Wstęp
Wobec sytuacji epidemiologicznej związanej z pandemią COVID-19 organizatorzy American Heart Association (AHA) Scientific Sessions musieli zorganizować jeden z największych kongresów naukowych w formie online. Podczas ponad 500 wykładów uczestnikom przybliżono zagadnienia dotyczące najważniejszych badań klinicznych z całego świata. Poniższe opracowanie zawiera podsumowanie najciekawszych prezentacji nowych badań klinicznych, które pojawiły się podczas sesji naukowych.
AVATAR — czy należy szybciej operować bezobjawową stenozę aortalną?
Operacyjna wymiana zastawki aortalnej (SAVR, surgical aortic valve replacement) oraz coraz częściej stosowana przezskórna wymiana zastawki aortalnej (TAVR, transcatheter aortic valve replacement) to procedury zalecane u objawowych pacjentów z ciężką stenozą aortalną w celu złagodzenia objawów tej wady oraz poprawy przeżycia, jednak wymiana zastawki u pacjentów bezobjawowych nadal pozostaje przedmiotem dyskusji. Prowadzone także w polskich ośrodkach badanie AVATAR (Aortic Valve Replacement Versus Watchful Waiting In Asymptomatic Severe Aortic Stenosis) było badaniem prospektywnym, randomizowanym, z grupą kontrolną. W hipotezie stawianej na początku badania zakładano, że u pacjentów poddawanych wymianie zastawki aortalnej przed wystąpieniem objawów lub spadku EF lewej komory wystąpi zmniejszenie występowania pierwszorzędowego punktu końcowego obejmującego zgon, zawał serca, udar mózgu lub nieplanowaną hospitalizację z powodu niewydolności serca (HF, heart failure) w porównaniu do grupy pacjentów leczonej zgodnie z dotychczasowymi wytycznymi.
Do badania włączono 157 pacjentów, z bezobjawową ciężką stenozą aortalną, także w warunkach próby wysiłkowej. Do kryteria wyłączenia należały: występowanie duszności, omdlenia, dławicy, EF < 50%, bardzo ciasna stenoza aortalna (maksymalna prędkość przepływu > 5,5 m/s w spoczynku), ciężka niedomykalność aortalna, poszerzenie aorty wymagające leczenia operacyjnego lub > 5 cm, istotna choroba zastawki mitralnej, uprzednia operacja kardiochirurgiczna, migotanie przedsionków, ciężka choroba płuc, oczekiwane przeżycie poniżej 3 lat.
Badani zostali przydzieleni losowo do wczesnej operacji (do 8 tygodni od randomizacji ze wskazaniami do leczenia operacyjnego według kryteriów zgodnych z ówczesnymi wytycznymi) lub postępowania zachowawczego. Pierwszorzędowe punkty końcowe były zgodne z pierwotną hipotezą badania. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: śmiertelność wewnątrzszpitalną i 30-dniową śmiertelność operacyjną pacjentów z obu badanych grup, powtórne operacje zastawki aortalnej u chorych operowanych w obu grupach, powtarzające się poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (udar, zawał, nieplanowana hospitalizacja z powodu HF wymagająca dożylnego leczenia diuretycznego), duże krwawienia, powikłania zakrzepowo-zatorowe, czas do śmierci i czas do pierwszej hospitalizacji z powodu HF. Ponadto analizowano częstość występowania ogólnych poważnych zdarzeń niepożądanych.
Średni wiek chorych włączonych do badania wynosił 67 lat, 57% stanowili mężczyźni z szacowanym ryzykiem operacyjnym w skali STS średnio 1,7%. Mediana czasu od randomizacji do SAVR w grupie wczesnej operacji wyniosła 55 dni, 53% pacjentów otrzymało zastawkę mechaniczną. Operację przeprowadzono także u 25 pacjentów z grupy leczenia zachowawczego (40% pacjentów otrzymało zastawkę mechaniczną), a mediana czasu od randomizacji do operacji w grupie leczonej zachowawczo wyniosła 400 dni. Zarówno w grupie wczesnej operacji, jak i postępowania zachowawczego stwierdzono 1 zgon w ciągu miesiąca od wykonania zabiegu.
