WSTĘP

Klopidogrel często stosuje się jako element schematu podwójnej terapii przeciwpłytkowej (DAPT, dual antiplatelet therapy) u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym lub poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI, percutaneous coronary intervention). Jest on lekiem przeciwpłytkowym, który hamuje wiązanie difosforanu adenozyny (ADP, adenosine diphosphate) z receptorem płytkowym P2Y12 [1]. Klopidogrel wykazuje potencjał powodowania hematologicznych działań niepożądanych, a neutropenia jest rzadkim, ale poważnym przykładem takiego działania, z obserwowaną częstością 0,10% w badaniu CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) [2]. Opisano przypadek neutropenii indukowanej klopidogrelem u pacjenta z przewlekłą chorobą nerek (CKD, chronic kidney disease) poddanego PCI i podsumowano wszystkie 5 opisanych przypadków neutropenii wywołanej przez klopidogrel u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

OPIS PRZYPADKU

Trzy tygodnie przed hospitalizacją 80-letni mężczyzna skarżył się na nawracający ból w klatce piersiowej. W czasie pobytu w szpitalu rozpoznano u niego zawał serca bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI, non-ST elevation myocardial infarction). W wywiadzie u pacjenta stwierdzano nadciśnienie tętnicze (leczone amlodipiną i ramiprilem), cukrzycę typu 2 (leczoną glarginą, insuliną aspart i woglibozą [inhibitor glukozydaz jelita cienkiego]) oraz 2-letni wywiad CKD (stadium 4.). Ze względu na obawę pogorszenia funkcji nerek przed przeniesieniem do szpitala autorów chory początkowo był leczony farmakologicznie — otrzymywał kwas acetylosalicylowy (100 mg/d.), klopidogrel (75 mg/d.) i monoazotan izosorbidu (20 mg/d.) przez 3 tygodnie przed przyjęciem.

Przy przyjęciu nie stwierdzono odchyleń w badaniach laboratoryjnych; w morfologii stężenie hemoglobiny wynosiło 12,3 g/dl, liczba leukocytów — 7,85 × 103/ mm3, liczba neutrofilów — 5,13 × 103/ mm3, a płytek krwi — 183 × 103/ mm3. Wyjściowe stężenie kreatyniny wynosiło 3,35 mg/dl, natomiast szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej —(eGFR, estimated glomerular filtration rate) 16,42 ml/min/1,73 m2. Przed planowaną PCI podano dawkę nasycającą klopidogrelu (300 mg) i 300 mg kwasu acetylosalicylowego. W trakcie zabiegu umieszczono dwa stenty w gałęzi przedniej zstępującej lewej tętnicy wieńcowej oraz kolejne dwa w prawej tętnicy wieńcowej. Pacjent otrzymał dawkę podtrzymującą klopidogrelu 75 mg/dobę i 100 mg kwasu acetylosalicylowego po zabiegu. Biorąc pod uwagę niski wskaźnik filtracji kłębuszkowej, dożylnie podano pacjentowi izotoniczny roztwór soli fizjologicznej odpowiednio 24 h przed i po zabiegu, a dawka środka kontrastowego do PCI wynosiła 150 ml. W kolejnych dniach, ze względu na małą ilość wydalanego moczu i wzrost stężenia kreatyniny (z 3,35 do 4,81 mg/dl), pacjenta poddano, w sumie 6-krotnie, przerywanej hemofiltracji żylno-żylnej (IVVHF, intermittent venovenous hemofiltration) (ryc. 1). Stężenie hemoglobiny obniżyło się z 12,3 do 6,5 g/dl, co było najprawdopodobniej spowodowane przyczynami nerkowymi i utratą krwi podczas IVVHF; z tego powodu choremu podano 3 jednostki koncentratu krwinek czerwonych. Jednocześnie w tym czasie stężenia leukocytów i neutrofilów pozostawały w zakresie wartości prawidłowych. Dziesiątego dnia po zabiegu PCI wydalanie moczu zwiększyło się do 1590 ml, a stężenie kreatyniny obniżyło się do 3,16 mg/dl (ryc. 1) — w tym momencie zaprzestano zabiegów hemofiltracji. Następnie pacjenta wypisano z wyjściowym stężeniem kreatyniny równym 3,37 mg/dl i prawidłową liczbą leukocytów wynoszącą 7,5 × 103/mm3. Lista leków przy wypisaniu zawierała: klopidogrel (75 mg/d.), kwas acety­losalicylowy (100 mg/d.), monoazotan izosorbidu (30 mg/d.), atorwastatynę (20 mg d.), karwedilol (6,25 mg 2 ×/d.), furosemid (20 mg/d.) i erytropoetynę (10 000 j.m. 3 ×/tydz. podskórnie).

