_ChSiN_4_2015__05_DK_Grzeszczak

D I A B E T O K A R D I O L O G I A

Redaktor działu: dr hab. n. med. Grzegorz Dzida

Czy można zapobiegać rozwojowi cukrzycy typu 2 — co nowego opublikowano na ten temat na początku 2015 roku?

Is it possible to prevent the development of diabetes type 2 — what new they published to this subject at the beginning of 2015?

Władysław Grzeszczak

Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii w Zabrzu Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach

STRESZCZENIE

Cukrzyca to plaga XXI wieku. Obecnie z powodu tej choroby cierpi już ponad 250 mln osób. Przewiduje się, że w 2030 roku osób dotkniętych cukrzycą będzie około 435 mln. W Polsce na cukrzycę choruje obecnie ~3,05 mln osób, a w roku 2029 liczba tych chorych zwiększy się do 3,4 mln. W niniejszym opracowaniu przedstawiono nowe wyniki badań w zakresie zapobiegania rozwojowi cukrzycy.

Choroby Serca i Naczyń 2015, 12 (4), 223–232

Słowa kluczowe: cukrzyca, ryzyko rozwoju choroby, zapobieganie

ABSTRAKT

Diabetes is a plague of the 21st century. At present because of this illness is enduring as many as over 250 mln persons. They predict, around in the year 2030 persons touched with diabetes will be an about 435 mln persons. In Poland at present ~3,05 mln persons is having diabetes, and in 2029 the number of these sick persons will rise up to 3.4 mln. In hereby drawing up the author presents new findings on the prevention of the development of diabetes.

Choroby Serca i Naczyń 2015, 12 (4), 223–232

Key words: diabetes, risk of the development, prevention

WPROWADZENIE

Cukrzyca to plaga początku XXI wieku [1]. Liczba dotkniętych nią chorych szybko się zwiększa [2]. Cukrzycy towarzyszy również ryzyko rozwoju późnych powikłań choroby typu ślepoty, niewydolności nerek, amputacji kończyn dolnych czy też zwiększone ryzyko rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych [3]. Wśród czynników biorących udział w patogenezie tego schorzenia najistotniejszym jest otyłość, ponieważ towarzyszą jej wzrost insulinooporności, aktywacja układu immunologicznego oraz wzrost syntezy cytokin i adipokin. Wyniki nowych badań sugerują, że przewlekły stan zapalny tkanki tłuszczowej oraz pobudzenie komórek β są wynikiem adaptacji układu immunologicznego do otyłości. Stan zapalny i autoimmunologiczny w czasie hiperglikemii prowadzi do zwiększenia ekspresji antygenów na komórkach β. Prowadzi to do przyspieszonej apoptozy komórek β. U 10% fenotypowych chorych na cukrzycę typu 2 występują przeciwciała. Wśród cytokin, których stężenie wzrasta jeszcze przed rozwojem cukrzycy typu 2, należy wymienić: białko C-reaktywne (CRP, C-reactive protein), interleukinę 1β (IL-1β), IL-1RA, IL-6, IL-8, IL-18, czynnik chemotaktyczny monocytów  1 (MCP-1, monocyte chemotactic protein 1), haptoglobinę i fibrynogen. Nasilenie immunologicznego stanu zapalnego jest podobne u osób z nietolerancją glukozy i u chorych na cukrzycę.

Cukrzyca typu 2 jest wiodącą przyczyną nadumieralności. Wykazano ponadto 50-procentowy wzrost zachorowalności z powodu cukrzycy w ostatnich 10 latach. Cukrzyca jest również 7. pod względem częstości przyczyną zgonów. Większość wywoływanych przez nią powikłań dotyczy małych i dużych naczyń krwionośnych. Cukrzycy typu 2 towarzyszą zwiększone ryzyko pogorszenia czynności poznawczych oraz zwiększone ryzyko przyspieszenia ich powstania. U chorych wzrasta zagrożenie wystąpienia demencji oraz choroby Alzheimera. W przypadku chorych na cukrzycę typu 2 pogorszenie czynności poznawczych dotyczy głownie zaburzeń pamięci. W patogenezie pogarszania się pamięci patologia obejmuje przede wszystkim hipokamp. Naukowcy już wcześniej opisali fakt, że u chorych na cukrzycę typu 2 dochodzi do zmniejszenia jego objętości. Utrzymująca się hiperglikemia zaburza mikrostruktury hipokampu.