Łącznie wystąpiło 39 zdarzeń, 13 (16,6%) we wczesnej operacji i 26 (32,9%) w grupie leczonej zachowawczo. W pierwotnej analizie ITT u pacjentów przydzielonych do wczesnej operacji odnotowano znacznie mniejszą częstość występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z jakiejkolwiek przyczyny, ostry zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub nieplanowaną hospitalizacja z powodu HF w porównaniu z grupą konserwatywną (15,2% vs. 34,7%; współczynnik ryzyka [HR, hazard ratio] 0,46; 95-proc. przedział ufności [CI, confidence interval]: 0,23–0,90; p =0,02). Nagły zgon wystąpił u 6 pacjentów z grupy zachowawczej w porównaniu z 3 pacjentami z grupy wczesnej operacji, przy czym jeden pacjent zmarł nagle w oczekiwaniu na operację. Nie obserwowano znamiennych różnic w innych drugorzędowych punktach końcowych między obiema grupami. Częstość występowania poważnych sercowo-naczyniowych zdarzeń niepożądanych była istotnie wyższa w grupie leczenia zachowawczego w porównaniu z grupą wczesnej operacji (16 [20,5%] w grupie wczesnej operacji vs. 33 [41,8%] w grupie leczenia zachowawczego; p = 0,004).
Podsumowując, w badaniu AVATAR wykazano, że wczesna operacyjna wymiana zastawki aortalnej poprawiła wyniki leczenia, na co składał się trend zmniejszenia ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny, hospitalizacji z powodu HF w porównaniu z pacjentami leczonymi zachowawczo i operacją przeprowadzoną dopiero po wystąpieniu objawów. Te odkrycia przemawiają za tym, że gdy stenoza aortalna stanie się istotna, wczesna wymiana zastawki poprawia wyniki leczenia pacjentów, niezależnie od występowania objawów [1, 2].
Czy należy naprawiać zastawkę trójdzielną przy okazji leczenia wady mitralnej?
Niedomykalność mitralna jest najczęściej występującą chorobą zastawki na świecie. W Stanach Zjednoczonych jest wykonywanych ponad 50 tysięcy zabiegów operacyjnych rocznie w celu leczenia tej choroby. Wraz z niedomykalnością mitralną może występować niedomykalność trójdzielna. W przypadku kwalifikacji do zabiegu zastawki mitralnej ze współistniejącą ciężką niedomykalnością trójdzielną specjaliści w dziedzinie kardiochirurgii nie mają wątpliwości, że należy operować również zastawkę trójdzielną, jednak gdy fala niedomykalności trójdzielnej nie jest duża, pojawiają się wątpliwości.
Do badania Cardiothoracic Surgical Trials Network poświęconego temu zagadnieniu włączono 401 pacjentów z degeneracyjną wadą zastawki mitralnej wraz ze współistniejącą umiarkowaną niedomykalnością zastawki trójdzielnej lub jedynie z poszerzeniem pierścienia tej zastawki ≥ 40 mm. Chorzy zostali losowo przydzieleni do leczenia operacyjnego samej zastawki mitralnej lub do dodatkowej naprawy zastawki trójdzielnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym w 2-letniej obserwacji było wystąpienie zgonu, konieczności reoperacji zastawki trójdzielnej lub pogorszenia niedomykalności trójdzielnej do ciężkiej.
