_ChSiN_3_2016__03_NT_Barylski

N A D C I Ś N I E N I E   T Ę T N I C Z E

Redaktor działu: prof. dr hab. n. med. Krzysztof Narkiewicz

Kandesartan w terapii nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca — przypadki kliniczne z omówieniem

Candesartan in the treatment of arterial hypertension and heart failure — clinical cases with discussion

Marcin Barylski

Klinika Chorób Wewnętrznych i Rehabilitacji Kardiologicznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

STRESZCZENIE

Zgodnie z aktualnymi polskimi i europejskimi wytycznymi antagoniści receptora angiotensyny II należą do głównych grup leków stosowanych w terapii nadciś-nienia tętniczego. W wielu badaniach wykazano, że sartany obniżają ryzyko wystąpienia powikłań nadciśnienia tętniczego, wywierają korzystny wpływ na profil metaboliczny, zmiany naczyniowe, funkcję nerek, a dodatkowo są najlepiej tolerowane spośród wszystkich leków hipotensyjnych. W artykule przedstawiono przykłady zastosowania kandesartanu w terapii nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca, zwracając szczególną uwagę na jego skuteczność hipotensyjną, bezpieczeństwo stosowania u pacjentów w podeszłym wieku, pożądany wpływ na niewydolność serca oraz przerost lewej komory.

Choroby Serca i Naczyń 2016, 13 (3), 181–191

Słowa kluczowe: nadciśnienie tętnicze, niewydolność serca, kandesartan

ABSTRACT

According to the current Polish and European guidelines angiotensin II receptor blockers are regarded as a one of the main groups of antihypertensive drugs. Many studies have shown that sartans reduce the risk of complications of hypertension, have a favorable effect on the metabolic profile, vascular changes, renal function and furthermore are the best-tolerated class of antihypertensive drugs. The article presents examples of the use of candesartan in the treatment of arterial hypertension and heart failure, paying particular attention to its antihypertensive efficacy, safety in elderly patients, beneficial effect on heart failure and left ventricular hypertrophy.

Choroby Serca i Naczyń 2016, 13 (3), 181–191

Key words: arterial hypertension, heart failure, candesartan

OPIS PRZYPADKU 1.

Kobieta w wieku 68 lat, emerytowana architekt, leczona od 6 miesięcy z powodu nadciśnienia tętniczego 2. stopnia, pozostająca pod stałą opieką poradni neurologicznej z powodu stwierdzonej 5 lat wcześ-niej migreny, została przyjęta do kliniki ze względu na utrzymujące się podwyższone wartości ciśnienia tętniczego, pojawiające się zwykle w godzinach popołudniowych i wieczornych (maksymalna odnotowana wartość 170/100 mm Hg), mimo stosowanego leczenia hipotensyjnego. Chora zgłosiła, że wzrostom ciśnienia tętniczego często towarzyszy umiarkowanego stopnia ból głowy w okolicy potylicznej. Pacjentka skrupulatnie stosuje się do zaleceń lekarskich, przestrzega zasad zdrowego stylu życia, nie dosala pokarmów, 3–4 razy w tygodniu spaceruje przez około godzinę. Nigdy nie paliła papierosów, alkohol spożywa okazjonalnie. Jej matka, która zmarła w wieku 92 lat, chorowała na nadciśnienie tętnicze i jaskrę, natomiast ojciec nie leczył się z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego; zginął w wypadku samochodowym. Chora przyjmowała preparat łączony zawierający 50 mg losartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu raz/dobę rano. Dodatkowo pacjentka stosowała doraźnie sumatryptan w przypadku napadu migreny.

Diagnostyka

Badanie przedmiotowe

W badaniu przedmiotowym stwierdzono miarowy rytm serca 70/min, czyste, głośne tony serca o prawidłowej akcentuacji oraz brak zmian osłuchowych nad polami płucnymi. Brzuch pacjentki był miękki, niebolesny, bez wyczuwalnych oporów, perystaltyka zachowana. Ciśnienie tętnicze wynoszące — 155/95 mmHg (średnia z 2 pomiarów w odstępach 2-minutowych), było takie samo na obu kończynach górnych. U pacjentki występowała prawidłowa masa ciała — wskaźnik masy ciała (BMI, body mass index) — 22,5 kg/m2. Innych istotnych nieprawidłowości nie wykazano.

Badania laboratoryjne

Wyniki badań laboratoryjnych podano w tabeli 1.

Tabela 1. Wyniki badań laboratoryjnych pacjentki z 1. opisu przypadku

Oznaczenie (jednostka)

Wynik

Krew

Stężenie hemoglobiny [g/dl]

12,3

Odsetek hematokrytu (%)

38,4

Stężenie sodu [mmol/l]

142

Stężenie potasu [mmol/l]

4,4

Stężenie glukozy [mg/dl]

72

Stężenie kreatyniny [mg/dl]

0,74

GFR wg MDRD [ml/min/1,73 m2]

83

Stężenie AlAT [j./l]

16

Stężenie cholesterolu całkowitego [mg/dl]

158

Stężenie cholesterolu frakcji LDL [mg/dl]

87

Stężenie cholesterolu frakcji HDL [mg/dl]

49

Stężenie triglicerydów [mg/dl]

112

Mocz

Badanie ogólne

Prawidłowy

Badanie metodą paskową w kierunku mikroalbuminurii

Ujemny

GFR (glomerular filtration rate) — przesączanie kłębuszkowe; MDRD — Modification of Diet in Renal Disease; AlAT (alanine aminotransferase) — aminotransferaza alaninowa; LDL (low-density lipoprotein) — lipoproteiny o niskiej gęstości; HDL (high-density lipoprotein) — lipoproteiny o wysokiej gęstości

Badanie elektrokardiograficzne (EKG)

W badaniu EKG stwierdzono normogram, miarowy rytm zatokowy wynoszący 70/min oraz niepełny blok prawej odnogi pęczka Hisa. Nie uwidoczniono cech niedokrwienia mięśnia sercowego ani przerostu lewej komory (LVH, left ventricular hypertrophy).

