Agnieszka Stelmaszyk, Marzena Dworacka

Katedra i Zakład Farmakologii, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Wpływ dapagliflozyny na układ sercowo-naczyniowy w przebiegu cukrzycy typu 2

The impact of dapagliflozin on cardiovascular system in the course of type 2 diabetes mellitus

STRESZCZENIE

Praca stanowi próbę przeglądu bieżących danych oraz wyników badań klinicznych na temat wpływu dapagliflozyny na przewlekłe powikłania cukrzycy typu 2 związane z układem sercowo-naczyniowym. Krótkoterminowe badania kliniczne, obejmujące stosunkowo niewielkie grupy pacjentów, pozwoliły zaobserwować korzystne oddziaływanie dapagliflozyny na układ sercowo-naczyniowy. Toczące się długoterminowe badania kliniczne najprawdopodobniej potwierdzą te dane, ale już na podstawie obecnie dostępnych informacji można przyjąć, że dapagliflozyna ma nie tylko działanie przeciwhiperglikemiczne, ale i pozytywnie wpływa na stan układu krążenia u chorych na cukrzycę typu 2.

Słowa kluczowe: dapagliflozyna, czynniki ryzyka, zdarzenia sercowo-naczyniowe, miażdżyca

ABSTRACT

The following paper is an attempt to revise current data and the results of clinical trials concerning the impact of dapagliflozin on long-term cardiovascular complications of type 2 diabetes mellitus. Short-term clinical trials, including relatively small groups of patients, suggest positive influence of dapagliflozin on the cardiovascular system. Currently ongoing long-term trials are likely to confirm these data, but so far we can assume that dapagliflozin not only acts as an efficient antihyperglycaemic drug, but also protects the circulatory system in patients with type 2 diabetes mellitus.

Key words: dapagliflozin, risk factors, cardiovascular events, atherosclerosis

Wstęp

Powikłania cukrzycy dotyczące układu krążenia stanowią jeden z podstawowych, nadal nierozwiązanych problemów w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2. Ryzyko sercowo-naczyniowe u tych chorych jest nawet 2–4-krotnie wyższe w porównaniu z osobami bez zaburzeń gospodarki węglowodanowej [1], dlatego też jego zmniejszenie jest jednym z najistotniejszych celów terapeutycznych. Wybór leku stosowanego w celu normalizacji zaburzeń gospodarki węglowodanowej u chorego na cukrzycę typu 2 powinien uwzględniać wpływ tego leku na czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego oraz na chorobowość i śmiertelność związaną ze schorzeniami układu sercowo-naczyniowego [2].

Dapagliflozyna – ogólna charakterystyka leku

Dapagliflozyna jest doustnym lekiem przeciwhiperglikemicznym wskazanym w leczeniu cukrzycy typu 2 u pacjentów dorosłych. Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego dapagliflozyna może być stosowana w monoterapii bądź w leczeniu skojarzonym, zwykle w dawce 10 mg raz na dobę [3].

Mechanizm działania dapagliflozyny to selektywne hamowanie kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2, sodium-glucose co-transporter 2) zlokalizowanego w kanaliku proksymalnym nefronu. Rolą SGLT2 jest reabsorpcja około 90% glukozy i kationów sodowych z moczu w stosunku molowym 1:1, dlatego też zablokowanie SGLT2 prowadzi do utraty tych substancji z moczem. Ilość glukozy wydalanej z moczem na skutek zastosowania dapagliflozyny zależy zarówno od nasilenia hiperglikemii, jak i od filtracji kłębuszkowej [4]. Wyniki badań klinicznych wykazały skuteczność dapagliflozyny w redukcji wartości hemoglobiny glikowanej (HbA_1c) i glikemii na czczo, zarówno wówczas, gdy była stosowana w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi. Zaobserwowano również, że skuteczność dapagliflozyny w zakresie kontroli glikemii jest porównywalna z działaniem metforminy, pochodnych sulfonylomocznika czy sitagliptyny [4].