Pacjenci poddani operacji naprawczej zastawki mitralnej z annuloplastyką trójdzielną mieli mniej niespodziewanych zdarzeń z pierwszorzędowego punktu końcowego niż ci, którzy przeszli operację samej zastawki mitralnej (3,9% vs. 10,2%) (ryzyko względne [RR, relative risk] 0,37; 95% CI: 0,16–0,86; p = 0,02), chociaż nie obserwowano istotnych różnic w śmiertelności w obu grupach. Częstość progresji wady zastawki trójdzielnej u pacjentów po izolowanej operacji zastawki mitralnej wynosiła 6,1%, natomiast w grupie pacjentów, u których zastosowano leczenie operacyjne zarówno zastawki mitralnej, jak i trójdzielnej wynosiła 0,6% (RR 0,09; 95% CI: 0,01–0,69). Częstość występowania poważnych niepożądanych zdarzeń sercowych i mózgowo-naczyniowych, stanu funkcjonalnego i jakości życia była podobna w obu grupach po 2 latach, chociaż częstość wszczepienia kardiostymulatora była wyższa w grupie pacjentów po operacji zastawki mitralnej i trójdzielnej niż po izolowanej operacji zastawki mitralnej (14,1% vs. 2,5%; RR 5,75; 95% CI: 2,27–14,60). Okres stosowania krążenia pozaustrojowego oraz okres hospitalizacji po operacji u pacjentów, którzy byli poddawani zabiegowi naprawy zarówno zastawki mitralnej, jak i trójdzielnej był dłuższy niż u pacjentów z izolowaną operacją zastawki mitralnej.
Wnioski z analizy nie pozwalają jednoznacznie stwierdzić czy redukcja progresji niedomykalności trójdzielnej z użyciem badanej strategii, skutkuje długoterminową korzyścią kliniczną. W kalkulacjach korzyści uwzględnić należy ryzyko konieczności stymulacji serca [3].
CRAVE — czy kawa powoduje arytmię?
Ważne dla miłośników kawy było badanie CRAVE (The Coffee and Real-Time Atrial and Ventricular Ectopy).
Pierwszorzędowymi punktami końcowymi było wystąpienie przedwczesnych pobudzeń przedsionkowych oraz komorowych zależnych od spożycia kawy. Drugorzędowymi punktami końcowymi było wystąpienie epizodu częstoskurczu nadkomorowego i komorowego, codzienna aktywność definiowana jako ilość kroków, czas snu oraz średni poziom glikemii.
Do badania włączono 108 ochotników. Mediana wieku wynosiła 38 lat, 51% stanowiły kobiety. Każdy uczestnik badania został zaopatrzony w urządzenie do monitorowania EKG, glikemii oraz krokomierz i monitor czasu snu. Do zbierania danych zastosowano aplikację mobilną. Od każdej osoby pobrano materiał DNA, na podstawie którego genotypowano metabolizm kofeiny. Badani zostali losowo podzieleni na grupy, które rozróżniał układ czasowy wypijanej kawy (grupa start: on caffeine i start: off caffeine).
U osób, które piły dwie lub więcej kawy dziennie występowało znaczące statystycznie zwiększenie o 54% częstości występowania dodatkowych pobudzeń pochodzenia komorowego (p = 0,007). Każda dodatkowa kawa była związana ze zmniejszeniem epizodów częstoskurczu nadkomorowego o 12% (p = 0,028), wzrostem ilości kroków o 587 dziennie i skróceniem czasu snu o 18 minut. Nie zaobserwowano istotnej statystycznie różnicy w poziomie glikemii. Odnotowano zwiększone występowanie dodatkowych pobudzeń pochodzenia komorowego u osób wykazujących szybki metabolizm kofeiny oraz lepszy wpływ na sen u osób z wolnym metabolizmem kofeiny.
Podsumowując, kawa nie wpływa na zwiększenie częstości występowania arytmii nadkomorowej. Picie kawy zwiększa częstość występowania przedwczesnych skurczów pochodzenia komorowego u osób z szybkim metabolizmem kofeiny i sprzyja aktywności fizycznej, zarazem skracając o 18–36 minut czas snu [4, 5].