Badanie echokardiograficzne

Jamy serca miały wielkość w granicach normy, grubość mięśnia lewej komory była prawidłowa (przegroda 0,9 cm, ściana tylna 1,1 cm), nie stwierdzono też odcinkowych zaburzeń kurczliwości. Frakcja wyrzutowa (EF, ejection fraction) lewej komory wynosiła 63%, parametry napełniania lewej komory były prawidłowe. Wykazano zwłóknienia płatków zastawki mitralnej i jej umiarkowaną niedomykalność, pozostałe przepływy były w normie, bez płynu w worku osierdziowym.

Badanie ultrasonograficzne (USG) jamy brzusznej

W badaniu USG uwidoczniono wątrobę o prawidłowej echogeniczności miąższu, bez zmian ogniskowych. Drogi żółciowe były nieposzerzone, a pęcherzyk żółciowy cienkościenny, bez złogów. Trzustka również niepowiększona, o prawidłowej echogeniczności, jednorodna. Śledziona także jednorodna i niepowiększona. Nerki miały prawidłowe wielkość, kształt i położenie, bez zastoju i bez złogów. Duże naczynia i węzły chłonne zaotrzewnowe prawidłowe. Pęcherz moczowy był pusty.

Całodobowa rejestracja ciśnienia tętniczego

Wynik całodobowej rejestracji ciśnienia tętniczego zawarto w tabeli 2.

Tabela 2. Wynik całodobowej rejestracji ciśnienia tętniczego (BP, blood pressure)

Czas trwania monitorowania: 23 h 55 min

Okres snu: 22:00–06:00

Godzina wstania z łóżka: brak danych

Liczba pomiarów poddawanych interpretacji: 79 z 79 (100%)

Liczba interpretowanych pomiarów (łącznie/dzień/noc): 79/66/13

SBP

DBP

SBP

DBP

Średnia wartość BP [mm Hg]

Cała doba

Czuwanie

Sen

148,2

154,4

138

89,4

92,5

75,6

Minimalna wartość BP [mm Hg]

Czuwanie

Sen

122

114

64

90

Ładunek BP (%)

Czuwanie

Sen

84

27,8

52,1 

26,4

Maksymalna wartość BP [mm Hg]

Czuwanie

Sen

175

151

94

88

Dobowy profil BP

Nocny spadek BP (%)

BP noc/BP dzień

–11,1

0,88

–19,6

0,81

Zmienność BP (SD)

Czuwanie

Sen

12,4

6,2

9

4,6

Poranny wzrost BP [mm Hg]

14,6

8,4

SBP (systolic blood pressure) — skurczowe ciśnienie tętnicze; DBP (diastolic blood pressure) — rozkurczowe ciśnienie tętnicze; SD (standard deviation) — odchylenie standardowe

Biorąc pod uwagę nieprawidłową kontrolę ciśnienia, zmodyfikowano dotychczasową terapię hipotensyjną — w miejsce losartanu włączono kandesartan w dawce 16 mg (także w połączeniu z hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg) oraz zalecono regularne pomiary ciśnienia w warunkach domowych i kontrolną wizytę w poradni za 4 tygodnie w celu weryfikacji efektów leczenia.

Wybór schematu terapii farmakologicznej

Zalecono kandesartan w dawce 16 mg/hydrochlorotiazyd w dawce 12,5 mg raz/dobę rano.

Wizyta kontrolna po 4 tygodniach

Wartości ciśnienia tętniczego w trakcie kolejnej wizyty wynosiły 135/85 mm Hg (średnia z 2 pomiarów), natomiast w pomiarach domowych — 128/80 mmHg (średnia z tygodniowego okresu pomiarów przed wizytą; tab. 3). Chora zgłaszała dużo lepsze samopoczucie i ustąpienie dolegliwości bólowych głowy. W związku z dobrą kontrolą ciśnienia tętniczego utrzymano dotychczasowe leczenie hipotensyjne.

Tabela 3. Domowe pomiary ciśnienia tętniczego w ciągu 7 dni poprzedzających wizytę kontrolną

Pora dnia

Ciśnienie skurczowe [mm Hg]

Ciśnienie rozkurczowe [mm Hg]

Tętno [/min]

Dzień 1.

Rano

Wieczorem

130, 132

127, 128

78, 80

76, 77

73, 69

70, 72

Dzień 2.

Rano

Wieczorem

132, 134

126, 122

82, 78

78, 80

68, 70

71, 70

Dzień 3.

Rano

Wieczorem

131, 132

126, 124

82, 84

81, 83

73, 74

66, 67

Dzień 4.

Rano

Wieczorem

132, 130

126, 124

84, 80

78, 81

76, 72

68, 70

Dzień 5.

Rano

Wieczorem

127, 128

128, 131

75, 78

81, 83

74, 75

64, 66

Dzień 6.

Rano

Wieczorem

127, 129

128, 130

80, 82

80, 78

71, 69

73, 74

Dzień 7.

Rano

Wieczorem

131, 135

125, 127

82, 83

79, 77

70, 68

65, 68

Średnia z 6 dni (z pominięciem 1. dnia)

128

80

70

Omówienie

Zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC, European Society of Cardiology) i Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (ESH, European Society of Hypertension) z 2013 roku w terapii nadciśnienia tętniczego u chorych w podeszłym wieku zaleca się wszystkie podstawowe grupy leków hipotensyjnych — diuretyki, antagonistów wapnia, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE, angiotensin-converting enzyme), antagonistów receptora AT1 i beta-adrenolityki. U chorych z izolowanym nadciśnieniem skurczowym należy preferować diuretyki i antagonistów wapnia (klasa zaleceń I,poziom wiarygodności A). Pozostałe strategie leczenia hipotensyjnego u pacjentów w podeszłym wieku według wytycznych ESH/ESC przedstawiono w tabeli 4 [1].