Rycina 1. Okołoproceduralne zmiany funkcji nerek; PCI (percutaneous coronary intervention) — przezskórna interwencja wieńcowa; IVVHF (intermittent venovenous hemofiltration) — przerywana hemofiltracja żylno-żylna

Pięćdziesiątego pierwszego dnia terapii klopidogrelem pacjent zgłosił się na wizytę kontrolną, nie donosząc o żadnych objawach oprócz braku apetytu; w badaniach laboratoryjnych stężenie leukocytów wynosiło 2,5 × ١٠3/mm3, a neutrofilów — 1,0 × 103/mm3. Pacjenta poinstruowano o konieczności zgłoszenia się do szpitala w celu wykonania badań kontrolnych morfologii krwi. W 55. dniu leczenia klopidogrelem samodzielnie zgłosił się na szpitalny oddział ratunkowy, skarżąc się na gorączkę do 39°C i dreszcze. W czasie badania był podsypiający, lecz udawało się go wybudzić. W badaniu przedmiotowym stwierdzono tętno 110/min, częstość oddechów 22/min, ciśnienie tętnicze 99/58 mm Hg oraz saturację krwi tlenem (O2) 100%. W pełnej morfologii krwi obwodowej stwierdzono leukopenię (0,84 × 103/mm3) i ciężką neutropenię (0,13 × 103/mm3). Ponieważ gorączka neutropeniczna jest stanem potencjalnie zagrażającym życiu, priorytetami autorów były wstępna ocena i szybkie leczenie gorączki neutropenicznej. Podano dożylnie roztwór soli fizjologicznej oraz suplementowano tlen. Dwukrotnie pobrano posiewy krwi, przed podaniem dożylnej empirycznej antybiotykoterapii szerokospektralnej (imipenem/cylastatyna). Podano również podskórnie czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytów (G-CSF, granulocyte colony-stimulating factor) ze względu na krytyczny stan pacjenta. Biorąc pod uwagę ryzyko wystąpienia polekowej neutropenii, odstawiono klopidogrel i zastąpiono go tikagrelorem (2 razy/d. po 90 mg). Dalsze badania krwi ujawniły prawidłowe stężenia elektrolitów i enzymów wątrobowych, stężenie kreatyniny 3,96 mg/dl i podwyższone do 18 ng/dl stężenie białka C-reaktywnego. Wykonano dodatkowe badania laboratoryjne i obrazowe w celu identyfikacji potencjalnego patogenu i źródła infekcji. Wykonane posiewy krwi wykazały obecność Pseudomonas aeruginosa, a w wykonanym antybiogramie potwierdzono wrażliwość na imipenem. Wykluczono najczęstsze infekcje wirusowe (wirusem cytomegalii [CMV, cytomegalovirus], wirusem Epsteina-Bárr [EBV, Epstein-Bárr virus], grypą, ludzkim wirusem niedoboru odporności [HIV, human immonodeficiency virus], wirusowym zapaleniem wątroby). Nie zidentyfikowano potencjalnych źródeł zakażenia, tj. pacjent nie miał założonych na stałe cewników, nie stwierdzano uszkodzeń skóry, nieprawidłowości w zakresie gardła i jamy ustnej, jak również okolicy okołoodbytniczej, pacjent nie skarżył się na bóle brzucha ani biegunkę. W moczu nie ujawniono cech infekcji. W osłuchiwaniu płuc stwierdzono trzeszczenia, a zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej oraz tomografia komputerowa wykazały obraz mętnej szyby w prawym dolnym płacie. Uznano zatem, że głównym źródłem zakażenia była infekcja płuc, która spowodowała posocznicę.