EMPEROR-Preserved — empagliflozyna pomaga w niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową
W świetle wcześniej prezentowanych wyników badań EMPEROR-Preserved (Empagliflozin Outcome Trial In Patients With Chronic Heart Faiure With Preserved Ejection Fraction) empagliflozyna zmniejsza ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu HF u pacjentów z HF z frakcją wyrzutową (EF, ejection fraction) > 40%, natomiast w prezentowanej na AHA analizie autorzy badania ocenili także wpływ stosowania empagliflozyny na jakość życia pacjentów z HF z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF, heart failure with preserved ejection fraction) ≥ 50%.
Celem analizy była ocena efektów stosowania empagliflozyny u pacjentów z zachowaną EF ≥ 50% w badaniu EMPEROR-Preserved w porównaniu z pacjentami z łagodnie obniżoną EF 41–49% (HFmrEF, heart failure with mildly reduced ejection fraction).
Do badania EMPEROR-Preserved włączono 5988 pacjentów z HF w II–IV klasie według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego z EF > 40%, podwyższonym poziomem N-końcowego fragmentu propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP, N-terminal pro-B-type natriuretic peptide) > 300 pg/ml u pacjentów z rytmem zatokowym i > 900 pg/ml u chorych z migotaniem przedsionków. Średni wiek w grupie EF ≥ 50% (n = 4005; 67%) wynosił 72,8 lat, podczas gdy w grupie EF 41–49% (n = 1983; 33%) 70,1 lat (p < 0,001). W obu grupach było około 50% chorych na cukrzycę (p = 0,004). Pierwszorzędowy punkt końcowy obejmował czas do zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz hospitalizacji z powodu HF.
W grupie pacjentów z HFpEF (≥ 50%) otrzymującej empagliflozynę odnotowano zmniejszenie ryzyka zgonu i hospitalizacji z powodu HF o 17% (318 vs. 270; HR 0,83; 95% CI: 0,71–0,98; p = 0,024) oraz zmniejszenie ilości pierwszych hospitalizacji z powodu zaostrzenia HF o 22% (226 vs. 182; HR 0,78; 95% CI: 0,64–0,95; p = 0,013). Redukcja zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny oraz ilości hospitalizacji z powodu zaostrzenia HF w grupie empagliflozyny w porówaniu z placebo nie była istotna statystycznie.
W grupie pacjentów z HFmrEF (EF 41–49%) otrzymujących empagliflozynę w porównaniu z grupą placebo ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego zmniejszyło się o 29% (193 vs. 145; HR 0,71; 95% CI: 0,57–0,88; p = 0,002). Obserwowano także znamienne statystycznie zmniejszenie ilości pierwszych hospitalizacji z powodu HF o 42% (126 vs. 77; HR 0,58; 95% CI: 0,44–0,77; p < 0,001).
W 52. tygodniu zmiana w stosunku do wartości wyjściowej w ocenie jakości życia w kwestionariuszu Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score (KCCQ-CSS) w grupie empagliflozyny w porównaniu z placebo w grupie pacjentów z HFpEF wyniosła 4,24 w porównaniu z 2,78 (p = 0,006), podczas gdy w grupie pacjentów z HFmrEF było to 4,86 w porównaniu z 3,3 (p = 0,043). Wystąpiła także znaczna poprawa w całkowitym wyniku KCCQ i ogólnym wyniku sumarycznym u wszystkich pacjentów, którzy otrzymywali empagliflozynę w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.
Porównując pacjentów z EF > 50% w badaniach EMPEROR-Preserved (n = 3501) i PARAGON-HF (n = 4067), to w grupie EMPEROR-Preserved nastąpił istotny spadek częstości pierwszych hospitalizacji z powodu HF i zgonów sercowo-naczyniowych (HR 0,82; 95% CI: 0,69–0,98; p = 0,0263 vs. HR 0,94; 95% CI: 0,82–1,08; p = 0,38).
U pacjentów z HF i zachowaną EF empagliflozyna przyniosła znaczące, wczesne i trwałe zmniejszenie ryzyka i ciężkości zaostrzenia HF w warunkach zarówno szpitalnych, jak i ambulatoryjnych. Empagliflozyna poprawiła jakość życia związaną ze zdrowiem. Efekt ten pojawił się wcześnie i utrzymywał się przez co najmniej 1 rok [6, 7].