Tabela 4. Strategie leczenia hipotensyjnego u pacjentów w podeszłym wieku według wytycznych European Society of Hypertension/European Society of Cardiology (ESH/ESC) z 2013 roku (źródło [1])

Zalecenie

Klasa zaleceń

Poziom wiarygodności

U pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym i wartościami SBP ≥ 160 mm Hg zaleca się ich obniżanie do 150–140 mm Hg

I

A

U sprawnych pacjentów w wieku < 80 lat można rozważyć leczenie hipotensyjne przy wartościach SBP ≥ 140 mm Hg z docelowymi wartościami SBP < 140 mm Hg, jeżeli chorzy dobrze tolerują terapię

IIb

C

U pacjentów w wieku > 80 lat z wyjściowymi wartościami SBP ≥ 160 mm Hg zaleca się ich obniżanie do 150–140 mm Hg, jeśli chorzy pozostają w dobrym stanie fizycznym i psychicznym

I

B

U wątłych pacjentów w podeszłym wieku zaleca się pozostawienie decyzji o leczeniu hipotensyjnym lekarzowi prowadzącemu na podstawie oceny klinicznych wyników terapii

I

C

U pacjentów osiągających 80. rż. należy rozważyć kontynuację dobrze tolerowanego leczenia hipotensyjnego

IIa

C

U pacjentów w podeszłym wieku zaleca się stosowanie leków hipotensyjnych dowolnej klasy, choć w przypadku izolowanego nadciśnienia skurczowego można preferować diuretyki i antagonistów wapnia

I

A

SBP (systolic blood pressure) — skurczowe ciśnienie tętnicze

W leczeniu (zwłaszcza nieskutecznym) nadciśnienia tętniczego u osób w starszym wieku należy brać pod uwagę odrębności towarzyszące nadciśnieniu w tej grupie wiekowej:

  • demencję;
  • ryzyko hipotonii ortostatycznej (u 7–20% osób po 65. rż. i u ok. 30% osób po 75. rż.);
  • przewlekłe zespoły bólowe;
  • stany lękowe/uczucie niepokoju;
  • zaburzenia struktury snu o typie bezsenności;
  • depresję;
  • nieprzestrzeganie zaleceń lekarskich;
  • niesystematyczne przyjmowanie leków hipotensyjnych;
  • interakcje lekowe osłabiające działanie leków hipotensyjnych;
  • nieprzestrzeganie zmian w trybie życia (zwłaszcza palenie tytoniu i nadmierne spożycie sodu);
  • postępującą niewydolność nerek;
  • nierozpoznane nadciśnienie wtór-ne, a zwłaszcza miażdżycowe zwężenie tętnicy nerkowej/tętnic nerkowych.

U opisanej chorej nieskuteczność leczenia wynikała w głównej mierze ze stosowania losartanu w zbyt małej dawce dobowej (50 mg) i tylko raz/dobę. Jak dowiedziono w wielu badaniach, losartan jest znacznie mniej skuteczny niż nowi antagoniści receptora AT1 w zapewnieniu całodobowej kontroli ciśnienia tętniczego. W większości przypadków działa krócej niż 24 godziny i powinien być stosowany 2 razy/dobę. Należy jednak pamiętać, że każda dodatkowo przyjmowana przez pacjenta tabletka utrudnia schemat leczenia, zmniejsza przestrzeganie zaleceń terapeutycznych (compliance) i wpływa negatywnie na bezpieczeństwo terapii, zwiększając ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych zależnych od dawki leków. Zastąpiono więc losartan długodziałającym kandesartanem w 2-krotnie silniejszej dawce dobowej (16 mg). Równoważne dawki dobowe sartanów podano w tabeli 5 [2].

Tabela 5. Równoważne dawki dobowe sartanów (źródło [2])

Sartan

Dawka [mg]

Eprosartan

600 mg

Irbesartan

150 mg

Kandesartan

8 mg

Losartan

50 mg

Telmisartan

40 mg

Walsartan

80 mg

Kandesartan jest swoistym, wybiórczym antagonistą receptora AT1 dla angiotensyny II, który wykazuje ponad 10 000 razy większe powinowactwo do receptora AT1 niż AT2, dzięki czemu nie blokuje korzystnych dla układu sercowo-naczyniowego efektów stymulacji drugiego z nich. Zablokowanie receptora AT1 ogranicza obkurczenie naczyń tętniczych, a w późniejszym etapie — również żylnych, co w rezultacie prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego. Częściowo za efekt wazodylatacji odpowiada redukcja ilości wolnych rodników neutralizujących tlenek azotu, które powstałyby podczas stymulacji receptora AT1. Drugi mechanizm działania hipotensyjnego leku to nasilenie diurezy i natriurezy, w dużej mierze związane z obniżeniem stężenia aldosteronu, a trzeci to wpływ sartanu na układ współczulny poprzez zablokowanie presynaptycznych receptorów AT1 odpowiedzialnych za uwalnianie noradrenaliny. Dodatkowo zablokowanie receptorów AT1 redukuje nasilenie przerostu błony mięśniowej naczyń i lewej komory serca, przez co ogranicza wzrost obwodowego oporu naczyniowego i hipertrofii lewej komory serca. Skutkuje to niższymi wartoś-ciami ciśnienia tętniczego, a także niższym całkowitym ryzykiem sercowo-naczyniowym u pacjenta [3, 4].

Kandesartan w nadciśnieniu tętniczym można stosować w monoterapii lub w terapii skojarzonej. Stosowany doustnie raz/dobę skutecznie i długotrwale obniża zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze u pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem, niezależnie od wieku i płci. Dzięki blokadzie na poziomie receptorów nie dochodzi do przełamania efektu hipotensyjnego leku podczas długotrwałej farmakoterapii, związanego ze wzrostem stężeń reniny i angiotensyny II. Wykazano utrzymywanie się działania hipotensyjnego leku przez ponad 24 godziny ze wskaźnikiem T/P (trough-to-peak) rzędu 80%. Wysoka wartość T/P wiąże się również z łagodniejszym początkiem działania (niższe ryzyko hipotonii), mniejszym wzrostem ciśnienia tętniczego w przypadku ominięcia dawki leku i ze skuteczniejszym działaniem narządowym. W odniesieniu do kandesartanu nie stwierdzono występowania „efektu pierwszej dawki” ani „efektu z odbicia” przy nagłym odstawieniu leku [5].