Abraham i wsp. [4] badali, jaki był trend zachorowalności na cukrzycę w ostatnich 40 latach. W tym celu do badania włączono uczestników Framingham Heart Study. Do badania włączono 4795 osób w wieku 40–55 lat (średni wiek 45,3 roku) niechorujących wyjściowo na cukrzycę. W badanej grupie było 51,6% kobiet oraz 48,4% mężczyzn. Przeprowadzono u nich badania w kierunku cukrzycy w latach: 1970, 1980, 1990, 2000. Cukrzycę rozpoznawano w przypadku glikemii na czczo (FPG, fasting plasma glucose) większej lub równej 126 mg/dl albo na podstawie faktu przyjmowania przez chorych leków przeciwcukrzycowych. Autorzy przeprowadzili badanie regresji ryzyka rozwoju cukrzycy zależnie od płci oraz występowania nadwagi i otyłości. Najważniejsze wyniki badań przedstawiono w tabeli 1 [4].

Tabela 1. Roczne ryzyko rozwoju cukrzycy w badanej grupie (na podstawie [4])

Płeć

Rok

1970

1980

1990

2000

Kobiety

Wiek

BMI [kg/m2]

Roczne ryzyko rozwoju cukrzycy (liczba/1000 osób)


46 (4)

25,0 (4,3)

2,6 (1,5–4,5)


47 (5)

24,8 (4,5)

3,8 (2,5–5,7)


47 (4)

25,6 (5,3)

4,7 (3,3–6,7)


46 (4)

26,4 (6,0)

3,6 (2,3–5,6)

Mężczyźni

Wiek

BMI [kg/m2]

Roczne ryzyko rozwoju cukrzycy (liczba/1000 osób)


46 (4)

26,9 (3,2)

3,4 (2,1–5,5)


47 (5)

27,0 (3,4)

4,5 (3,1–6,6)


47 (4)

27,8 (3,9)

7,4 (5,5–9,9)


46 (4)

28,0 (4,3)

7,5 (5,4–10,5)

Cała badana grupa

Roczne ryzyko rozwoju cukrzycy (liczba/1000 osób)


3,0 (2,1–4,3)


4,1 (3,2–5,5)


6,0 (4,8–7,5)


5,5 (4,2–7,1)

BMI (body mass index) — wskaźnik masy ciała

Porównując pozostałe uzyskane wyniki z wynikami z roku 1970 łatwo się przekonać, że ryzyko zachorowania na cukrzycę było istotnie wyższe w badanej grupie w latach 1990–2000 (odpowiednio 1,99 [1,3–3,03] i 1,81 [1,16–2,82]). Ponadto ryzyko to w latach 1990–2000 było istotnie wyższe u mężczyzn (odpowiednio 21,6 [1,24–3,76] i 2,20 [1,24–3,92]). Nie stwierdzono wyższego ryzyka u kobiet.

Identyfikacja czynników odpowiedzialnych za rozwój cukrzycy typu 2 jest niezwykle istotna w zapobieganiu oraz w spowalnianiu progresji tej choroby. W ostatnim dziesięcioleciu XX wieku nie zaobserwowano natomiast wzrostu zachorowalności na cukrzycę mimo zwiększenia się liczby przypadków otyłości. Dlaczego? Autorzy sugerują, że mogły na to wpłynąć następujące czynniki: 1) wyczulenie na wczesną diagnostykę cukrzycy; 2) precyzyjne metody rozpoznawania. Badacze [4] podkreślają jednak bardzo wysoki odsetek osób z prediabetes, który wynosił odpowiednio: w latach 1999–2002 — 25,4%, w latach 2003–2006 —24,6%, zaś w latach 2007—2010 — 27,5%.

