W temacie niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF, heart failure with preserved ejection fraction) dzieje się w ostatnim czasie bardzo dużo. Ulega zmianie podejście terapeutyczne. Jest to związane z pozytywnymi wynikami 2 dużych badań dotyczących inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2i, sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors) — EMPEROR-Preserved i DELIVER [1, 2]. Są to pierwsze badania dedykowane niewydolności serca z frakcją wyrzutową > 40%, które udokumentowały korzyści kliniczne w postaci redukcji ryzyka zgonu z powodów sercowo-naczyniowych i/lub progresji niewydolności serca (hospitalizacja z powodu zaostrzenia HF, zaostrzenie bez konieczności hospitalizacji, ale wymagające zwiększenia dawek leków moczopędnych).
Od wielu lat podkreśla się odmienności w patofizjologii HFpEF w porównaniu z niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową (HFrEF, heart failure with reduced ejection fraction). Badania wykonywane w ostatnich latach koncentrują się na zrozumieniu zjawiska systemic inflammation [3] i jego znaczenia w HFpEF. Na obecnym etapie wiedzy kardiologicznej wiemy, że procesy zapalne biorą udział w powstawaniu i progresji niewydolności serca (HF, heart failure), a szczególne znaczenie mają w HFpEF, zwłaszcza w pewnych subfenotypach. Zostało to udokumentowane w badaniach COACH (Counseling in Heart Failure) oraz BIOSTAT-CHF (Biology Study to Tailored Treatment in Chronic Heart Failure) [4, 5]. Jest to najprawdopodobniej związane z większym obciążeniem chorobami współistniejącymi w HFpEF, takimi jak cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, otyłość czy przewlekła choroba nerek. Aktualna koncepcja wskazuje na udział systemic inflammation w remodelingu mięśnia sercowego w HFpEF (Paulus paradigm) z zapaleniem na poziomie małych naczyń (microvascular inflammation) [6].
Wydaje się, że dobrym biomarkerem dla identyfikacji systemic inflammation jest białko C-reaktywne badane metodą wysoko czułą (hsCRP, high-sensitivity C-reactive protein). Pomiar stężenia CRP metodą wysoko czułą pozwala na wykrycie procesów zapalnych tlących się na poziomie stężeń 2–10 mg/l. Było to przedmiotem badań, w których udokumentowano podwyższone stężenia tego biomarkera zarówno w populacji z ostrym, jak i stabilnym obrazem klinicznym HF (tab. 1). Z kolei wśród 2329 chorych uwzględnionych w badaniu BIOSTAT-CHF [11], podwyższone stężenie interleukiny 6 (IL-6), która stymuluje produkcję CRP, było powiązane z migotaniem przedsionków (OR 1,35; 95% CI: 1,03–1,77; p = 0,028), niższym wskaźnikiem filtracji kłębuszkowej, wyższym stężeniem N-końcowego propeptydu natriuretycznego typu B i gorszą tolerancją wysiłku. Wyższe stężenie IL-6 wiązało się z występowaniem HFpEF (OR 1,63; 95% CI: 1,06–2,5; p = 0,027) i miało znaczenie predykcyjne dla wystąpienia zgonu (OR 1,22; 95% CI: 1,16–1,29; p < 0,001). Każde podwojenie wartości IL-6 było niezależnym czynnikiem ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca oraz zgonu z powodów sercowo-naczyniowych i śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny w 2-letniej obserwacji (HR 1,16; 95% CI: 1,11–1,21; p < 0,001). Wydaje się, że droga sygnałowa z IL-6 może być szczególnie istotna dla HFpEF [11].