Dapagliflozyna a czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego

Dotychczas dostępne wyniki badań podstawowych i badań klinicznych eksperymentalnych lub obserwacyjnych dotyczących wpływu dapagliflozyny na funkcjonowanie układu sercowo-naczyniowego u chorych na cukrzycę typu 2 nie udzieliły jednoznacznej odpowiedzi na pytanie, czy dapagliflozyna korzystnie wpływa na powikłania naczyniowe o charakterze makroangiopatii (tab. 1).

Tabela 1. Przegląd wybranych badań klinicznych dotyczących wpływu dapagliflozyny na ryzyko sercowo-naczyniowe według https://clinicaltrials.gov dostęp 17.09.2017 godz. 21.30. Wyszukiwane hasła: death, HF – heart failure, MI – myocardial infarction, hospitalization, stroke

^aLiczba zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych wśród pacjentów stosujących dapagliflozynę vs. wśród pacjentów stosujących komparator; ^bliczba działań niepożądanych związanych z układem sercowo-naczyniowym wśród pacjentów stosujących dapagliflozynę vs. wśród pacjentów stosujących komparator

Jednocześnie prowadzone są intensywne dalsze badania kliniczne, których celem jest ocena wpływu dapagliflozyny na schorzenia układu sercowo-naczyniowego, a wyniki jednego z takich badań – CVD-REAL Nordic są bardzo obiecujące. Potwierdzono bowiem, że stosowanie inhibitorów SGLT2 znacznie zmniejsza śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Wprawdzie badanie obejmowało leczonych jednym z trzech różnych leków należących do grupy inhibitorów SGLT2, ale większość obserwacji pochodziła od chorych leczonych właśnie dapagliflozyną [5].

Stosowanie dapagliflozyny stało się od kilku lat faktem także w Polsce, choć jej wykorzystanie znacznie ogranicza brak refundacji tego leku. Dlatego też znajomość współcześnie dostępnych danych odnoszących się do związku pomiędzy stosowaniem dapagliflozyny a powikłaniami naczyniowymi, zwłaszcza w obrębie układu krążenia, stała się niezbędna.

Nadciśnienie tętnicze

Dapagliflozyna obniża wartości ciśnienia tętniczego na skutek diurezy osmotycznej. Wywołana przez zahamowanie SGLT2 utrata jonów sodowych i wody powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego. Wykazano to w badaniach klinicznych, a wyniki potwierdzono w metaanalizie dotyczącej wpływu dapagliflozyny na ciśnienie tętnicze. Efekt jej działania na ten aspekt ryzyka sercowo-naczyniowego obserwuje się już po 12 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, a siła działania moczopędnego dapagliflozyny jest porównywalna do hydrochlorotiazydu [6].

Masa ciała

Dapagliflozyna wpływa na redukcję otyłości poprzez zmniejszenie ilości tkanki tłuszczowej w organizmie. W grupie pacjentów stosujących dapagliflozynę przez 24 tygodnie obserwowano redukcję masy ciała o średnio 2 kg w stosunku do pacjentów przyjmujących placebo. Utrata masy ciała w grupie stosującej dapagliflozynę była znacząco większa, a w dodatku w 2/3 była spowodowana utratą tkanki tłuszczowej, podczas gdy ubytek masy ciała u pacjentów przyjmujących placebo zależał tylko w połowie od utraty tkanki tłuszczowej, a w połowie od zmniejszenia ilości całkowitej wody w organizmie (TBW, total body water) [7]. Mechanizm, w którym dochodzi do utraty masy ciała na skutek stosowania dapagliflozyny, związany jest najprawdopodobniej z utratą z moczem glukozy, co oznacza utratę dla organizmu kalorii pochodzących z pożywienia [4].

