasierowska-Guttmejer A, et al. Cutaneous melanoma – diagnostic and therapeutic guidelines in 2016. Oncol Clin Pract. 2015; 11: 216–231.

4. Dummer R, Hauschild A, Lindenblatt N, et al. ESMO Guidelines Committee. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015; 26 Suppl 5: v126–v132, doi: 10.1093/annonc/mdv297, indexed in Pubmed: 26314774.

5. Karimkhani C, Gonzalez R, Dellavalle RP. A review of novel therapies for melanoma. Am J Clin Dermatol. 2014; 15(4): 323–337, doi: 10.1007/s40257-014-0083-7, indexed in Pubmed: 24928310.

6. Rutkowski P, Świtaj T. Immunoterapia czerniaków. W: (red.). Immunoonkologia. ViaMedica, Gdańsk. ; 2016.

7. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010; 363(8): 711–723, doi: 10.1056/NEJMoa1003466, indexed in Pubmed: 20525992.

8. Świtaj T, Wysocki P, Wojtukiewicz M, et al. Ipilimumab – postęp w terapii chorych na zaawansowanego czerniaka. Onkol Prak Klin. 2011; 7: 231–245.

9. Wolchok JD, Hoos A, O’Day S, et al. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria. Clin Cancer Res. 2009; 15(23): 7412–7420, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-1624, indexed in Pubmed: 19934295.

10. Robert C, Long GV, Brady B, et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med. 2015; 372(4): 320–330, doi: 10.1056/NEJMoa1412082, indexed in Pubmed: 25399552.

11. Weber JS, D’Angelo SP, Minor D, et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate 037): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015; 16(4): 375–384, doi: 10.1016/S1470-2045(15)70076-8, indexed in Pubmed: 25795410.

12. Robert C, Schachter J, Long GV, et al. KEYNOTE-006 investigators. Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2015; 372(26): 2521–2532, doi: 10.1056/NEJMoa1503093, indexed in Pubmed: 25891173.

13. Postow MA, Callahan MK, Wolchok JD. Immune Checkpoint Blockade in Cancer Therapy. J Clin Oncol. 2015; 33(17): 1974–1982, doi: 10.1200/JCO.2014.59.4358, indexed in Pubmed: 25605845.

14. Koseła H, Świtaj T, Rutkowski P. Zastosowanie inhibitorów BRAF i MEK terapii zaawansowanego czerniaka. Onkol Prakt Klinicz. 2011; 7: 246–253.

15. Akinleye A, Furqan M, Mukhi N, et al. MEK and the inhibitors: from bench to bedside. J Hematol Oncol. 2013; 6: 27, doi: 10.1186/1756-8722-6-27, indexed in Pubmed: 23587417.

16. Rutkowski P, Wysocki PJ. Czerniaki skóry. W: Krzakowski M., Warzocha K. (red.). Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych – 2013 rok. Tom I. Via Medica, Gdańsk. ; 2013: 419–438.

17. Catalogue of Somatic Mutations in Cancer COSMIC, http://www.sanger.ac. uk/genetics/CGP/cosmic [dostęp: czerwiec. ; 2017.

18. Ascierto PA, Kirkwood JM, Grob JJ, et al. The role of BRAF V600 mutation in melanoma. J Transl Med. 2012; 10: 85, doi: 10.1186/1479-5876-10-85, indexed in Pubmed: 22554099.

19. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al. BRIM-3 Study Group. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med. 2011; 364(26): 2507–2516, doi: 10.1056/NEJMoa1103782, indexed in Pubmed: 21639808.

20. Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2012; 380(9839): 358–365, doi: 10.1016/S0140-6736(12)60868-X, indexed in Pubmed: 22735384.

21. Robert C, Karaszewska B, Schachter J, et al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med. 2015; 372(1): 30–39, doi: 10.1056/NEJMoa1412690, indexed in Pubmed: 25399551.

22. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al. Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2015; 386(9992): 444–451, doi: 10.1016/S0140-6736(15)60898-4, indexed in Pubmed: 26037941.

23. Larkin J, Ascierto PA, Dréno B, et al. Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med. 2014; 371(20): 1867–1876, doi: 10.1056/NEJMoa1408868, indexed in Pubmed: 25265494.

24. Lugowska I, Koseła-Paterczyk H, Kozak K, et al. Trametynib – inhibitor MEK stosowany w leczeniu chorych z uogólnionym czerniakiem. OncoTargets and Therapy. 2015; 8: 2251–2259.

25. U.S. Food & Drug Administration, www.fda.gov [dostęp: czerwiec 2017].

26. Flaherty KT, Infante JR, Daud A, et al. Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. N Engl J Med. 2012; 367(18): 1694–1703, doi: 10.1056/NEJMoa1210093, indexed in Pubmed: 23020132.