|
Nazwa badania |
Populacja |
Biomarkery zapalne |
|
RELAX [7] |
HFpEF |
CRP podwyższone u 57% populacji |
|
TIME-CHF [8] |
Starsi pacjenci HFrEF HFpEF |
Mediana hsCRP 6,6 mg/l 8,5 mg/l |
|
ASCEND-HF [9] |
AHF |
Mediana hsCRP 12,6 mg/l |
|
COACH [4] |
HFrEF HFpEF |
33 biomarkery różnych szlaków patofizjologicznych (izapalenie, stres oxydacyjny, remodeling, cardiac stretch, angiogeneza, miażdżyca, funkcja nerek) |
|
CANTOS [10] |
Chorzy po zawale serca |
hsCRP |
|
BIOSTAT-CHF [5, 11] |
HFrEF HFpEF |
IL-6 |
Kolejnym ważnym elementem jest rola tkanki tłuszczowej epikardialnej jako bezpośredniego czynnika indukującego rozwój systemic inflammation [12]. Z badania MESA [13], które objęło 6785 osób bez schorzeń sercowo-naczyniowych wiadomo, że obecność tkanki tłuszczowej epikardialnej, wykazanej w tomografii komputerowej serca, była predyktorem rozwoju w obserwacji wieloletniej (> 15 lat) HFpEF (log rank p < 0,001), ale nie HFrEF (log rank p = 0,1).
Zrozumienie zjawiska systemic inflammation jest istotne dla rozwoju nowych możliwości leczenia w aspekcie potencjalnych celów terapeutycznych z inhibicją IL-1β, IL-6 czy galektyny-3. W dotychczas przeprowadzonych badaniach dotyczących blokady IL-1β, u chorych, którzy odpowiedzieli na terapię canakinumabem (udokumentowana redukcja stężenia hsCRP do poziomu < 2 mg/l), odnotowano istotną (o 38%) redukcję ryzyka hospitalizacji z powodu HF i zgonu z jakiejkolwiek przyczyny w porównaniu do placebo (badanie CANTOS) [10]. Aktualnie w populacji z HFpEF prowadzone jest badanie z zastosowaniem inhibitora IL-6 — ziltiwekimabu — będącego przeciwciałem monoklonalnym przeciw IL-6 [14].
Nadal jednak otwarte pozostaje pytanie, jaki wpływ na hamowanie progresji HF oraz zaawansowanie systemic inflammation ma redukcja masy ciała. W tym roku zostaną zakończone 2 badania w populacji z HFpEF dotyczące semaglutydu — badanie STEP-HFpEF i STEP-DM [15] — które być może odpowiedzą na to pytanie. Program STEP jest pierwszym, który ocenia wpływ semaglutydu, podawanego raz w tygodniu w dawce 2,4 mg, na objawy, wydolność fizyczną i poprawę funkcjonowania u otyłych pacjentów z HFpEF. Łącznie w programie STEP-HFpEF zrandomizowano 1146 pacjentów z otyłością i HFpEF [15].
Na zakończenie warto podkreślić, że SGLT2i zrewolucjonizowały spojrzenie na HF. Dzięki przełomowym badaniom EMPEROR-Preserved i DELIVER po raz pierwszy mamy terapię dedykowaną pacjentom z niewydolnością serca z EF > 40% [1, 2, 16]. Opublikowane stanowisko Asocjacji Niewydolności Serca Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (HFA ESC, Heart Failure Association European Society of Cardiology) wspólne z Europejską Asocjacją Zaburzeń Rytmu Serca oraz Europejskim Towarzystwem Nadciśnienia Tętniczego, dotyczące profilowania pacjentów z HFpEF w celu dopasowania terapii z centralną pozycją inhibitorów SGLT2 oraz diuretyków w przypadku przewodnienia (ryc. 1), stanowiło jedno z najważniejszych doniesień tegorocznego Kongresu HFA ESC [17]. Niemniej nadal trwają poszukiwania terapii HFpEF, w szczególności z uwzględnieniem systemic inflammation jako celu terapeutycznego.
Informacje o artykule
Podziękowania
—
Wkład autorski
ML — 100%.
Konflikt interesów
Wykłady i badania kliniczne — Boehringer Ingelheim; wykłady — Novo Nordisk; wykłady i honoraria eksperckie — AstraZeneca
Finansowanie
—
Materiały uzupełniające
—