Profil lipidowy

Dapagliflozyna, podobnie jak inne leki zaliczane do klasy inhibitorów SGLT2, wpływa na profil lipidowy, powodując zmniejszenie stężenia triglicerydów w osoczu, a zwiększenie stężenia lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL, high-density lipoprotein). W niektórych z badań wykazano, że inhibitory SGLT2 zwiększają także stężenie lipoprotein o niskiej gęstości (LDL, low-density lipoprotein), jednakże stosunek kardioprotekcyjnego HDL do aterogennego LDL pozostaje niezmieniony [8, 9]. Inne źródła wykazały zmniejszenie stężenia całkowitego cholesterolu po 90 dniach stosowania dapagliflozyny przez chorych na cukrzycę typu 2 [10].

Hiperglikemia i dobowa zmienność glikemii

Wykazano, że stosowanie dapagliflozyny zmniejsza glikemię, a po 6 miesiącach powoduje także redukcję stężenia HbA_1c o 0,5%. Redukcję glikemii zaobserwowano zarówno na czczo, jak i po posiłku lub po obciążeniu glukozą. Mechanizm działania dapagliflozyny nie wiązał się z wydzielaniem insuliny i nie zwiększał częstości występowania hipoglikemii [11–14].

Ze względu na dużą skuteczność w redukowaniu hiperglikemii poposiłkowej i brak wpływu na częstość występowania niedocukrzeń dapagliflozyna może być lekiem szczególnie wskazanym do stosowania u pacjentów ze znacznymi wahaniami dobowej glikemii, a zwłaszcza ze znaczną glikemią poposiłkową. Wiadomo bowiem, że zarówno hiperglikemia poposiłkowa, jak i nasilona zmienność glikemii negatywnie wpływają na rozwój przewlekłych powikłań cukrzycy o charakterze sercowo-naczyniowym [15, 16].

Znane są wyniki badań klinicznych, które wykazały korzystny wpływ dapagliflozyny stosowanej w monoterapii na redukcję zmienności glikemii dobowej ocenianej jako średnia amplituda wahań glikemii oraz zmniejszenie stresu oksydacyjnego, ocenianego na podstawie stężeń 8-prostaglandyny F2α w osoczu [17]. Wiadomo również, że dapagliflozyna w skojarzeniu z metforminą lub z insuliną zmniejsza średnią amplitudę wahań glikemii o 10 mg/dl, podczas gdy w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z metforminą lub z insuliną średnia amplituda wahań zwiększyła się o 5,3 mg/dl w ciągu 4 tygodni obserwacji [18].

Insulinooporność

Insulinooporność obwodowa stanowi wyzwanie dla farmakoterapii cukrzycy typu 2. W badaniach klinicznych potwierdzono, że stosowanie dapagliflozyny zwiększa insulinowrażliwość tkanek, ocenianą jako tempo zaniku glukozy w osoczu (glucose disappearance rate) [19]. W innym badaniu wykazano, że dapagliflozyna zmniejsza insulinooporność obwodową także u pacjentów z zespołem metabolicznym, powodując remisję cech tego zespołu u ponad połowy chorych [10]. Na tej podstawie można wnioskować, że stosowanie dapagliflozyny przynosi korzyść w zakresie korygowania insulinooporności obwodowej niezależnie od stopnia zaawansowania zaburzeń gospodarki węglowodanowej i lipidowej.

Hiperurykemia i albuminuria

Albuminuria i podwyższone stężenie kwasu moczowego w osoczu są korzystnie modyfikowane przez dapagliflozynę [20, 21].

Średnia, skorygowana zmiana stężenia kwasu moczowego w osoczu po 12 tygodniach stosowania 10 mg dapagliflozyny wynosiła –0,3 mg/dl versus +0,1 mg/dl w ramieniu placebo [21].

Efekt obniżający wydalanie albumin z moczem nie zależy od zmian stężenia HbA_1c, ciśnienia tętniczego, masy ciała i oszacowanej filtracji kłębuszkowej [20]. Pozytywny, renoprotekcyjny wpływ dapagliflozyny przejawia się poprzez zmniejszenie albuminurii o 30% w porównaniu z placebo i poprzez zmniejszenie stanu zapalnego w obrębie nerek [20].