Ze względu na słabe wchłanianie z przewodu pokarmowego kandesartan jest stosowany w postaci proleku — cyleksetylu kandesartanu, który podczas wchłaniania ulega hydrolizie z estru do postaci aktywnej, metabolitu CV 11974, czyli kandesartanu, aktywnego związku selektywnie blokującego receptory AT1 dla angiotensyny II. Efekt hipotensyjny po jednorazowym podaniu pojedynczej dawki leku pojawia się po 2 godzinach. W przypadku długotrwałego stosowania kandesartanu większość siły działania hipotensyjnego jest widoczna po 2 tygodniach, a pełen efekt — po 4–6 tygodniach regularnej farmakoterapii i nie ustępuje w długoterminowej, rocznej obserwacji, gdy lek jest stale przyjmowany [6].

Skuteczność kandesartanu i innych leków hipotensyjnych porównywano w wielu badaniach. Jednym z pierwszych było badanie SCOPE (The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly), do którego włączono 4964 chorych w podeszłym wieku (70–89 lat); 2/3 stanowiły kobiety. Po średnio 4-letniej obserwacji redukcja ciśnienia tętniczego okazała się nieznacznie większa w grupie leczonej kandesartanem niż w grupie kontrolnej (o 21,7/10,8 mm Hg v. 18,5/9,2 mm Hg), a zmniejszenie częstości występowania pierwotnego złożonego punktu końcowego (zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca lub udaru mózgu) wyniosło 11% (p = 0,19) [7]. Stwierdzono natomiast, że częstości występowania udaru mózgu niezakończonego zgonem oraz nowych przypadków cukrzycy typu 2 były mniejsze, odpowiednio, o 28% i 20% w grupie przyjmującej kandesartan. Wykazano ponadto pozostającą na granicy istotności statystycznej redukcję liczby wszystkich udarów mózgu (p = 0,056). W przypadku izolowanego nadciśnienia skurczowego leczenie kandesartanem wiązało się z 42-procentową redukcją ryzyka udaru mózgu, mimo niewielkiej różnicy w stopniu obniżenia ciśnienia tętniczego między badanymi grupami [7]. Niektóre analizy danych z badania SCOPE sugerują również korzystny wpływ kandesartanu na zachowanie funkcji poznawczych u osób starszych i tempo pojawiania się zmian otępiennych związanych z wiekiem (ryc. 1) [7, 8].

19370.png

Rycina 1. Badanie SCOPE — korzystny wpływ kandesartanu na zachowanie funkcji poznawczych u osób starszych i tempo pojawiania się zmian otępiennych związanych z wiekiem (opracowano na podstawie [7, 8])

Skuteczność hipotensyjną kandesartanu w monoterapii, jak również w skojarzeniu z innymi lekami przeanalizowano w badaniu ACTION z 2001 roku, które objęło 6465 pacjentów. Wykazano w nim, że kandesartan jest skuteczny hipotensyjnie i dobrze tolerowany, niezależnie od płci, wieku i rasy. W przypadku monoterapii kandesartan obniżał ciśnienie tętnicze w nadciśnieniu pierwotnym skurczowo-rozkurczowym i izolowanym skurczowym, odpowiednio, o 18,7/13,1 mm Hg i 17,0/4,4 mm Hg, natomiast w przypadku dodawania tego leku do innego wcześniej stosowanego efekt hipotensyjny wynosił od 17,8/11,3 mm Hg do 11,6/4,5 mm Hg — zależnie od rodzaju nadciśnienia i leku stosowanego w terapii I rzutu. Wśród badanych połączeń największą skuteczność hipotensyjną stwierdzono w przypadku kandesartanu i diuretyku tiazydowego (tab. 6) [9].

Tabela 6. Badanie ACTION — skuteczność hipotensyjna kandesartanu jako drugiego leku w terapii skojarzonej nadciśnienia tętniczego (źródło [9])

Lek stosowany jako pierwszy

Nadciśnienie tętnicze pierwotne (n = 5446) Wyjściowo średnie BP 156/97 mm Hg

Izolowane nadciśnienie skurczowe (n = 1014) Wyjściowo średnie BP 158/81 mm Hg

Diuretyk

17,8/11,3 mm Hg

17,4/5,1 mm Hg

Antagonista wapnia

16,6/11,2 mm Hg

15,6/3,6 mmHg

Beta-adrenolityk

16,5/10,4 mm Hg

14,0/4,8 mm Hg

Inhibitor ACE

15,3/10,0 mm Hg

13,4/4,3 mm Hg

Alfa-adrenolityk

16,4/10,4 mm Hg

11,6/4,5 mm Hg

BP (blood pressure) — ciśnienie tętnicze; ACE (angiotensyn-converting enzyme) — konwertaza angiotensyny

Omawiając liczne korzyści z zastosowania w terapii antagonistów receptora AT1, warto również wspomnieć, że w wyniku analizy danych z wielu badań klinicznych dotyczących sartanów, zauważono, że liczba osób zgłaszających bóle głowy lub migrenę jest mniejsza wśród pacjentów przyjmujących leki z tej grupy niż wśród otrzymujących placebo. Możliwe przyczyny takiego stanu rzeczy, poza działaniem hipotensyjnym, to wpływ na układy współczulny i neuroendokrynny, gospodarkę wodno-elektrolitową, działanie wazodylatacyjne pośrednie i bezpośrednie, a także poprawa przepływów w naczyniach ośrodkowego układu nerwowego czy obniżenie stężeń dopaminy i metabolitów serotoniny stwierdzane w badaniach doświadczalnych. Brakuje dużych badań poświęconych temu zagadnieniu, w których porównano by różne leki hipotensyjne pod tym względem. Jednym z dostępnych jest badanie Tronvika i wsp. [10] — randomizowane, kontrolowane placebo, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby — w którym przez 12 tygodni 60 ochotnikom w wieku 18–65 lat, z wywiadem 2–6 napadów migrenowych bólów głowy w miesiącu, podawano 16 mg kandesartanu. Okazało się, że częstotliwość, czas trwania i natężenie bólu głowy były mniejsze, co istotnie zredukowało na przykład liczbę dni absencji w pracy, choć bez poprawy jakości życia w samoocenie badanych [10].

OPIS PRZYPADKU 2.