EMPULSE — czy leczyć empagliflozyną zaostrzenia niewydolności serca?
Niewydolność serca jest jedną z najbardziej rozpowszechnionych przewlekłych chorób związanych z wysoką śmiertelnością oraz jednym z najważniejszych powodów hospitalizacji. Udowodniono, że inhibitory SGLT2 poprawiają wyniki u pacjentów z przewlekłą HF, jednakże doświadczenie w inicjowaniu leczenia flozynami w przypadku ostrej HF jest ograniczone.
EMPULSE (Efficacy and Safety of Empagliflozin In Hospitalized Heart Failure Patients) jest międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniem z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, w którym oceniano korzyści kliniczne, bezpieczeństwo i tolerancję u pacjentów hospitalizowanych z powodu ostrej HF po wstępnej stabilizacji, niezależnie od EF lewej komory. Efekty analizowano w grupie otrzymującej empagliflozynę w dawce 10 mg dziennie w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Pacjenci włączeni do badania odczuwali duszność oraz występowały u nich przynajmniej dwa z następujących objawów zaostrzenia HF: zastój widoczny na radiogramie klatki piersiowej, rzężenia podczas osłuchiwania, klinicznie istotny obrzęk płuc lub poszerzone żyły szyjne. Pozostałymi kryteriami włączenia były między innymi poziom NT-proBNP ≥ 1600 pg/ml lub BNP ≥ 400 pg/ml (w przypadku współwystępowania migotania przedsionków NT-proBNP ≥ 2400 pg/ml lub BNP ≥ 600 pg/ml) oraz konieczność terapii diuretycznej (minimalna dawka dożylnego furosemidu 40 mg lub ekwiwalent).
Do badania włączono 500 pacjentów, przydzielając ich do grupy badanej lub kontrolnej w stosunku 1:1. Analiza punktu pierwszorzędowego była oceniana na podstawie stratyfikowanego współczynnika wygranych zdefiniowanego jako połączenie zgonu, liczby zdarzeń niepożądanych w przebiegu HF, czasu do pierwszego incydentu oraz zmiany w kwestionariuszu KCCQ-CSS od wartości początkowej do 90 dni. Korzyść kliniczna wystąpiła na poziomie 53,9% w grupie empagliflozyny w porównaniu z 39,7% w grupie placebo (95% CI: 1,09; 1,68; p = 0,0054). Zgony w grupie empagliflozyny stanowiły 4,2%, a w grupie placebo 8,3%. Incydenty w przebiegu HF stanowiły 10,6% w grupie empagliflozyny vs. 14,7% w grupie placebo. W ocenie drugorzędowych punktów końcowych zwracała uwagę zmiana w KCCQ-TSS: 4,5 punktu dla grupy empagliflozyny w porównaniu do placebo (95% CI: 0,3; 8,6; p = 0,035) w 90. dniu po randomizacji. Ostra niewydolność nerek występowała w grupie empagliflozyny u 7,7% pacjentów, a w grupie placebo u 12,1%. Istotna statystycznie była także różnica masy ciała w ciągu 90 dni badania: –1,5 kg dla grupy empagliflozyny w porównaniu z grupą placebo (95% CI: –2,8; –0,3; p = 0,014).
Wśród pacjentów z ostrą zdekompensowaną HF, zastosowanie empagliflozyny w porównaniu z placebo wiązało się z istotną korzyścią kliniczną po 90 dniach niezależnie od EF lub cukrzycy. Empagliflozyna w porównaniu z placebo była również związana z mniejszą liczbą zgonów, poprawą jakości życia i większym zmniejszeniem masy ciała. Nie obserwowano obaw dotyczących bezpieczeństwa empagliflozyny. Wyniki te mogą prowadzić do wcześniejszego i częstszego inicjowania leczenia empagliflozyną tuż po stabilizacji zaostrzenia HF, co może poprawić jakość życia większej ilości osób z HF [8].
