DIAGNOSTYKA KARDIOLOGICZNA

Prenatalnie zdiagnozowana złożona wrodzona wada serca z zespołem Cri du chat i wieloma przeciwwskazaniami do leczenia kardiochirurgicznego — opis przypadku

Prenatal diagnosis of Cri du chat, complicated with complex heart defect with many contraindications to cardiac surgery — a case report

Katarzyna Leszczyńska1, Maciej Chojnicki2, Katarzyna Stefańska1, Krzysztof Preis1, Katarzyna Gierat-Haponiuk3, Ireneusz Haponiuk2, 4

1Klinika Położnictwa i Ginekologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego

2Oddział Kardiochirurgii Dziecięcej Szpitala im. św. Wojciecha w Gdańsku–Zaspie

3Klinika Rehabilitacji Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego

4Katedra Fizjoterapii Wydziału Rehabilitacji i Kinezjologii Akademii Wychowania Fizycznego i Sportu im. Jędrzeja Śniadeckiego w Gdańsku

Adres do korespondencji: dr n. med. Katarzyna Leszczyńska, Klinika Położnictwa i Ginekologii, Gdański Uniwersytet Medyczny, ul. Kliniczna 1A, 80–001 Gdańsk, e-mail: leszczka@gmail.com

Wstęp

Zespoły genetyczne często towarzyszą wrodzonym wadom serca, które można coraz skuteczniej diagnozować w okresie życia płodowego. Złożoność wielu problemów towarzyszących wrodzonej wadzie serca może być podstawą do dyskwalifikacji z kompleksowego leczenia kardiochirurgicznego. Od współczesnej diagnostyki prenatalnej oczekuje się efektywności, która może zapewnić precyzyjne rozpoznanie zarówno wrodzonej wady serca, jak i wad towarzyszących oraz potencjalnych problemów, wskazujących na niekorzystne rokowanie u noworodka.

W pracy przedstawiono przypadek prenatalnie rozpoznanego zespołu Cri du chat, powikłanego złożoną wadą serca, z wieloma problemami dodatkowymi, które ostatecznie stały się podstawą do dyskwalifikacji dziecka ze złożonego leczenia kardiochirurgicznego. Na uwagę zasługuje zweryfikowane po urodzeniu prenatalne rozpoznanie zespołu mnogich wad wrodzonych u płodu, na podstawie których możliwe było określenie przyszłych przeciwwskazań do leczenia operacyjnego noworodka już w okresie wczesnych badań płodowych.

Założenia

Zespół Cri du chat opisali w 1963 roku Lejeune i wsp. Na tak zdefiniowany zespół składają się liczne wady wrodzone, upośledzenie umysłowe, małogłowie, nieprawidłowości w obrębie twarzy oraz miauczący płacz u niemowląt z delecją chromosomu z grupy B, później zidentyfikowany jako 5p–. Zespół Cri du chat jest wywołany częściową delecją w obrębie krótkiego ramienia chromosomu 5. Większość przypadków (80–85%) występuje sporadycznie i jest spowodowanych delecją de novo 5p (15.3 → 15.2). Przyczyną 10–15% przypadków jest nieprawidłowa segregacja zrównoważonej translokacji rodzicielskiej (ojcowskiej lub matczynej), w której monosomii 5p często towarzyszy częściowa trisomia partnerskiego chromosomu zaangażowanego w translokację rodzicielską. Fenotypy takich chorych mogą się wiązać z cięższym obrazem klinicznym niż fenotypy z izolowaną monosomią 5p. Jest to spowodowane udziałem dodatkowego niezrównoważenia kariotypu przez trisomiczną część genomu.

W większości przypadków stwierdza się delecje terminalne z utratą 30–60% materiału genetycznego 5p. U mniej niż 10% noworodków występują inne rzadkie aberracje cytogenetyczne (delecje interstycjalne, mozaiki, chromosomy pierścieniowe oraz translokacje de novo). Utrata małego regionu 5p15.2 (region krytyczny dla zespołu Cri du chat) jest skorelowana z wystąpieniem wszystkich objawów klinicznych zespołu, z wyjątkiem „kociego płaczu”, który mapuje się do regionu 5p15.3 (region krytyczny „kociego płaczu”). Wyniki badań sugerują istnienie dwóch nieciągłych regionów krytycznych zawierających geny odpowiedzialne za etiologię choroby.