Mężczyzna w wieku 65 lat z nadciśnieniem tętniczym 2. stopnia, dwunaczyniową chorobą wieńcową i przewlekłą niewydolnością serca, po przebytym 3 miesiące temu zawale serca bez uniesienia odcinka ST w zakresie ściany przednio-bocznej leczonym pierwotną angioplastyką wieńcową (PCI, percutaneous coronary intervention) gałęzi przedniej zstępującej (LAD, left anterior descending), z implantacją dwóch stentów powlekanych lekiem (DES, drug-eluting stent), zgłosił się do poradni kardiologicznej z powodu nasilenia duszności wysiłkowej w ostatnich 4 tygodniach. Nie zgłaszał dusz-ności spoczynkowej ani dolegliwoś-ci dławicowych. Dodatkowo chory skarżył się na stale występujący, suchy, męczący kaszel, z uczuciem „łaskotania” w gardle. Kaszel pojawił się w trakcie ostatniej hospitalizacji, jednak pacjent nie zgłosił tego faktu, łącząc objaw z niedawną infekcją. Po wyjściu ze szpitala kaszel się utrzymywał, a chory zauważył, że jest on najsilniejszy do południa i nasila się po porannym zażyciu leków. Pacjent nigdy nie palił papierosów. Ostatnio przyjmował: perindopril 5 mg, bisoprolol 5 mg, klopidogrel 75 mg, kwas acetylosalicylowy 75 mg, torasemid 10 mg, atorwastatynę 80 mg, pantoprazol 20 mg.

Diagnostyka

Badanie przedmiotowe

W badaniu przedmiotowym stwierdzono miarowy rytm serca 80/min, czyste, głośne tony serca o prawidłowej akcentuacji oraz pojedyncze trzeszczenia u podstaw obu płuc. Brzuch pacjenta był miękki, niebolesny, bez wyczuwalnych oporów; perystaltyka była zachowana. Ciśnienie tętnicze, wynoszące 144/88 mm Hg (średnia z 2 pomiarów w odstępach 2-min.), było takie samo na obu kończynach górnych. U pacjenta występowała otyłość brzuszna — obwód talii wynosił 104 cm, a BMI 32,5 kg/m2.Stwierdzono również umiarkowanego stopnia obrzęki podudzi. Innych istotnych nieprawidłowości nie wykazano.

Badania laboratoryjne

Wyniki badań laboratoryjnych krwi podano w tabeli 7.

Tabela 7. Wyniki badań laboratoryjnych krwi pacjenta z 2. opisu przypadku

Oznaczenie (jednostka)

Wynik

Stężenie hemoglobiny [g/dl]

14,2

Odsetek hematokrytu (%)

42,6

Stężenie sodu [mmol/l]

139

Stężenie potasu [mmol/l]

4,2

Stężenie glukozy [mg/dl]

81

Stężenie kreatyniny [mg/dl]

0,85

GFR wg MDRD [ml/min/1,73 m2]

103

Stężenie AlAT [j./l]

26

Stężenie cholesterolu całkowitego [mg/dl]

133

Stężenie cholesterolu frakcji LDL [mg/dl]

68

Stężenie cholesterolu frakcji HDL [mg/dl]

36

Stężenie triglicerydów [mg/dl]

144

GFR (glomerular filtration rate) — przesączanie kłębuszkowe; MDRD — Modification of Diet in Renal Disease; AlAT (alanine aminotransferase) — aminotransferaza alaninowa; LDL (low-density lipoprotein) — lipoproteiny o niskiej gęstości; HDL (high-density lipoprotein) — lipoproteiny o wysokiej gęstości

Badanie elektrokardiograficzne

W badaniu EKG stwierdzono lewogram, miarowy rytm zatokowy wynoszący 60/min oraz patologiczne załamki Q w odprowadzeniach I, aVL, V2–V6. Dodatkowo uwidoczniono cechy LVH (wskaźnik Sokolowa-Lyona: SV1 + RV5/6 = 41 mm).

Badanie echokardiograficzne

W badaniu echokardiograficznym uwidoczniono powiększoną jamę lewej komory (64 mm) i powiększony lewy przedsionek (45 mm). Stwierdzono akinezę ściany przedniej lewej komory i przegrody międzykomorowej oraz koncentryczny LVH (przegroda 1,4 cm, ściana tylna 1,4 cm, wskaźnik masy lewej komory 127,8 g/m2, względna grubość mięśnia lewej komory 0,50). Frakcja wyrzutowa lewej komory wynosiła 38%. Wykazano również umiarkowaną niedomykalność zastawek mitralnej i trójdzielnej, bez płynu w worku osierdziowym.

Pogorszenie stanu klinicznego pacjenta wiązało się z istotnym ograniczeniem wydolności fizycznej, ale bez dolegliwości w spoczynku. Świadczyło więc o zaostrzeniu niewydolności serca i kwalifikowało chorego do III klasy czynnościowej według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA). Prawdopodobną przyczyną suchego, męczącego kaszlu, przy braku objawów zakażenia dróg oddechowych, było stosowanie inhibitora ACE. W związku z powyższym zmodyfikowano dotychczasową terapię — odstawiono inhibitor ACE i wprowadzono do leczenia antagonistę receptora AT1 — kandesartan, zwiększono dawkę torasemidu do 20 mg i dołączono eplerenon w dawce 25 mg.

Pacjentowi przypomniano o zasadach modyfikacji stylu życia, konieczności zmniejszenia masy ciała, regularnym przyjmowaniu leków, systematycznym ważeniu się. Kontrolną wizytę w poradni w celu weryfikacji efektów leczenia zaplanowano za 4 tygodnie.

Wybór schematu terapii farmakologicznej

Zalecono następujący schemat farmakoterapii:

  • kandesartan w dawce 8 mg raz/dobę rano;
  • bisoprolol w dawce 5 mg raz/dobę rano;
  • torasemid w dawce 20 mg raz/dobę rano;
  • eplerenon w dawce 25 mg raz/dobę w południe;
  • klopidogrel w dawce 75 mg raz/dobę rano;
  • kwas acetylosalicylowy w dawce 75 mg raz/dobę wieczorem;
  • atorwastatyna w dawce 80 mg raz/dobę wieczorem;
  • pantoprazol w dawce 20 mg raz/dobę rano.

