Tom 16, Nr 1 (2021)
Artykuł przeglądowy
Opublikowany online: 2021-02-27
Wyświetlenia strony
742
Wyświetlenia/pobrania artykułu
775
Ewinakumab — inhibitor ANGPTL3 — nowy lek w terapii zaburzeń lipidowych. Przegląd literatury i badań klinicznych
1
, 1, 2
, 1, 2
Folia Cardiologica 2021;16(1):40-50.
Streszczenie
Białka podobne do angiopoetyny (ANGPTL) tworzą rodzinę kilku białek, z których ANGPTL3, 4 i 8 są zaangażowane w metabolizm lipidów. Białka te, odkryte stosunkowo niedawno, regulują dostępność triglicerydów dla serca, mięśni szkieletowych oraz białej i brązowej tkanki tłuszczowej zależnie od stanu odżywienia organizmu, przyczyniając się tym samym do zachowania homeostazy energetycznej. Mutacje genów ANGPTL3, 4 i 8 objawiają się istotnym zmniejszeniem stężenia lipidów w osoczu, co przekłada się na redukcję ryzyka choroby niedokrwiennej serca i cukrzycy typu 2. Wykazano, że stężenia ANGPTL3, 4 i 8, a także ANGPTL5 we krwi mogą ulegać zmianom w różnych stanach chorobowych, takich jak otyłość czy cukrzyca typu 2, i stanowić tym samym biomarker ryzyka sercowo-naczyniowego. Ewinakumab, będący w pełni humanizowanym przeciwciałem przeciwko ANGPTL3, 11 lutego 2021 roku, jako preparat Evkeeza®, został zarejestrowany przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków do terapii homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej. Ewinakumab charakteryzował się dużą skutecznością hipolipemizującą u chorych z homozygotyczną i heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej, a także z hipercholesterolemią oporną i hipertriglicerydemią. Innymi lekami zmniejszającymi aktywność ANGPTL3 są antysensowne oligonukleotydy (ANGPTL3 ASO), które również charakteryzowały się właściwościami hipolipemizującymi w badaniach klinicznych.
Słowa kluczowe: ANGPTL3ANGPTL4ANGPTL8ewinakumabANGPTL3 ASOleczenie zaburzeń lipidowych
Referencje
- Aryal B, Price NL, Suarez Y, et al. ANGPTL4 in metabolic and cardiovascular disease. Trends Mol Med. 2019; 25(8): 723–734.
- Kersten S. New insights into angiopoietin-like proteins in lipid metabolism and cardiovascular disease risk. Curr Opin Lipidol. 2019; 30(3): 205–211.
- Morelli MB, Chavez C, Santulli G. Angiopoietin-like proteins as therapeutic targets for cardiovascular disease: focus on lipid disorders. Expert Opin Ther Targets. 2020; 24(1): 79–88.
- Dijk W, Kersten S. Regulation of lipid metabolism by angiopoietin-like proteins. Curr Opin Lipidol. 2016; 27(3): 249–256.
- Xu YX, Redon V, Yu H, et al. Role of angiopoietin-like 3 (ANGPTL3) in regulating plasma level of low-density lipoprotein cholesterol. Atherosclerosis. 2018; 268: 196–206.
- Janssen AWF, Katiraei S, Bartosinska B, et al. Loss of angiopoietin-like 4 (ANGPTL4) in mice with diet-induced obesity uncouples visceral obesity from glucose intolerance partly via the gut microbiota. Diabetologia. 2018; 61(6): 1447–1458.
- Lotta LA, Stewart ID, Sharp SJ, et al. Association of genetically enhanced lipoprotein lipase-mediated lipolysis and low-density lipoprotein cholesterol-lowering alleles with risk of coronary disease and type 2 diabetes. JAMA Cardiol. 2018; 3(10): 957–966.
- Gusarova V, Alexa CA, Na E, et al. ANGPTL8/betatrophin does not control pancreatic beta cell expansion. Cell. 2014; 159(3): 691–696.
- Carbone C, Piro G, Merz V, et al. Angiopoietin-like proteins in angiogenesis, inflammation and cancer. Int J Mol Sci. 2018; 19(2): 431.
- Stitziel NO, Khera AV, Wang X, et al. PROMIS and Myocardial Infarction Genetics Consortium Investigators. ANGPTL3 deficiency and protection against coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 2017; 69(16): 2054–2063.
- Dewey FE, Gusarova V, Dunbar RL, et al. Genetic and pharmacologic inactivation of ANGPTL3 and cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017; 377(3): 211–221.
- Dewey FE, Gusarova V, O'Dushlaine C, et al. Inactivating variants in ANGPTL4 and risk of coronary artery disease. N Engl J Med. 2016; 374(12): 1123–1133.
- Stitziel NO, Stirrups KE, Masca NGD, et al. Myocardial Infarction Genetics and CARDIoGRAM Exome Consortia Investigators. Coding variation in ANGPTL4, LPL, and SVEP1 and the risk of coronary disease. N Engl J Med. 2016; 374(12): 1134–1144.
- Klarin D, Damrauer SM, Cho K, et al. Global Lipids Genetics Consortium, Myocardial Infarction Genetics (MIGen) Consortium, Geisinger-Regeneron DiscovEHR Collaboration, VA Million Veteran Program. Genetics of blood lipids among ~300,000 multi-ethnic participants of the Million Veteran Program. Nat Genet. 2018; 50(11): 1514–1523.