Przeprowadzono pełną diagnostykę różnicową potencjalnych przyczyn neutropenii. Dalsze wykonane badania laboratoryjne, w tym pomiar stężeń witaminy B12 i kwasu foliowego, oznaczenie miana autoprzeciwciał, rozmaz krwi obwodowej oraz ultrasonografia (USG) jamy brzusznej (w celu wykluczenia splenomegalii), nie wykazywały odchyleń od normy. Wśród częstych przyczyn neutropenii u osób starszych wymienia się zakażenia, stosowane leki, niedobory żywieniowe, hematologiczne choroby rozrostowe oraz choroby autoimmunologiczne [3]. U opisywanego pacjenta wykluczono niedobory żywieniowe ze względu na prawidłowe stężenia kwasu foliowego oraz witaminy B12. Choroby autoimmunologiczne uznano za mało prawdopodobne z powodu ujemnego wyniku oznaczenia miana autoprzeciwciał. Zaburzenia hematologiczne wykluczono, zważywszy na szybką odpowiedź pacjenta na zastosowane leczenie oraz prawidłowy rozmaz krwi obwodowej, a także niepowiększoną śledzionę w badaniu USG, co wykluczyło hipersplenizm. W wykonanych badaniach przesiewowych nie potwierdzono infekcji wirusowej (CMV, EBV, grypa, HIV, wirusowe zapalenie wątroby), natomiast posiewy krwi wykazały obecność Pseudomonas jako potencjalnej przyczyny neutropenii. Z drugiej strony alternatywną przyczyną była potencjalnie neutropenia spowodowana lekami. Spośród wszystkich stosowanych przez pacjenta leków klopidogrel, kwas acetylisalicylowy i furosemid mogą powodować neutropenię. Jednakowoż klopidogrel był jedynym lekiem stosowanym po raz pierwszy w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed zachorowaniem, co zmniejszało prawdopodobieństwo innych leków jako potencjalnych przyczyn neutropenii. Rozważając dwie z powyższych prawdopodobnych przyczyn, 51. dnia terapii klopidogrelem, w chwili rozpoznania neutropenii u pacjenta, nie stwierdzano gorączki, dreszczy czy innych cech infekcji. Dlatego też bardziej prawdopodobne wydawało się, że neutropenia pojawiła się przed rozwojem posocznicy niż odwrotna sekwencja zdarzeń. Co więcej, zgodnie z wynikami jednoośrodkowego badania kohortowego, 34% pacjentów z agranulocytozą wywołaną przez leki pierwotnie zgłaszało się do lekarza z powodu objawów sepsy [4], a odsetek ten zwiększał się do 64% w grupie osób starszych [5], wskazując, że posocznica nie jest rzadkim zjawiskiem wśród pacjentów z neutropenią polekową. W skali Naranjo prawdopodobieństwa niepożądanej reakcji na lek (ADR, adverse drug reaction) pacjent uzyskał wynik 5, co potwierdziło prawdopodobny związek klopidogrelu z obserwowanym zdarzeniem [6]. To postawiło klopidogrel na czele listy najbardziej prawdopodobnych przyczyn neutropenii u opisywanego pacjenta, a wystąpienie posocznicy związane z niewystarczającą rezerwą szpikową mogło w konsekwencji nasilić progresję neutropenii.

W czasie hospitalizacji autorzy kontynuowali monitorowanie parametrów życiowych, morfologii krwi obwodowej, wykładników zapalenia oraz markerów sercowych (tab. 1). Zmiany liczby leukocytów i całkowitej liczby neutrofilów przedstawiono na rycinie 2. Po 4 dniach podaży G-CSF oraz imipenemu/cylastatyny pacjent był w stabilnym stanie klinicznym z prawidłową temperaturą ciała i liczbą leukocytów, a całkowita liczba neutrofilów wzrosła do 3,53 × 103/mm3. Dlatego też odstawiono G-CSF oraz preparat imipenemu/cylastatyny, zmieniając go na formę doustną moksyfloksacyny, którą stosowano przez kolejne 4 dni. Do tego momentu stan pacjenta, temperatura ciała, liczba neutrofilów oraz parametry zapalne pozostawały w normie. Pacjenta wypisano ze szpitala po 10 dniach hospitalizacji, z pouczeniem o konieczności okresowego monitorowania morfologii krwi obwodowej. Pacjent zgłosił się na wizyty kontrolne po 23 i 68 dniach, nadal przyjmując tikagrelor, a jego parametry morfologii krwi obwodowej pozostawały prawidłowe. Nie zgłaszał działań niepożądanych związanych z przyjmowaniem tikagreloru.