Wizyta kontrolna po 4 tygodniach

Podczas wizyty kontrolnej chory podawał znacznie lepsze samopoczucie. Suchy kaszel ustąpił, poprawiła się tolerancja wysiłku (II klasa wg NYHA). W badaniu przedmiotowym nie zaobserwowano nieprawidłowości. W badaniu echokardiograficznym stwierdzono EF równą 42%. Wartości ciśnienia tętniczego wynosiły 132/80 mm Hg (średnia z dwóch pomiarów), a czynność serca — 58/min. W związku z powyższym utrzymano dotychczasowe leczenie.

Omówienie

Według wytycznych ESC z 2012 roku, dotyczących rozpoznania oraz leczenia ostrej i przewlekłej niewydolności serca, uporczywy i uciążliwy kaszel stanowi wskazanie do modyfikacji terapii i zamiany inhibitora ACE na antagonistę receptora AT1 (tab. 8). Należy podkreślić, że w leczeniu niewydolności serca inhibitory ACE pozostają lekami I rzutu, a sartany sią dla nich alternatywą w przypadku nietolerancji [11].

U wszystkich pacjentów z EF nieprzekraczającą 40% zaleca się dołączenie inhibitora ACE do beta-adrenolityku, niezależnie od występowania i nasilenia objawów klinicznych, w celu obniżenia ryzyka hospitalizacji z powodu HF oraz ryzyka przedwczesnego zgonu (klasa zaleceń I, poziom wiarygodności A). Diuretyki zmniejszają duszność oraz obrzęki i z tego powodu u pacjentów z podmiotowymi i przedmiotowymi objawami zastoju zaleca się ich stosowanie, niezależnie od wartości EF [11].

Z kolei sartany zaleca się u pacjentów z EF mniejszą lub równą 40% w dwóch sytuacjach — w niewydolności serca w II–IV klasie według NYHA u osób nietolerujących inhibitorów ACE (sartan zamiast inhibitora ACE) oraz u chorych w II–IV klasie według NYHA nietolerujących antagonistów receptorów mineralokortykoidowych, u których objawy kliniczne utrzymują się mimo leczenia inhibitorem ACE i beta-adrenolitykiem (dodanie sartanu do inhibitora ACE) (klasa zaleceń I, poziom wiarygodności A) (tab. 8) [11].

Tabela 8. Zalecenia dotyczące stosowania antagonistów receptora AT1 u pacjentów z objawową (II–IV klasa wg New York Heart Association [NYHA]) skurczową niewydolnością serca według wytycznych European Society of Cardiology z 2012 roku (źródło [11])

Zalecenie

Klasa zaleceń

Poziom wiarygodności

Zaleca się u pacjentów z EF ≤ 40%, nietolerujących inhibitora ACE z powodu kaszlu, w celu obniżenia ryzyka hospitalizacji z powodu HF oraz ryzyka przedwczesnego zgonu (pacjenci powinni otrzymywać również beta-adrenolityk i MRA)

I

A

Zaleca się u pacjentów z EF ≤ 40%, z utrzymującymi się, mimo leczenia inhibitorem ACE i beta-adrenolitykiem, objawami (II–IV klasa wg NYHA) i nietolerancją MRA, w celu obniżenia ryzyka hospitalizacji z powodu HF oraz ryzyka przedwczesnego zgonu

I

A

EF (ejection fraction) — frakcja wyrzutowa; ACE (angiotensin-converting enzyme) — konwertaza angiotensyny; HF (heart failure) — niewydolność serca; MRA (mineralocorticoid receptor antagonist) — antagonista receptora mineralokortykoidowego

Należy zwrócić uwagę, że w przy-padku nietolerancji inhibitora ACE zwiększenie przeżywalności wykazano jedynie w odniesieniu do dwóch sartanów — kandesartanu i walsartanu. Dlatego w wytycznych Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (PTNT) 2015 są one preferowane jako leki II rzutu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i niewydolnością serca nietolerujących inhibitorów ACE [12]. W przypadku kandesartanu u chorych z niewydolnością serca zaleca się rozpoczynanie leczenia od dawki 4–8 mg raz/dobę, ze stopniowym jej zwiększaniem do największej tolerowanej (docelowo 32 mg 1 ×/d.) [11].

Dla kandesartanu najistotniejszym było badanie CHARM (Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and morbidity), które zaprojektowano jako trzy niezależne, równoległe, zintegrowane, randomizowane badania kliniczne, służące porównaniu terapii kandesartanem ze stosowaniem placebo w trzech odmiennych, ale uzupełniających się, populacjach chorych z niewydolnością serca. Przydzielenie pacjentów do jednego z trzech badań następowało na podstawie ewentualnego wcześniejszego stosowania inhibitora ACE oraz wartości EF. Pacjenci z EF ponad 40% hospitalizowani z przyczyn kardiologicznych otrzymujący lub nie inhibitory ACE byli kwalifikowani do badania CHARM-Preserved (n = 3025), osoby z EF mniejszą lub równą 40% przyjmujące inhibitor ACE — do CHARM-Added (n = 2548), natomiast chorzy z EF mniejszą lub równą 40% nietolerujący inhibitora ACE — do CHARM-Alternative (n = 2028) [13–15]. Celem każdego z tych badań było sprawdzenie, czy terapia kandesartanem może obniżyć śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz częstość hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności serca, natomiast w przypadku badania CHARM-Overall, w którym analizowano łącznie dane dotyczące wszystkich zakwalifikowanych pacjentów — śmiertelność całkowitą [16].

Do programu włączono łącznie 7601 pacjentów z objawową niewydolnością serca (w II–IV klasie wg NYHA) trwającą co najmniej 4 tygodnie. Badanych przydzielano losowo do dwóch grup — leczonej kandesartanem (4–8 mg/d. do maksymalnej dawki 32 mg/d.) lub przyjmującej placebo. Odsetek pacjentów otrzymujących dawkę docelową wynosił 63%. W całym badaniu, poza badanym lekiem, chorzy otrzymywali: inhibitory ACE (41%), beta-adrenolityki (55%), spironolakton (17%), inne diuretyki (83%), digoksynę (43%), kwas acetylosalicylowy (56%), leki hipolipemizujące (42%) [16].