- Gusarova V, O'Dushlaine C, Teslovich TM, et al. Genetic inactivation of ANGPTL4 improves glucose homeostasis and is associated with reduced risk of diabetes. Nat Commun. 2018; 9(1): 2252.
- Peloso GM, Auer PL, Bis JC, et al. NHLBI GO Exome Sequencing Project. Association of low-frequency and rare coding-sequence variants with blood lipids and coronary heart disease in 56,000 whites and blacks. Am J Hum Genet. 2014; 94(2): 223–232.
- Morinaga J, Zhao J, Endo M, et al. Association of circulating ANGPTL 3, 4, and 8 levels with medical status in a population undergoing routine medical checkups: A cross-sectional study. PLoS One. 2018; 13(3): e0193731.
- Alghanim G, Qaddoumi MG, Alhasawi N, et al. Higher levels of ANGPTL5 in the circulation of subjects with obesity and type 2 diabetes are associated with insulin resistance. Front Endocrinol (Lausanne). 2019; 10: 495.
- Hammad MM, Abu-Farha M, Al-Taiar A, et al. Correlation of circulating ANGPTL5 levels with obesity, high sensitivity C-reactive protein and oxidized low-density lipoprotein in adolescents. Sci Rep. 2020; 10(1): 6330.
- Chung HS, Lee MJ, Hwang SY, et al. Circulating angiopoietin-like protein 8 (ANGPTL8) and ANGPTL3 concentrations in relation to anthropometric and metabolic profiles in Korean children: a prospective cohort study. Cardiovasc Diabetol. 2016; 15: 1.
- Battal F, Türkön H, Aylanç N, et al. Investigation of blood betatrophin levels in obese children with non-alcoholic fatty liver disease. Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr. 2018; 21(2): 111–117.
- Wu S, Gao H, Ma Y, et al. Characterisation of betatrophin concentrations in childhood and adolescent obesity and insulin resistance. Pediatr Diabetes. 2016; 17(1): 53–60.
- Lichtenstein L, Mattijssen F, de Wit NJ, et al. Angptl4 protects against severe proinflammatory effects of saturated fat by inhibiting fatty acid uptake into mesenteric lymph node macrophages. Cell Metab. 2010; 12(6): 580–592.
- Oteng AB, Bhattacharya A, Brodesser S, et al. Feeding mice fat promotes foam cell formation in mesenteric lymph nodes without leading to ascites. J Lipid Res. 2017; 58(6): 1100–1113.
- Aryal B, Rotllan N, Araldi E, et al. ANGPTL4 deficiency in haematopoietic cells promotes monocyte expansion and atherosclerosis progression. Nat Commun. 2016; 7: 12313.
- Gusarova V, Banfi S, Alexa-Braun CA, et al. ANGPTL8 blockade with a monoclonal antibody promotes triglyceride clearance, energy expenditure, and weight loss in mice. Endocrinology. 2017; 158(5): 1252–1259.
- Wójcik C. Emerging lipid lowering agents targeting LDL cholesterol. Postgrad Med. 2020 [Epub ahead of print].
- Pirillo A, Norata GD, Catapano AL. LDL-cholesterol-lowering therapy. Handb Exp Pharmacol. 2020 [Epub ahead of print].
- Tikka A, Jauhiainen M. The role of ANGPTL3 in controlling lipoprotein metabolism. Endocrine. 2016; 52(2): 187–193.
- Harada-Shiba M, Ali S, Gipe DA, et al. A randomized study investigating the safety, tolerability, and pharmacokinetics of evinacumab, an ANGPTL3 inhibitor, in healthy Japanese and Caucasian subjects. Atherosclerosis. 2020; 314: 33–40.
- Gaudet D, Gipe DA, Pordy R, et al. ANGPTL3 Inhibition in homozygous familial hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2017; 377(3): 296–297.
- Banerjee P, Chan KC, Tarabocchia M, et al. Functional analysis of LDLR (low-density lipoprotein receptor) variants in patient lymphocytes to assess the effect of evinacumab in homozygous familial hypercholesterolemia patients with a spectrum of LDLR activity. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019; 39(11): 2248–2260.
- Raal FJ, Rosenson RS, Reeskamp LF, et al. ELIPSE HoFH Investigators. Evinacumab for homozygous familial hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2020; 383(8): 711–720.
- Rosenson RS, Burgess LJ, Ebenbichler CF, et al. Evinacumab in patients with refractory hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2020; 383(24): 2307–2319.
- Ahmad Z, Banerjee P, Hamon S, et al. Inhibition of angiopoietin-like protein 3 with a monoclonal antibody reduces triglycerides in hypertriglyceridemia. Circulation. 2019; 140(6): 470–486.
- https://www.regeneron.com/sites/default/files/Evkeeza_PI.pdf (February 22, 2021).
- Graham MJ, Lee RG, Brandt TA, et al. Cardiovascular and metabolic effects of ANGPTL3 antisense oligonucleotides. N Engl J Med. 2017; 377(3): 222–232.
- Surma S, Romańczyk M, Filipiak KJ. Angiopoietin-like proteins inhibitors: new horizons in the treatment of atherogenic dyslipidemia and familial hypercholesterolemia. Cardiol J. 2021 [Epub ahead of print].