ZAPOBIEGANIE ROZWOJOWI CUKRZYCY

Predyspozycje genetyczne

Ogromnemu wzrostowi liczby przypadków otyłości towarzyszy obecnie zwiększenie zachorowalności na cukrzycę typu 2. Antropometryczny pomiar otyłości przez oznaczenie współczynnika talia/biodra (WHR, waist-to-hip ratio) jest wiarygodnym parametrem oceny ryzyka rozwoju cukrzycy. Epidemii otyłości towarzyszy także wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy, co jest wynikiem dużej ekspozycji wątroby na obecność wolnych kwasów tłuszczowych. Wzrost ich stężenia powoduje narastanie insulinooporności i hiperinsulinemię. Badania dotyczące genetycznej predyspozycji do rozwoju otyłości centralnej jako czynnika ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 są nieliczne.

Huang i wsp. [5] dokonali w swoim badaniu oceny związku między predyspozycją genetyczną do centralnej otyłości ocenianej na podstawie WHR a ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2. Do badania włączono 2591 chorych na cukrzycę typu 2 i 3052 osób bez cukrzycy. Autorzy wykazali, że genetyczne ryzyko rozwoju otyłości centralnej pociąga za sobą wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2. Taki wynik dotyczył zarówno kobiet, jak i mężczyzn.

Otyłość

Wyniki nowych badań sugerują, że przewlekły stan zapalny tkanki tłuszczowej oraz pobudzenie komórek β są wynikiem adaptacji układu immunologicznego do otyłości. Stan zapalny i autoimmunologiczny w czasie hiperglikemii prowadzi do zwiększenia ekspresji antygenów na komórkach β, co powoduje przyspieszoną apoptozę tych komórek. U 10% fenotypowych chorych na cukrzycę typu 2 występują przeciwciała.

Wśród cytokin, których stężenie wzrasta jeszcze przed rozwojem cukrzycy typu 2, należy wymienić: CRP, IL-1β, IL-1RA, IL-6, IL-8, IL-18, MCP-1, heptoglobinę i fibrynogen. Nasilenie immunologicznego stanu zapalnego jest podobne u osób z nietolerancją glukozy i u chorych na cukrzycę.

Grassmann i wsp. [6] za cel badania przyjęli ocenę parametrów immunologicznych zapalenia u osób z prediabetes i chorych na cukrzycę. Badaniem objęto 15 010 osób (7584 mężczyzn i 7426 kobiet) w wieku 35–74 lat. Prediabetes występowało u 1425 osób, zaś 1299 chorowało na cukrzycę. Najbardziej interesujące wyniki badań zawiera tabela 2 [6].

Tabela 2. Ocena parametrów stanu zapalnego u pacjentów z prediabetes, u chorych na cukrzycę i u osób bez tych zaburzeń (na podstawie [6])

Parametr

Zdrowi

Osoby z prediabetes

Chorzy na cukrzycę

Znamienność statystyczna różnic

Zdrowi v. osoby z prediabetes

Zdrowi v. chorzy na cukrzycę

Osoby z prediabetes v. chorzy na cukrzycę

Liczba badanych

12 152

1425

1299

Liczba leukocytów [G/l]

6,8

7,3

7,6

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

Liczba granulocytów [G/l]

4,24

4,53

4,74

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

Liczba limfocytów [G/l]

1,78

1,89

1,89

< 0,0001

< 0,0001

NS

Liczba monocytów [G/l]

0,40

0,42

0,46

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

Liczba płytek krwi [G/l]

269

270

262

< 0,0013

< 0,0001

< 0,0001

Stężenie IL-1RA [pg/ml]