Rycina 2. Zmiany liczby krwinek białych (WBC, white blood cells) i bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC, absolute neutrophil count) po zastosowaniu klopidogrelu. Klopidogrel stosowano od 1. do 55. dnia. Tikagrelor stosowano od 56. dnia. Czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytów stosowano od 55. do 58. dnia; LLN (lower limits of normal) — dolna granica normy

DYSKUSJA I PODSUMOWANIE

Podwójna terapia przeciwpłytkowa składa się z połączenia kwasu acetylosalicylowego z klopidogrelem. W wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC, European Society of Cardiology) sugeruje się stosowanie DAPT u pacjentów z rozpoznaniem ostrego zespołu wieńcowego lub poddawanych PCI [7]. Klopidogrel może powodować objawy hematologicznych działań niepożądanych, spośród których najczęściej krwawienia. Inne hematologiczne działania niepożądane obejmują: neutropenię, małopłytkowość, pancytopenię, zakrzepową plamicę małopłytkową i zespół hemolityczno-mocznicowy [8]. Według wyników badań CAPRIE [2] i CURE (Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) [9] częstość występowania neutropenii u pacjentów leczonych klopidogrelem jest niska. W badaniu CAPRIE obserwowana częstość występowania neutropenii po klopidogrelu wynosiła 0,10%, a częstość ciężkiej neutropenii (< 450/mm3) — 0,05%. W badaniach CURE spośród 6259 pacjentów przyjmujących klopidogrel zgłoszono 8 pacjentów z neutropenią, a szacowana częstość występowania neutropenii wynosiła 0,12%. Neutropenia jest rzadkim działaniem niepożądanym; częstość jej występowania może być jednak niedoszacowana. Do wiarygodnej oceny częstości występowania tego powikłania konieczne są dalsze duże, wieloośrodkowe badania kliniczne [8].

Dokładnego mechanizmu powstawania neutropenii wywołanej klopidogrelem do końca nie wyjaśniono. Dotychczasowe wyniki badań biopsji szpiku wykazały, że klopidogrel może powodować neutropenię poprzez hamowanie wzrostu kolonii mieloidalnych [10]. Wyniki innych badań sugerowały dwa możliwe mechanizmy, w tym skumulowaną toksyczność i reakcję idiosynkrazji [11]. Przeprowadzono więcej badań na temat możliwych mechanizmów neutropenii wywołanej tiklopidyną. Tiklopidyna i klopidogrel są, odpowiednio, tienopirydynami pierwszej i drugiej generacji. Mają podobną strukturę, ale tiklopidyna znacznie częściej powoduje neutropenię (2,1%) [12]. Tiklopidyna i klopidogrel mogą zatem prowokować neutropenię na drodze podobnych mechanizmów. Ono i wsp. [13] zasugerowali, że tiklopidyna wykazuje bezpośredni i zależny od dawki wpływ hamujący na jednostkę tworzącą kolonię w hodowli (CFU-C, colony-forming unit in culture). Może to być spowodowane przez lokalne zwiększenie stężenia prostaglandyny E1 produkowanej przez tiklopidynę lub wynikać z mechanizmu immunologicznego [14]. Maseneni i wsp. [15] wykazali, że metabolity tienopirydyn utworzone przez mieloperoksydazę prowadziły do toksyczności wobec neutrofilów. Powstające metabolity powodowały akumulację reaktywnych cząsteczek tlenu i apoptozę komórek.