W około 80% ulegający delecji chromosom 5 de novo jest pochodzenia ojcowskiego.

Objawy kliniczne zespołu Cri du chat

U noworodków z Cri du chat występuje charakterystyczny miauczący płacz — jest to dźwięk o wysokiej częstotliwości, monochromatyczny, uważany za patognomoniczny dla tego zespołu. Do charakterystycznych objawów należą ponadto: niska masa ciała po urodzeniu, hipotonia mięśniowa, małogłowie, opóźnienie wzrastania, okrągła twarz z pełnymi policzkami, hiperteloryzm, zmarszczki nakątne, skierowane w dół szpary powiekowe, zez, płaska nasada nosa, skierowane ku dołowi kąciki ust, małożuchwie, nisko osadzone małżowiny uszne, krótkie palce, pojedyncza bruzda dłoniowa, wady serca (ubytek w przegrodzie międzykomorowej [VSD, ventricular septal defect], ubytek przegrody przedsionkowej [ASD, atrial septal defect], przetrwały przewód tętniczy Botalla [PDA, persistent ductus arteriosus], tetralogia Fallota [TOF, tetralogy of Fallot]).

Do rzadziej stwierdzanych objawów należą rozszczepienie wargi i podniebienia, przeduszne przetoki i wyrostki skórne, dysplazja grasicy, nieprawidłowy zwrot jelita, jelito olbrzymie, przepuklina pachwinowa, obustronne zwichnięcie stawu biodrowego, wnętrostwo, spodziectwo, rzadkie malformacje nerkowe (nerka podkowiasta, nerka ektopowa lub agenezja nerek, wodonercze), klinodaktylia V palca u rąk, stopa końsko-szpotawa, płaskostopie, syndaktylia II i III palca u rąk i u stóp, oligosyndaktylia oraz nadmierna ruchomość w stawach [1, 2]. Z kolei typowo obserwowane powikłania okresu noworodkowego to słaby odruch ssania, konieczność zastosowania terapii w środowisku inkubatora, zespół błon szklistych, żółtaczka i odwodnienie.

Opis przypadku

Pacjentka w wieku 34 lat, w 4. ciąży, w 34. tygodniu ciąży (tc.), została przyjęta na oddział patologii ciąży z powodu stwierdzonej w badaniu ultrasonograficznym (USG) hipotrofii płodu. W wywiadzie pacjentka przebyła dwa wcześniejsze poronienia oraz jeden poród zdrowej dziewczynki, urodzonej o czasie.

W wykonanym badaniu USG potwierdzono zahamowanie wewnątrzmacicznego wzrostu płodu (IUGR, intrauterine growth restriction) z opóźnieniem o około 4 tygodnie w stosunku do wieku ciążowego oraz dodatkowo zaobserwowano wentrikulomegalię i złożoną wadę serca płodu pod postacią podwójnego odejścia wielkich naczyń z prawej komory (DORV, double outlet right ventricle), przełożenia wielkich naczyń (TGA, transposition of great artery) oraz VSD.

Diagnostykę prenatalną rozszerzono o konsultację kardiologa dziecięcego, który potwierdził rozpoznanie na podstawie badania metodą echokardiografii płodowej. Pacjentce pobrano krew na badanie w kierunku TORCH (toxoplasmosis, other, rubella, cytomegalovirus and herpes), tj. zespołu fetopatii, a ze względu na IUGR i wielowadzie zaproponowano badanie kariotypu płodu za pomocą pobrania krwi płodu z żyły pępowinowej drogą kordocentezy. W wynikach badań w kierunku TORCH stwierdzono jedynie dodatnie przeciwciała w klasie IgG przeciwko różyczce, na którą pacjentka wcześniej chorowała. Pozostałe wyniki badań laboratoryjnych — w tym morfologia krwi żylnej, badanie ogólne moczu i badanie hormonów tarczycowych — nie odbiegały od normy.