W badaniu CHARM-Preserved pierwotny złożony punkt końcowy wystąpił u 366 pacjentów (24,3%) w grupie przyjmującej placebo i 333 (22%) pacjentów w grupie leczonej kandesartanem (p = 0,118). Terapia kandesartanem wiązała się z ograniczeniem śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych o 1% i redukcją liczby hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności serca o 15% [13]. W badaniu CHARM-Added pierwotny złożony punkt końcowy wystąpił u 483 pacjentów (37,9%) w grupie leczonej kandesartanem i 538 pacjentów w grupie przyjmującej placebo (42,3%) (p = 0,01). Terapia kandesartanem wiązała się z redukcją śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych o 16% i redukcją liczby hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności serca o 17% [14]. W badaniu CHARM-Alternative pierwotny złożony punkt końcowy wystąpił u 334 pacjentów (33,0%) w grupie leczonej kandesartanem i 406 pacjentów w grupie otrzyjmującej placebo (40,0%; p < 0,0001). Terapia kandesartanem wiązała się ze zmniejszeniem śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych o 15% i redukcją liczby hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności serca o 32% [15].

W podsumowaniu danych ze wszystkich trzech programów w jednym — CHARM-Overall — podczas obserwacji zmarło ogółem 886 pacjentów (23,3%) z grupy leczonej kandesartanem i 945 pacjentów (24,9%) z grupy nieprzyjmującej tego leku (p = 0,055), natomiast redukcja śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych i częstości hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności serca w grupie leczonej kandesartanem okazała się istotna statystycznie (p < 0,0001) (ryc. 2–4).

19405.png

Rycina 2. Badanie CHARM-Overall — większa redukcja śmiertelności całkowitej w grupie leczonej kandesartanem (opracowano na podstawie [16]); HR (hazard ratio) — wskaźnik ryzyka; CI (confidence interval) — przedział ufności

19388.png

Rycina 3. Badanie CHARM-Overall — statystycznie istotne ograniczenie występowania pierwotnego złożonego punktu końcowego (zgon sercowo-naczyniowy lub hospitalizacja z powodu zaostrzenia niewydolności serca) w grupie leczonej kandesartanem (opracowano na podstawie [16]); HR (hazard ratio) — wskaźnik ryzyka; CI (confidence interval) — przedział ufności

19379.png

Rycina 4. Śmiertelność całkowita oraz częstość występowania pierwotnego złożonego punktu końcowego w badaniach CHARM-Added, CHARM-Alternative, CHARM-Preserved i CHARM-Overall (opracowano na podstawie [13–16]); HR (hazard ratio) — wskaźnik ryzyka

Dodatkowo wykazano, że kandesartan ograniczał częstość zarówno nagłych zgonów sercowych (p = 0,036), jak i zgonów związanych ze stopniową progresją choroby (p = 0,008), aczkolwiek wpływ ten dotyczył przede wszystkim pacjentów z EF poniżej 40%. Zastosowanie leku zmniejszało również zaawansowanie objawów niewydolności serca w klasyfikacji NYHA (p = 0,003) [16].

Poprawę tolerancji wysiłku i redukcję nasilenia objawów zastoinowej niewydolności serca w przypadku stosowania kandesartanu, w sposób zależny od dawki leku, wykazano również w badaniu STRETCH (Symptom, Tolerability, Response to Exercise Trial of Candesartan Cilexetil in Heart Failure) [17]. Włączono do niego 844 osób z niewydolnością serca w II lub III klasie według NYHA z EF 30–45%. Pacjentów poddano randomizacji do grupy przyjmującej kandesartan (4, 8 lub 16 mg 1 ×/d.) lub do grupy otrzymującej placebo. W trakcie badania pacjenci nie otrzymywali leków z grupy inhibitorów ACE. Kandesartan w porównaniu z placebo znamiennie zwiększał tolerancję wysiłku (p = 0,046), przy czym efekt zależał od dawki. W przypadku dawki 16 mg czas trwania wysiłku wydłużył się o 47,2 s, w przypadku 8 mg — o 45,8 s, zaś w przypadku 4 mg — o 39,7 s, natomiast w grupie otrzymującej placebo — o 30,8 s. W grupie leczonej aktywnie zwiększyły się aktywność reninowa osocza i stężenie angiotensyny II, a jednocześnie obniżyło się stężenie aldosteronu [17].

Do niedawna inhibitory ACE uznawano za leki najbardziej skuteczne w ograniczaniu LVH (metaanaliza Schmiedera [18]). Później pojawiły się kolejne doniesienia wskazujące, że to sartany najbardziej skutecznie wywołują regresję LVH [19]. W wytycznych PTNT 2015 sartany i inhibitory ACE potraktowano jako leki I rzutu u chorych z LVH [12]. W wytycznych ESH/ESC 2013 wskazano, że terapię hipotensyjną u pacjentów z LVH powinno się rozpoczynać od leku wykazującego zdolność do regresji LVH — inhibitora ACE, sartanu lub antagonisty wapnia (klasa zaleceń IIa, poziom wiarygodności B) [1].

Jednym z większych badań klinicznych, w których udowodniono wpływ kandesartanu na ograniczanie LVH, było badanie CATCH (Candesartan Assessment in the Treatment of Cardiac Hypertrophy), w którym prospektywnie porównywano wpływ kandesartanu i enalaprilu na redukcję ocenianej echokardiograficznie masy lewej komory z jej przerostem w przebiegu nadciśnienia tętniczego. Okazało się, że oba leki, przy podobnym obniżeniu wartości ciśnienia, w podobnym stopniu zmniejszały masę lewej komory u leczonych pacjentów (–10,9% v. –8,4%; p < 0,001). Odsetek osób uzyskujących normalizację masy lewej komory był nieistotnie statystycznie większy w grupie przyjmującej kandesartan (36,3% v. 28,6%) (ryc. 5) [20].