310,7

350,8

404,9

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

Stężenie IL-18 [pg/ml]

222

233

260

0,05

< 0,0001

< 0,0001

Stężenie CRP [mg/l]

1,40

2,30

2,40

< 0,0001

< 0,0001

0,0078

Stężenie neopteryny [pmol/l]

5,40

5,40

5,90

NS

< 0,0001

< 0,0001

Stężenie albumin [g/l]

42

41

41

< 0,0001

< 0,0001

NS

Stężenie fibrynogenu [mg/dl]

315

345

359

< 0,0001

< 0,0001

0,00038

Odsetek hematokrytu (%)

41,9

42,2

41,9

NS

NS

NS

IL — interleukina; CRP (C-reactive protein) — białko C-reaktywne; NS — nieznamienne statystycznie

Autorzy na zakończenie wnioskują, że pacjenci z prediabetes i chorzy na cukrzycę różnią się od osób bez zaburzeń gospodarki węglowodanowej profilem immunologicznym. Istotne różnice, zdaniem autorów, istnieją również w tym zakresie między osobami z prediabetes i chorymi na cukrzycę.

Szybko wzrasta liczba osób z nadwagą i otyłością. Z kolei istniejąca otyłość często prowadzi do rozwoju cukrzycy typu 2. Zmniejszenie masy ciała o 5–10% powoduje obniżenie ryzyka wystąpienia powikłań otyłości oraz pociąga za sobą znaczną poprawę jakości życia chorych. Niestety zmniejszenie masy ciała jest dość trudne do osiągnięcia.

Linaglutyd to analog glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1, glucagon-like peptide 1) w 97% zgodny z naturalnym GLP-1. Jest on wskazany w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2 w dawce 0,6–1,8 mg/dobę. Zmniejszenie masy ciała po jego zastosowaniu obserwuje się w przypadku dawki od 3 mg/dobę. Przyczynami sią ograniczenie apetytu oraz wzrost wydatkowanej energii.

Pi-Sunyer i wsp. [7] badali wpływ stosowania linaglutydu w dawce 3 mg/dobę na zmniejszenie masy ciała u osób otyłych wyjściowo bez cukrzycy typu 2. Do badania włączono 5731 osób z otyłością, bez cukrzycy (wskaźnik masy ciała [BMI, body mass index] wyjściowo 30 kg/m2). Badanie prowadzono wśród leczonych linaglutydem (2487) oraz w grupie przyjmującej placebo (1244). Najistotniejsze wyniki podano w tabeli 3 [7].

Tabela 3. Zmiana masy ciała i innych parametrów u osób z otyłością leczonych linaglutydem lub przyjmujących placebo po 56 tygodniach obserwacji (na podstawie [7])

Parametr

Grupa leczonych linaglutydem

Grupa przyjmujących placebo

p

% zmian masy ciała

–8,6 ± 6,7

–2,6 ± 5,7

< 0,001

Utrata kilogramów

–8,4 ± 7,3

–2,8 ± 6,5

< 0,001

% chorych z utratą 5% masy ciała

63,2

27,1

< 0,001

% chorych z utratą 10% masy ciała

33,1

10,6

< 0,001

Zmiana HbA1c (%)

–0,3 ± 0,28

–0,06 ± 0,3

< 0,001

Zmiana ciśnienia tętniczego [mm Hg]

–4,2 ± 12,2

–1,5 ± 12,4

< 0,001

Zmiana stężenia cholesterolu frakcji LDL (%)

–3,0

–1,0

< 0,002

Zmiana stężenia cholesterolu frakcji HDL (%)

2,3

0,7

< 0,001

HbA1c — hemoglobina glikowana; LDL (low-density lipoprotein) — lipoproteiny o niskiej gęstości; HDL (high-density lipoprotein) — lipoproteiny o wysokiej gęstości

Autorzy, reasumując, stwierdzają, że linaglutyd w dawce 3,0 mg/dobę podawany podskórnie powoduje istotną redukcję masy ciała oraz prowadzi do poprawy wyrównania zaburzeń metabolicznych (glikemii, ciśnienia tętniczego, lipidów) u chorych z otyłością.