Po 10 dniach od kordocentezy uzyskano wynik kariotypu płodu: 45, XX, der(5)t(5;21)(p13;q11.2),–21. W komentarzu diagnostycznym stwierdzono występowanie niezrównoważonej translokacji między chromosomami 5 i 21, prowadzącej do częściowej monosomii ramion krótkich chromosomu 5 i ramion długich chromosomu 21. Pacjentka otrzymała szczegółową opinię genetyczną, w której okreś­lono, że obecność niezrównoważonej translokacji u płodu, szczególnie częściowa utrata ramion krótkich chromosomu 5, będzie związana z wystąpieniem u dziecka zespołu Cri du chat („zespół kociego krzyku”). Stwierdzona u płodu delecja obejmowała duży fragment krótkiego ramienia chromosomu 5, co zazwyczaj wiąże się ciężkim przebiegiem klinicznym zespołu u dziecka oraz niepełnosprawnością intelektualną. Dodatkowym obciążeniem, o trudnych do przewidzenia konsekwencjach klinicznych, była utrata krótkiego ramienia oraz niewielkiej części długiego ramienia chromosomu 21. W piśmiennictwie opisano zarówno zdrowych pacjentów z taką samą delecją (dotyczącą tylko chromosomu 21 bez utraty ramion krótkich chromosomu 5), jak i dzieci, u których wystąpiły mnogie wady wrodzone. Do pełnej oceny genetycznej zaplanowano dodatkowe badanie kariotypu rodziców, także w celu oceny ryzyka powtórzenia się aberracji chromosomowej u kolejnego dziecka.

Następnie pacjentkę konsultowano w ośrodku kardiologii prenatalnej, gdzie potwierdzono złożoną wadę serca — skrajną postać TOF z dekstropozycją aorty wynoszącą 50–70%, z pniem płucnym położonym od tyłu do aorty (przełożenie wielkich pni tętniczych).

Ze względu na wielowadzie, nieprawidłowy kariotyp oraz ciężką wadę serca ostatecznie określono rokowanie jako niepomyślne, w związku z czym należało rozważyć objęcie noworodka oraz rodziny perinatalną opieką paliatywną. Rodziców dokładnie poinformowano o charakterze schorzenia i konieczności precyzyjnego zaplanowania postępowania okołoporodowego, z porodem drogami natury.

Pacjentka zgłosiła się ponownie w 38. tc. z powodu odpływania czystego płynu owodniowego i rozpoczynającej się czynności skurczowej mięśnia macicy. Poród odbył się drogami i siłami natury, bez powikłań. Noworodek płci żeńskiej, z masą urodzeniową 1700 g, urodził się w średnim stanie ogólnym (5 pkt. w skali Apgar w 1. min.). Po odśluzowaniu noworodka w laryngoskopie wentylowano workiem Ambu, po czym ułożono w inkubatorze i podłączono oddech zastępczy, który prowadzono przez 1 godzinę. Dziecko rozintubowano bez powikłań i pozostawiono na własnym oddechu; na stałe stosowano tlenoterapię. W trakcie hospitalizacji rozpoznano infekcję wrodzoną oraz niedokrwistość, z powodu której przetoczono dziecku koncentrat krwinek czerwonych. W badaniu USG mózgowia stwierdzono agenezję ciała modzelowatego ze znacznym poszerzeniem komór bocznych, a w badaniu echokardiograficznym potwierdzono skrajną postać TOF z zachowanym przepływem płucnym.

Dyskwalifikacja z leczenia kardiochirurgicznego

Po 2 tygodniach dziecko przekazano na oddział pediatrii, gdzie dodatkowo stwierdzono niedoczynność tarczycy, po czym noworodka przekazano do szpitala znajdującego się bliżej miejsca zamieszkania rodziców. W trakcie dalszej hospitalizacji wykonano liczne badania laboratoryjne, a następnie przekazano niemowlę pod opiekę hospicjum. Dziewczynka była kilkakrotnie hospitalizowana z powodu ostrej niewydolności oddechowej w przebiegu zachłystu, a następnie diagnozowana na oddziale kardiologicznym z powodu małopłytkowości. Małopłytkowość u dziecka ze złożoną morfologią wrodzonej wady serca była podstawą czasowej dyskwalifikacji z zabiegu kardiochirurgicznego — zaplanowanej wstępnie paliatywnej operacji zespolenia systemowo-płucnego. Po sprecyzowaniu rozpoznania małopłytkowości autoimmunologicznej dziecko poddano 5-dniowej immunoterapii (globulina Intratect® firmy Sandoz); w 6. dobie leczenia uzyskano maksymalną zawartość płytek krwi, tj. 44 tys./mm3, z jego spadkiem w kolejnych oznaczeniach.