Stosowanie dapagliflozyny a występowanie powikłań sercowo-naczyniowych

Wstępne doniesienia dotyczące bezpieczeństwa stosowania dapagliflozyny w aspekcie wpływu na układ sercowo-naczyniowy zawarto w raporcie Europejskiej Agencji Leków z 2012 roku [22]. Metaanalizie poddano 14 badań klinicznych fazy 2b oraz fazy 3, zakończonych przed 15 lipca 2011 roku. Uwzględniono także wstępne dane uzyskane z kolejnych 5 badań klinicznych, które miały zakończyć się później. Włączone do analizy badania nie miały wprawdzie na celu oceny wpływu dapagliflozyny na układ sercowo-naczyniowy, ale odnotowywano w nich przypadki wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawałów serca bądź udaru, czyli znaczących zdarzeń sercowych (MACE, major adverse cardiovascular events), a także przypadki hospitalizacji z powodu niestabilnej choroby niedokrwiennej serca (ChNS). W metaanalizie badań trwających 12–208 tygodni stwierdzono wprawdzie 145 przypadków MACE bądź hospitalizacji z powodu niestabilnej ChNS, jednak hazard względny (HR, hazard ratio) wystąpienia tych powikłań wynosił 0,819 [95-procentowy przedział ufności (CI, confidence interval): 0,583–1,152] dla grupy leczonej dapagliflozyną względem grup otrzymujących placebo zamiast tego leku. Zatem dapagliflozyna okazała się lekiem skutecznie redukującym ryzyko sercowo-naczyniowe w porównaniu z placebo [22].

Korzystny wpływ dapagliflozyny w zakresie zmniejszania ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych udowodniono także w kolejnej metaanalizie przeprowadzonej przez Sonessona i wsp. [23]. Analizie poddano częstość występowania MACE oraz niestabilnej ChNS w grupie pacjentów stosujących dapagliflozynę względem grupy kontrolnej dopasowanej pod względem wieku, wskaźnika masy ciał (BMI, body mass index), czasu trwania cukrzycy, palenia tytoniu, szacunkowego współczynnika filtracji kłębuszkowej (eGFR, estimated glomerular filtration rate), stężenia frakcji cholesterolu LDL i ciśnienia tętniczego. Wykazano, że stosowanie dapagliflozyny zmniejsza ryzyko wystąpienia MACE i/lub niestabilnej dławicy piersiowej we wszystkich grupach pacjentów, nawet ze zdarzeniami sercowo-naczyniowymi i nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie, w około 4-letnim okresie leczenia dapagliflozyną [23].

Najbardziej obiecującym badaniem klinicznym nad wpływem dapagliflozyny na ryzyko sercowo-naczyniowe jest trwające obecnie badanie 3 fazy DECLARE-TIMI58 [24], którego głównym celem jest analiza częstości wystąpienia MACE, konieczności hospitalizacji z powodu niestabilnej ChNS, a także występowania śmiertelności ze wszystkich przyczyn. Planowane jest włączenie do badania niemal 26 000 pacjentów powyżej 40. roku życia z cukrzycą typu 2, u których ryzyko wystąpienia powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego jest wysokie. Badanie jest w toku [24].

Wnioski

Krótkoterminowe badania kliniczne, obejmujące stosunkowo niewielkie grupy pacjentów, pozwoliły zaobserwować korzystne oddziaływanie dapagliflozyny na układ sercowo-naczyniowy. Toczące się długoterminowe badania kliniczne najprawdopodobniej potwierdzą te dane, ale już na podstawie obecnie dostępnych informacji można przyjąć, że dapagliflozyna działa nie tylko przeciwhiperglikemiczne, ale i pozytywnie wpływa na stan układu krążenia u chorych na cukrzycę typu 2.

PIŚMIENNICTWO