Wysiłek fizyczny + metformina

W wielu programach cukrzycowych wskazuje się, że można zapobiegać rozwojowi cukrzycy. Wykazano to między innymi w badaniach DPP (Diabetes Prevention Program) i DPPOS (Diabetes Prevention Program Outcomes Study) [8].

W zapobieganiu cukrzycy typu 2 kluczowe znaczenie mają wysiłek fizyczny oraz zmniejszenie masy ciała. Redukcja masy ciała oraz regularne wykonywanie ćwiczeń fizycznych istotnie zwiększają, zależny od insuliny, pobór glukozy przez mięśnie. Niezwykle istotna wydaje się zatem wiedza na temat hemostazy glukozy u chorych na cukrzycę typu 2 podczas wysiłku fizycznego.

U wspomnianych chorych regulacja wątrobowej produkcji glukozy jest zaburzona. Glukoneogeneza na czczo jest u nich wyższa o 65–70%. Uzyskane dotychczas wyniki badań na temat wpływu wysiłku na glukoneogenezę są niejednoznaczne. Wykazano, że po wysiłku glukoneogeneza wątrobowa maleje. Nie wszyscy badacze jednak potwierdzają to stwierdzenie.

Metformina jest lekiem stosowanym w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2, którego wpływ na glikemię polega na hamowaniu wątrobowej glukoneogenezy. Sugeruje się, że jest to efekt zmniejszenia prekursorów tego procesu (zmniejszenie wyłapywania mleczanów przez wątrobę). Sugeruje się również, że może to być efekt wzrostu wrażliwości na insulinę poprzez aktywację kinazy białkowej aktywowanej przez monofosforan adenozyny (AMPK, adenosine monophosphate-activated protein kinase) w mięśniach. Glukoneogeneza maleje o 12–26% po podaniu 1,0 metforminy (2 razy/d.). U chorych na cukrzycę typu 2 leczonych pochodną sulfonylomocznika glukoneogeneza maleje o 64% po podaniu metforminy w dawce 500 mg (2 razy/d.).

Hansen i wsp. [9] przedstawili zmiany w homeostazie glukozy przed, w trakcie oraz 45 min po wysiłku u osób zdrowych i u chorych na cukrzycę typu 2 (tab. 4) [8, 9].

Tabela 4. Najciekawsze wyniki z przeprowadzonych badań (na podstawie [8, 9])

Badany parametr

Wyjściowo

W trakcie wysiłku

45 min po wysiłku

DM2

DM2 + Met

Grupa kontrolna

DM2

DM2 + Met

Grupa kontrolna

DM2

DM2 + Met

Grupa kontrolna

Stężenie insuliny [pmol/l]

72 ± 11

64 ± 10

44,3

2,565 ± 286

2608 ± 458

1566 ± 129

4363 ± 942

5239 ± 928

3735 ± 441

Stężenie C-peptydu [pmol/l]

742 ± 87

621 ± 72

492 ± 43

30686 ± 3544

28109 ± 3508

15654 ± 4380

16411 ± 5859

14312 ± 5505

18161 ± 5161

Stężenie glukagonu [pg/ml]

266 ± 97

297 ± 86

72 ± 11

14362 ± 5024

13633 ± 4936

15654 ± 4380

16411 ± 5859

14312 ± 5505

18161 ± 5161

Stężenie kortyzolu [mg/ml]

91 ± 11

87 ± 14

72 ± 11

4932 ± 424

4610 ± 450

4290 ± 481

8379 ± 811

7609 ± 973

7022 ± 730

DM2 (diabetes mellitus type 2) — cukrzyca typu 2; Met — metformina

Autorzy [9] wykazali, że klirens metaboliczny glukozy w stosunku do wartości wyjściowych był podobny podczas wysiłku u chorych na cukrzycę typu 2 i w grupie kontrolnej. Istotnej poprawie uległ u chorych na cukrzycę typu 2 leczonych metforminą. Badacze sugerują zatem, że stosowaniu metforminy towarzyszy istotna poprawa homeostazy glukozy w trakcie wysiłku.