Uzyskana liczba płytek krwi wystarczała do utrzymania prawidłowej hemostazy u dziecka leczonego zachowawczo i przewlekłej małopłytkowości, nie zapewniała jednak warunków bezpieczeństwa operacji kardiochirurgicznej, leczenia hybrydowego ani interwencji kardiologicznej. Z tego względu u dziewczynki zaplanowano kolejną immunoterapię lub leczenie metodą stymulacji steroidowej (pulsy metyloprednizolonu). Ostatecznie, ze względu na złożoną wrodzoną wadę serca wymagającą wieloetapowego leczenia, ciężką postać zespołu genetycznego potwierdzonego w badaniach cytogenetycznych, ciężki przebieg kliniczny oraz liczne przeciwwskazania związane z dysfunkcją innych narządów towarzyszących złożonej wadzie serca, dziecka nie zakwalifikowano do leczenia kardiochirurgicznego.

Dyskusja

Diagnostyka prenatalna umożliwia rozpoznawanie anomalii płodowych we wczesnym okresie ciąży. Dzięki rozwojowi metod badawczych i technik obrazowania możliwe jest wykrywanie wad genetycznych i anomalii strukturalnych poszczególnych narządów, w tym wad układu sercowo-naczyniowego. Dzięki badaniom prenatalnym można przewidywać potencjalne problemy zdrowotne i inne skutki nieprawidłowego fenotypu u noworodka, wraz z przygotowaniem logistyki opieki nad pacjentką w ciąży, bezpiecznego porodu i strategii dalszego leczenia dziecka. Postępowanie takie nabiera szczególnego znaczenia w obliczu rozwoju terapii płodowej i postępów intensywnego leczenia noworodkowych stanów zagrożenia życia [5, 6].

U opisanej ciężarnej rozpoznania zespołu Cri du chat u płodu dokonano prenatalnie na podstawie badań cytogenetycznych. Wskazaniem do pobrania krwi pępowinowej na badanie kariotypu płodu było współwystępowanie u płodu hipotrofii ze złożoną wadą serca i wentrikulomegalią. W piśmiennictwie podaje się, że zespołowi Cri du chat wady serca towarzyszą w około 30% przypadków, najczęściej w postaci VSD, PDA oraz TOF [7]. W badaniu, które objęło 21 chorych z zespołem Cri du chat, u 6 stwierdzono VSD, u 6 — PDA, a u 5 pacjentów — TOF [7]. Wentrikulomegalia nie jest wprawdzie patognomonicznym objawem zespołu Cri du chat, ale związek ten już opisywano w piśmiennictwie [8]. Należy podkreślić, że właśnie ten objaw zainicjował dalszą diagnostykę oraz rozpoznanie złożonej wady serca.

Po urodzeniu dziecka potwierdzono u niego charakterystyczne dla zespołu cechy fenotypowe noworodka, typowe dla zespołu Cri du chat (tab. 1).

Tabela 1. Objawy zespołu Cri du chat u opisanej dziewczynki (na podstawie [2])

Ze względu na młody wiek dziewczynki nie można było ocenić charakterystycznych dla tego zespołu zaburzeń zachowania, takich jak: nadpobudliwość, stereotypie ruchowe, agresja w stosunku do otoczenia, tendencja do samouszkodzeń czy zachowań autystycznych. W przeciwieństwie do starszych doniesień współczesne obserwacje wskazują na to, że dzieci z zespołem Cri du chat nie umierają we wczesnym okresie niemowlęcym [9]. Mimo występowania pewnych objawów przedwczesnego starzenia się większość chorych dożywa wieku dorosłego [1–4]. Rozpoznanie tego zespołu w czasie, kiedy płód nie jest jeszcze zdolny do życia poza organizmem matki, może być powodem medycznej terminacji ciąży. U opisywanej pacjentki zespół genetyczny wykryto zbyt późno, gdyż dopiero w 34. tc. W wykonanych badaniach kontrolnych została przeoczona ciężka wada serca jak też nie dość uważnie potraktowana pogłębiająca się hipotrofia.

Trwają badania nad związkiem wartości ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej beta (β-hCG, human chorion gonadotropin beta) a występowaniem zespołu Cri du chat, ale korelacja ta nie jest jeszcze do końca jasna [10]. W trakcie diagnostyki prezentowanej ciężarnej nie posługiwano się oznaczeniem β-hCG jako patognomonicznym objawem zespołu genetycznego.