Czy można hamować PCSK9 lekiem doustnym?
Hipercholesterolemia jest często występującą chorobą, w której celem leczenia jest osiągnięcie danej wartości lipoprotein o niskiej gęstości (LDL, low-density lipoprotein), w zależności od czynników ryzyka. Pomimo szeroko dostępnych leków ukierunkowanych na obniżenie cholesterolu, wciąż znaczna część pacjentów nie osiąga celu terapeutycznego. Inhibitory konwertazy proproteinowej subtylizyny/keksyny typu 9 (PCSK9, proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) są silnymi lekami hipolipemizującymi, zmniejszającymi cholesterol LDL o co najmniej 50%, co umożliwia osiągnięcie celu terapeutycznego u wielu pacjentów. Alirokumab oraz ewolokumab — dwa obecnie dostępne inhibitory PCSK9 są niewystarczająco wykorzystywane między innymi ze względu na cenę oraz konieczność wykonywania wstrzyknięć co 2 tygodnie lub co miesiąc. Interesującą alternatywę mógłby stanowić podobnie działający lek doustny.
Badanie I fazy dotyczące takiego właśnie leku — MK-0616 — peptydowej cząsteczki stosowanej w połączeniu ze środkami poprawiającymi wchłanianie z przewodu pokarmowego przedstawiono na Kongresie AHA 2021.
Do badań nad nowym lekiem włączono 100 osób. Lek był dobrze tolerowany — zdarzenia niepożądane związane z leczeniem były łagodne i obejmowały: dyskomfort w jamie brzusznej, biegunkę, niestrawność, ból głowy i wysypkę plamkowo-grudkową. Potwierdzono skuteczność środka wzmacniającego wchłanianie z przewodu pokarmowego z prawie identycznymi wynikami dla labrazolu i kaprynianu sodu, a negatywny wpływ pokarmu zaobserwowano w przypadku posiłku spożytego w ciągu 30 minut przed przyjęciem dawki leku. Spośród badanych dawek zaobserwowano ponad 90-procentową redukcję wolnego PCSK9 w osoczu przez 24 godziny pomimo jedynie 2% biodostępności po podaniu doustnym. Podobnie w drugim badaniu nie stwierdzono zgonu ani poważnych zdarzeń niepożądanych. Poziom cholesterolu LDL obniżył się o około 65% po 14 dniach terapii u uczestników otrzymujących MK-0616.
Lek MK-0616 może stanowić ciekawe uzupełnienie istniejących terapii prewencyjnych, chociaż do pełnej oceny jego efektywności klinicznej prowadzi jeszcze daleka droga [9, 10].
REVERSE-IT — odwrócenie działania tikagreloru jest możliwe
Terapia przeciwpłytkowa jest podstawową metodą wtórnej prewencji incydentów sercowo-naczyniowych. Zwłaszcza w przypadku pacjentów wysokiego ryzyka, dominującym paradygmatem jest stosowanie podwójnej terapii przeciwpłytkowej, czyli połączenia aspiryny z doustnym antagonistą receptora P2Y12. Tikagrelor jest bezpośrednio działającym doustnym antagonistą receptora P2Y12 o odwracalnej kinetyce wiązania receptora. Głównym ograniczeniem tego leku jest zwiększone ryzyko krwawienia podczas terapii, które utrzymuje się przez kilka dni nawet po zakończeniu leczenia. Działanie przeciwpłytkowe może znacznie hamować osiągnięcie hemostazy u pacjentów z samoistnym lub związanym z zabiegiem poważnym krwawieniem. Wytyczne zalecają zaprzestanie stosowania doustnych antagonistów receptora P2Y12 na 3–7 dni przed zabiegiem chirurgicznym.