Czynniki niebariatryczne

Powszechnie panuje pogląd, że cukrzyca typu 2 jest chorobą postępującą i trudno się z tym nie zgodzić. Jednak, z całą pewnością, cukrzycę typu 2 można kontrolować, choć mówi się, że nie można jej wyleczyć. Uważa się, że rozpoczęte leczenie hipoglikemizujące może być nie tylko kontynuowane, ale — co ważniejsze — bardzo intensyfikowane. Jak wykazano w badaniach, remisję cukrzycy typu 2 może spowodować zmniejszenie masy ciała, głównie u chorych leczonych bariatrycznie. W przeprowadzonym, randomizowanym badaniu Look Head wykazano, że u chorych na cukrzycę, którzy zmienili styl życia, doszło do remisji cukrzycy typu 2, co dowodzi, że nie tylko operacje bariatryczne są skuteczne w tym zakresie. Zmiana stylu życia prowadzi do remisji choroby nie tylko ze względu na poprawę czynności komórek β, ale również w wyniku poprawy wrażliwości hepatocytów na insulinę. Autorzy z American Diabetes Association (ADA) incydenty wyróżnili 3 grupy remisji:

  1. 1) częściowej remisji — po roku odsetek hemoglobiny glikowanej (HbA1c) w zakresie 5,7–6,4%, zaś stężenie FPG 100–125 mg/dl;
  2. 2) całkowitej remisji — po roku odsetek HbA1c poniżej 5,7%, zaś FPG poniżej 100 mg/dl;
  3. 3) długo utrzymującej się remisji — po 5 latach HbA1c poniżej 5,7%, zaś FPG poniżej 100 mg/dl.

Karter i wsp. [10] postanowili zidentyfikować czynniki niebariatryczne związane z remisją cukrzycy typu 2. Do badania zakwalifikowali 12 2781 dorosłych z tą chorobą. Najciekawsze wyniki przedstawiono w tabeli 5, natomiast w tabeli 6 podano liczbę remisji zależnie od przebiegu choroby.

Tabela 5. Incydenty remisji cukrzycy typu 2 (na podstawie [10])

Grupy remisji

Liczba osób/1000 osobolat

95-proc. CI

Częściowa remisja

2,8

2,6–2,9

Całkowita remisja

0,24

0,20–0,28

Długo utrzymująca się remisja

0,04

0,01–0,06

CI (confidence interval) — przedział ufności

Tabela 6. Incydenty remisji cukrzycy typu 2 w całej badanej grupie i w poszczególnych podgrupach chorych (na podstawie [10])

Grupa chorych

Liczba incydentów remisji/1000 osobolat

95% CI

Cała grupa

3,00

2,86–3,34

Cukrzyca trwająca < 2 lat

8,77

8,15–9,39

Cukrzyca trwająca > 10 lat

0,67

0,53–0,80

Wyjściowa terapia — bez leków

24,80

29,56–26,04

Wyjściowa terapia — leki doustne

0,51

0,44–0,57

Wyjściowa terapia — insulinoterapia

0,10

0,04–0,17

Autorzy po przeprowadzeniu badań i analiz wnioskują, że remisja u chorych na cukrzycę typu 2 jest możliwa, jednak występuje rzadko. Największe szanse na remisję mają osoby:

  • w wieku poniżej 45 lat;
  • z cukrzycą trwającą krócej niż 2 lata;
  • z wyjściowym HbA1c poniżej 5,7%;
  • u których w ostatnim roku nie stosowano leków przeciwcukrzycowych;
  • z BMI w zakresie 30–35 kg/m2!;
  • z przewlekłą chorobą nerek w stadium 1.;
  • bez dyslipidemii.