Ze względu na występowanie złożonej morfologii wrodzonej wady serca, z potencjalną koniecznością wieloetapowego leczenia, ciężką postać zespołu genetycznego potwierdzonego w szczegółowych badaniach cytogenetycznych, dotychczasowy ciężki przebieg kliniczny oraz liczne przeciwwskazania związane z dysfunkcją innych narządów towarzyszących złożonej wadzie serca dziecka ostatecznie nie zakwalifikowano do leczenia kardiochirurgicznego. Posiadanie wiedzy opartej na diagnostyce prenatalnej pozwala wstępnie przewidzieć ciężkie konsekwencje u noworodka oraz objąć kompleksową opieką paliatywną dziecko i jego rodzinę [11].

Wnioski

1. Dokładnie przeprowadzona diagnostyka prenatalna pozwala przewidzieć możliwe powikłania okresu noworodkowego, zaplanować miejsce i sposób porodu oraz ocenić możliwości leczenia kardiochirurgicznego dziecka obarczonego ryzykowną aberracją chromosomową. 2. Szczegółowe poradnictwo genetyczne umożliwia przygotowanie rodziców na urodzenie dziecka z wadą genetyczną i złożoną wrodzoną wadą serca, niekwalifikującą się do leczenia kardiochirurgicznego.

Piśmiennictwo

1. 1. Friedman JM, Dill IJ, Hayden MR. Aberracje chromosomowe. In: Limon J. ed. Genetyka. Urban and Partner, Wrocław 1997: 44.
2. 2. Smith DW. Chromosomal abnormality syndromes. In: Smith DW. ed. Recognizable patterns of human malformation. Saunders Company, Philadelphia 1982: 38.
3. 3. Feingold M. Chromosomal syndromes. In: Feingold M. ed. Genetics and birth defects in clinical practise. Little, Brown and Company, Boston–Toronto 1983: 222.
4. 4. Wilkins LE, Brown JA, Wolf B. Psychomotor development in 65 home-reared children with cri-du-chat syndrome. J Pediatr. 1980; 97(3): 401–405, indexed in Pubmed: 7411302.
5. 5. Leszczyńska K, Chojnicki M, Haponiuk I, et al. [Analysis of pregnancy, labor and neonatal course in babies with prenatally-diagnosed complete atrioventricular heart block]. Ginekol Pol. 2015; 86(5): 366–371, doi: 10.17772/gp/2424, indexed in Pubmed: 26117975.
6. 6. Haponiuk I, Chojnicki M, Szofer-Sendrowska A, et al. “Planned” permanent pacemaker implantation in one-day-old newborn after prenatal diagnosis of congenital complete atrioventricular heart block. Kardiochir Torakochirurgia Pol. 2014; 11(1): 76–78, doi: 10.5114/kitp.2014.41937, indexed in Pubmed: 26336400.
7. 7. Hills C, Moller JH, Finkelstein M, et al. Cri du chat syndrome and congenital heart disease: a review of previously reported cases and presentation of an additional 21 cases from the Pediatric Cardiac Care Consortium. Pediatrics. 2006; 117(5): e924–e927, doi: 10.1542/peds.2005-1012, indexed in Pubmed: 16585274.
8. 8. Stefanou EGG, Hanna G, Foakes A, et al. Prenatal diagnosis of cri du chat (5p–) syndrome in association with isolated moderate bilateral ventriculomegaly. Prenat Diagn. 2002; 22(1): 64–66, doi: 10.1002/pd.243, indexed in Pubmed: 11810654.
9. 9. Diop IB, Sy Signate H, Ba SA, et al. [Cri-du-chat syndrome. A case report]. Dakar Med. 2000; 45(1): 95–97, indexed in Pub­med: 14666800.
10. 10. Weiss A, Shalev S, Weiner E, et al. Prenatal diagnosis of 5p deletion syndrome following abnormally low maternal serum human chorionic gonadotrophin. Prenat Diagn. 2003; 23(7): 572–574, doi: 10.1002/pd.645, indexed in Pubmed: 12868086.
11. 11. Freud LR, Escobar-Diaz MC, Kalish BT, et al. Outcomes and predictors of perinatal mortality in fetuses with ebstein anomaly or tricuspid valve dysplasia in the current era: a multicenter study. Circulation. 2015; 132(6): 481–489, doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.015839, indexed in Pubmed: 26059011.