19416.png

Rycina 5. Badanie CATCH — większy odsetek osób uzyskujących normalizację masy lewej komory w grupie leczonej kandesartanem po 48 tygodniach leczenia (opracowano na podstawie [20])

PIŚMIENNICTWO

  1. 1. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. i wsp. 2013 ESH/ESC Guidelines for the mana-gement of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J. Hypertens. 2013; 31: 12811357.
  2. 2. Angiotensin receptor blocker (ARB) antihypertensive dose comparison. Pharmacist’s Letter/Prescriber’s Letter 2009 (Full update February 2012). Dostępne na: http://pharmacistsletter.therapeuticresearch.com/pl/ArticleDD.aspx?nidchk=1&cs=&s=PL&pt=3&segment=4107&dd=280322&AspxAutoDetectCookieSupport=1. Data dostępu: 31.07.2016 r.
  3. 3. Gleiter C.H., Jägle C., Gresser U., Mörike K. Candesartan. Cardiovasc. Drug Rev. 2004; 22: 263284.
  4. 4. Inada Y., Ojima M., Kanagawa R. i wsp. Pharmacologic properties of cande-sartan cilexetil — possible mechanisms of long-acting antihypertensive action. J. Hum. Hypertens. 1999; 13 (supl. 1): S75–S80.
  5. 5. Morsing P. Candesartan: a new-generation angiotensin II AT1 receptor blocker: pharmacology, antihypertensive efficacy, renal function, and renoprotection. J. Am. Soc. Nephrol. 1999; 10 (supl. 11): S248254.
  6. 6. Meineke I., Feltkamp H., Högemann A., Gundert-Remy U. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of candesartan after administration of its pro-drug candesartan cilexetil in patients with mild to moderate essential hypertension — a population analysis. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1997; 53: 221228.
  7. 7. Papademetriou V., Farsang C., Elmfeldt D. i wsp. Stroke prevention with the angiotensin II type 1-receptor blocker candesartan in elderly patients with isolated systolic hypertension: the Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE). J. Am. Coll. Cardiol. 2004; 44: 11751180.
  8. 8. Zanchetti A., Elmfeldt D. Findings and implications of the Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE) — a review. Blood Press. 2006; 15: 7179.
  9. 9. Weir M.R., Weber M.A., Neutel J.M. i wsp. Efficacy of candesartan cilexetil as add-on therapy in hypertensive patients uncontrolled on background therapy: a clinical experience trial. ACTION Study Investigators. Am. J. Hypertens. 2001; 14: 567572.
  10. 10. Tronvik E., Stovner L.J., Helde G. i wsp. Prophylactic treatment of migraine with an angiotensin II receptor blocker: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 289: 6569.
  11. 11. McMurray J.J., Adamopoulos S., Anker S.D. i wsp.; ESC Committee for Practice Guidelines. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Fai-lure 2012 of the European Society of Cardio-logy. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur. Heart J. 2012; 33: 17871847.
  12. 12. Tykarski A., Narkiewicz K., Gaciong Z. i wsp. Zasady postępowania w nadciśnieniu tęt­niczym — 2015 rok. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego. Nadciś. Tętn. Prakt. 2015; 1: 1–70.
  13. 13. Yusuf S., Pfeffer M.A., Swedberg K. i wsp. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left ventricular systolic function: the CHARM-Preserved trial. Lancet 2003; 362: 777781.
  14. 14. McMurray J.J., Ostergren J., Swedberg K. i wsp. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left ventricular systolic function treated with an ACE inhibitor: the CHARM-Added trial. Lancet 2003; 362: 767771.
  15. 15. Granger C.B., McMurray J.J., Yusuf S. i wsp. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left ventricular systolic function and intolerant to ACE inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003; 362: 772776.
  16. 16. Pfeffer M.A., Swedberg K., Granger C.B. i wsp. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall Programme. Lancet 2003; 362: 759–766.
  17. 17. Riegger G.A.J., Bouzo H., Petr P. i wsp. Improvement in exercise tolerance and symptoms of congestive heart failure during treatment with candesartan cilexe-til (STRETCH). Circulation 1999; 100: 22242230.
  18. 18. Schmieder R.E., Martus P., Klingbeil A. Reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension. A meta-analysis of randomized double-blind studies. JAMA 1996; 275: 15071513.
  19. 19. Klingbeil A.U., Schneider M., Martus P. i wsp. A metaanalysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension. Am. J. Med. 2003; 115: 4146.
  20. 20. Cuspidi C., Muiesan M.L., Valagussa L. i wsp. Comparative effects of candesartan and enalapril on left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension: the candesartan assessment in the treatment of cardiac hypertrophy (CATCH) study. J. Hypertens. 2002; 20: 2293–2300.

Adres do korespondencji:

dr n. med. Marcin Barylski, FESC

Klinika Chorób Wewnętrznych i Rehabilitacji Kardiologicznej

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Uniwersytecki Szpital Kliniczny im. Wojskowej Akademii Medycznej

Centralny Szpital Weteranów

Plac Hallera 1, 90–647 Łódź

tel. 42 639 30 80, faks 42 639 30 80

e-mail: mbarylski3@wp.pl

Ważne: serwis https://journals.viamedica.pl/ wykorzystuje pliki cookies. Więcej >>

Używamy informacji zapisanych za pomocą plików cookies m.in. w celach statystycznych, dostosowania serwisu do potrzeb użytkownika (np. język interfejsu) i do obsługi logowania użytkowników. W ustawieniach przeglądarki internetowej można zmienić opcje dotyczące cookies. Korzystanie z serwisu bez zmiany ustawień dotyczących cookies oznacza, że będą one zapisane w pamięci komputera. Więcej informacji można znaleźć w naszej Polityce prywatności.

Czym są i do czego służą pliki cookie możesz dowiedzieć się na stronie wszystkoociasteczkach.pl.

 

Wydawcą serwisu jest  "Via Medica sp. z o.o." sp.k. ul. Świętokrzyska 73, 80–180 Gdańsk

tel.: +48 58 320 94 94, faks:+48 58 320 94 60,  e-mail: viamedica@viamedica.pl