W pracy Wu i wsp. [10] służącej podsumowaniu 12 przypadków neurtropenii po klopidogrelu w latach 2000–2014 średnia wieku pacjentów, u których wystąpiła neutropenia związana z klopidogrelem, wynosiła 65 lat. Neutropenię wykrywano po stosowaniu klopidogrelu średnio przez 22 dni (w zakresie od 7 do 48 dni), a mediana liczby neutrofilów w momencie rozpoznania wynosiła 479/mm3 (w zakresie od 0 do 1600/mm3). Czas rekonwalescencji wynosił 4 dni u osób leczonych G-CSF, natomiast okres rekonwalescencji u pacjentów nieleczonych G-CSF wynosił 6 dni. W opisywanym przypadku neutropenię stwierdzono w 51. dobie leczenia klopidogrelem przy liczbie neutrofilów 1000/mm3, a najniższe stężenie neutrofilów wynosiło 130/mm3. Klopidogrel zastąpiono tikagrelorem oraz, w celu leczenia posocznicy, stosowano szerokospektralną antybiotykoterapię empiryczną. Znane są czynniki związane ze złym rokowaniem pacjentów z neutropenią polekową, w tym wiek przekraczający 65 lat, istniejące wcześniej choroby współistniejące (zwłaszcza niewydolność nerek), posocznica i bezwzględna liczba neutrofilów mniejsza niż 100/mm3 [16–18]. Ze względu na współistnienie licznych czynników niekorzystnych rokowniczo u opisywanego pacjenta autorzy zastosowali leczenie G-CSF. W ciągu 4 dni obserwowali u niego wzrost liczby neutrofilów. Mimo że neutropenia jest rzadkim działaniem niepożądanym klopidogrelu, to zawsze należy brać pod uwagę takie ryzyko i w czasie wizyt kontrolnych pacjentów kontrolować morfologię krwi obwodowej. Podsumowując opisywane przypadki, objawy powikłań hematologicznych obejmują spektrum od normalnego samopoczucia i braku dolegliwości, przez umiarkowane zmęczenie, do ciężkiej gorączki neutropenicznej. W postępowaniu należy odstawić podawany klopidogrel i rozważyć zastosowanie G-CSF u pacjentów obciążonych złymi czynnikami rokowniczymi w celu przyspieszenia powrotu do zdrowia. Niezwykle ważne jest również zapobieganie wtórnym infekcjom i szybkie, skuteczne leczenie posocznicy. W przypadku stwierdzenia neutropenii z towarzyszącą gorączką należy jak najszybciej ustalić prawdopodobny patogen i źródło infekcji, a także ocenić morfologię, wykładniki stanu zapalnego oraz temperaturę ciała w celu podjęcia dalszych decyzji terapeutycznych i ustalenia czasu leczenia.

Dane literaturowe sugerują możliwość stosowania innych leków przeciwpłytkowych w przypadku wystąpienia neutropenii związanej z klopidogrelem, w tym prasugrelu, cilostazolu oraz tikogreloru [19–21]. Prasugrel należy do tienopirydynowych leków przeciwpłytkowych i ma podobną strukturę pierścieniową jak klopidogrel i tyklopidyna [19]. W badaniu TRITON-TIMI 38 częstość występowania neutropenii była mniejsza niż 0,1% w grupie otrzymującej prasugrel, natomiast w grupie przyjmującej klopidogrel wynosiła 0,2% [22]. Z drugiej strony tikagrelor jest nietienopirydynowym lekiem przeciwpłytkowym, a cilostazol — selektywnym inhibitorem fosfodiesterazy III. Ich strukturalne różnice budowy w porównaniu z klopidogrelem mogą potwierdzać zasadność ich stosowania w neutropenii związanej z klopidogrelem. W opisywanym przypadku autorzy wybrali tikagrelor ze względu na brak doniesień o neutropenii związanej ze stosowaniem tego leku. Stężenie leukocytów oraz bezwzględna liczba neutrofilów u opisywanego pacjenta pozostawały w normie po zmianie leku na tikagrelor. Obecnie jednak nie istnieje konsensus dotyczący wyższości któregoś z leków w postępowaniu w przypadku wystąpienia neutropenii wywołanej klopidogrelem i potrzebne są dalsze badania.

To, co czyni opisywanego pacjenta wyjątkowym, to współistnienie CKD (4. stadium) i nefropatii kontrastowej. W dostępnych w bazie PubMed opisach przypadków neutropenii związanej z klopidogrelem autorzy znaleźli w sumie 4 przypadki pacjentów cierpiących na CKD. W poniższej tabeli (tab. 2) podsumowano 4 przypadki oraz dane opisywanego pacjenta. Średni czas wystąpienia neutropenii u pacjentów z CKD wynosił 36 dni. Klopidogrel jest metabolizowany w wątrobie do postaci aktywnych metabolitów, które następnie są wydalane przez nerki [23]. Mimo że tienopirydyny mogą powodować neutropenię w sposób zależny od dawki, to nadal nie wiadomo, czy to działanie niepożądane ma jakikolwiek związek z zaburzeniami czynności nerek. Uważne monitorowanie kliniczne i hematologiczne ma kluczowe znaczenie dla pacjentów leczonych klopidogrelem, szczególnie podczas pierwszych 2 miesięcy terapii u pacjentów z CKD [24]. Co więcej, stężenie kreatyniny w surowicy wynoszące ponad 1,36 mg/dl jest jednym z niekorzystnych czynników prognostycznych neutropenii polekowej [17], a pacjenci z CKD powinni być ściśle monitorowani i niezwłocznie leczeni w przypadku występowania powikłań.