W badaniu REVERSE-IT (Rapid and Sustained Reversal of Ticagrelor – Intervention Trial) oceniano klinicznie nowy lek, który może poprawić bezpieczeństwo pacjentów leczonych tikagrelorem. PB2452, znany również jako bentracymab, jest fragmentem neutralizującego przeciwciała monoklonalnego, który wiąże tikagrelor i jego główny aktywny metabolit krążący z wysokim powinowactwem. U zdrowych ochotników bentracymab okazał się bezpieczny i skuteczny w odwracaniu działania przeciwpłytkowego tikagreloru.
Do badania REVERSE-IT jest planowane jest włączenie około 200 pacjentów. Celem przedstawionej analizy było określenie wpływu BP2452 na hamowanie płytek krwi i hemostazę u pacjentów wymagających odwrócenia działania tikagreloru oraz ocena skuteczności i bezpieczeństwa tej terapii u pacjentów wymagających pilnego zabiegu chirurgicznego lub innych procedur inwazyjnych związanych z poważnym krwawieniem — na Kongresie AHA zaprezentowano wstępne wyniki.
Z grupy 150 pacjentów, 142 chorych wymagało pilnej operacji lub procedury inwazyjnej (najczęściej pomostowania tętnic wieńcowych), a u 8 uczestników wystąpiło poważne krwawienie (najczęściej krwawienie wewnątrzczaszkowe). Włączano pacjentów, którzy w ciągu ostatnich 3 dni stosowali tikagrelor oraz kwalifikowali się do pilnego odwrócenia działania tego preparatu, co było oceniane przez lekarza prowadzącego. Bentracymab podawano w bolusie dożylnym 6 g przez 10 minut, po czym natychmiast stosowano 6 g substancji w dożylnym wlewie nasycającym trwającym 4 godziny, a następnie 6 g leku w dożylnym wlewie podtrzymującym przez 12 godzin.
Pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały: osiągnięcie odwrócenia działania tikagreloru przy użyciu analizatora VerifyNow w celu określenia spadku reaktywności płytek krwi zależnej od reaktywności P2Y12 (PRU, P2Y12 reaction unit) w ciągu 4 godzin od rozpoczęcia stosowania badanego leku oraz osiągnięcie skutecznej hemostazy w całej badanej populacji. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały minimalne procentowe zahamowanie wskaźnika reaktywności płytek krwi. Inne wcześniej określone punkty końcowe obejmowały rodzaj i czas przetoczenia produktów krwiopochodnych oraz odsetek pacjentów, którzy wznawiali leczenie tikagrelorem. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa obejmowały częstość i nasilenie zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem, zdarzenia zakrzepowe po odwróceniu działania tikagreloru oraz immunogenność.
Ostatecznej analizie odwracalności działania tikagreloru zostało poddanych 129 pacjentów, natomiast analizie hemostazy 122 pacjentów. Zaobserwowano znaczące zmniejszenie zahamowania płytek po zastosowaniu bentracymabu, co wskazuje na osiągnięcie pierwszorzędowego punktu końcowego (p < 0,001). Efekt działania PB2452 zaobserwowano po 5–10 minutach od rozpoczęcia wlewu. Działanie bentracymabu utrzymywało się przez 72 godziny, po czym nieznacznie spadało (p < 0,001). Analizując pierwszorzędowy punkt końcowy związany z hemostazą, zaobserwowano większy odsetek pacjentów osiągających hemostazę (98,4%), który był zdecydowanie wyższy niż spodziewany w podobnej populacji nieleczonej substancją odwracającą działanie tikagreloru. Raportowano 72 zdarzenia niepożądane u 45 ze 150 pacjentów. U 8 pacjentów (5,3%) stwierdzono powikłania zakrzepowe.
Wstępna analiza badania REVERSE-IT sugeruje, że bentracymab może być lekiem odwracającym działanie tikagreloru u pacjentów wymagających inwazyjnych procedur lub operacji oraz u chorych z poważnym krwawieniem. Zamknięcie rekrutacji zaplanowane jest na koniec 2023 roku [11].
Konflikt interesów
Brak konfliktu interesów.
Finansowanie
Brak.