Podsumowując, klopidogrel był najbardziej prawdopodobną pierwotną przyczyną neutropenii u opisywanego pacjenta. Częstość występowania neutropenii wywołanej klopidogrelem jest niska, a dokładny mechanizm — nie do końca poznany. Nie wiadomo, czy to działanie niepożądane ma bezpośredni związek z CKD. Posumowaliśmy wszystkie 5 opisanych przypadków pacjentów z neutropenią po klopidogrelu z towarzyszącą CKD. Należy sugerować dokładną ocenę kliniczną oraz monitorowanie parametrów morfologii krwi u pacjentów leczonych klopidogrelem.

Skróty

ADP (adenosine diphosphate) — difosforan adenozyny; ANC (absolute neutrophil count) — bezwzględna liczba neutrofilów; CKD (chronic kidney disease) — przewlekła choroba nerek; DAPT (dual antiplatelet therapy) — podwójna terapia przeciwpłytkowa; eGFR (estimated glomerular filtration rate) — szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej; G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) — czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów; IVVHF (intermittent venovenous hemofiltration) — przerywana hemofiltracja żylno-żylna; NSTEMI (non-ST elevation myocardial infarction) — zawał serca bez uniesienia odcinka ST; PCI (percutaneous coronary intervention) — przezskórna interwencja wieńcowa; WBC (white blood cells) — krwinki białe

Podziękowania

Nie dotyczy.

Finansowanie

Badanie to zostało wsparte grantem ze specjalnego projektu dotacji z Beijing Municipal Science and Technology Commission on the Application Research of Capital Clinical Characteristics (grant nr Z181100001718138). Fundator nie odgrywał żadnej roli w projektowaniu badania oraz gromadzeniu, analizie i interpretacji danych i tworzeniu manuskryptu.

Wkład autorów

Yannan Pan i Bing Liu równorzędnie przyczyniły się do tego dzieła jako autorki. L.M. i P.Y.N. zaprojektowały badanie i dokonały przeglądu literatury. P.Y.N. opracowała manuskrypt. L.B. i L.J.M. uczestniczyli w całym procesie leczenia. Z.W. zebrał dane. L.M. i H.Q. poprawiły manuskrypt. Wszyscy autorzy czytali i zatwierdzili ostateczny manuskrypt.

Dostępność danych i materiałów

Zbiory danych potwierdzające wnioski z tego artykułu znajdują się w manuskrypcie.

DEKLARACJE

Zgoda komisji bioetycznej i zgoda uczestników na udział w badaniu

Nie dotyczy.

Zgoda na publikację

Od pacjenta uzyskano pisemną świadomą zgodę na publikację niniejszego opisu przypadku. Kopia pisemnej zgody jest dostępna do wglądu u Redaktora czasopisma.

Konflikt interesów

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Otwarty dostęp

Niniejszy artykuł jest objęty licencją Creative Commons Attribution 4.0 International License, która zezwala na używanie, udostępnianie, adaptację, dystrybucję i powielanie na dowolnym nośniku lub w dowolnym formacie pod warunkiem zamieszczenia odpowiedniej informacji o faktycznym autorze (autorach) i źródle wraz z linkiem do licencji Creative Commons oraz informacją o wszelkich wprowadzonych zmianach. Obrazy lub inne materiały osób trzecich zawarte w tym artykule są objęte licencją Creative Commons, chyba że zaznaczono inaczej w informacji o pochodzeniu materiału. Jeśli materiał nie jest objęty licencją Creative Commons, a zamierzone użycie jest niezgodne z przepisami prawa lub wykracza poza dozwolone użycie, należy uzyskać pozwolenie bezpośrednio od właściciela praw autorskich. Aby wyświetlić kopię tej licencji, wejdź na stronę http. Zrzeczenie się prawa do przekazania domeny publicznej Creative Commons () dotyczy danych udostępnionych w tym artykule, chyba że w informacji o pochodzeniu materiału określono inaczej.