Gospodarka wapniowa

Wapń w organizmie człowieka, poza istotnym wpływem na mineralizację krwi, odgrywa również ważną rolę w wielu procesach biologicznych — bierze udział w powstawaniu insulinooporności i wydzielaniu insuliny, wpływając w znaczny sposób na homeostazę wapniową. Wydzielanie insuliny wskutek wzrostu glikemii zależy od stężenia Ca2+. Wzrostowi zawartości wapnia w cytozolu komórki towarzyszy zwiększenie ekspresji transporterów GLUT4 w mięśniach, co prowadzi do wzrostu, zależnego od insuliny, transportu glukozy do komórek. Wydaje się, że zaburzenia homeostazy glukozy mogą odgrywać ważną rolę w rozwoju cukrzycy typu 2.

W dotychczas przeprowadzonych badania dowiedziono, że stężenie wapnia jest wyższy u chorych z cukrzycą w porównaniu do osób nią nie dotkniętych.

Becerra-Tomas i wsp. [11] w prospektywnym badaniu analizowali zależności między całkowitym stężeniem wapnia a ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2 u chorych z grupy wysokiego ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych. Do badania włączono 7447 osób z grupy PREDIMED obciążonych wysokim ryzykiem rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych. Byli poddani obserwacji przez 4,78 roku; w tym czasie zidentyfikowano 77 nowych przypadków cukrzycy. W tabeli 7 zaprezentowano zależności między stężeniem całkowitym wapnia a ryzykiem rozwoju cukrzycy u badanych osób [11].

Tabela 7. Związek między stężeniem całkowitym wapnia a ryzykiem rozwoju cukrzycy u badanych osób (na podstawie [11])

Parametr

Tercyl stężenia wapnia

p dla trendu

HR

Niskie

Średnie

Wysokie

Liczba badanych

222

235

250

Stężenie wapnia [mg/dl]

9,01 ± 0,28

9,60 ± 0,13

10,20 ± 0,29

Cukrzyca (%)

9,0

10,4

13,2

Ryzyko rozwoju cukrzycy

1,0

1,21 (0,67–2,17)

1,40 (0,79–2,46)

0,24

1,51 (1,01–2,27)

HR (hazard ratio) — współczynnik ryzyka

Autorzy, podsumowując swoje spostrzeżenia, stwierdzili, że wzrostowi wartości stężenia wapnia towarzyszy wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 w grupie osób obciążonych wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym.

Witamina D

Obecnie postuluje się związek między występowaniem powikłań naczyniowych u chorych na cukrzycę a niedoborem witaminy D. W wielu badaniach wykazano powiązania między niskim stężeniem tej witaminy a ryzykiem wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych.

W badaniu FIELD analizowano związek między stężeniem witaminy D a obecnością powikłań mikro- i makronaczyniowych u chorych na cukrzycę. Herrmann i wsp. [12] badali zależność między stężeniem witaminy D a ryzykiem rozwoju powikłań naczyniowych u chorych na cukrzycę. Ściśle rzecz biorąc, autorzy badali zależność między wyjściową wartością 25OHD a ryzykiem wystąpienia incydentu dotyczącego dużych naczyń (zawał, udar) i małych naczyń (retionopatia, nefropatia, neuropatia, amputacja) u chorych na cukrzycę. Badanie prowadzono przez 5 lat trwania badania FIELD. Ryzyko wystąpienia makro- i mikronaczyniowych powikłań u chorych na cukrzycę typu 2 zależnie od występującego stężenia 25OHD przedstawiono w tabeli 8.

Tabela 8. Ryzyko wystąpienia makro- i mikronaczy­niowych powikłań u chorych na cukrzycę typu 2 zależnie od stężenia 25OHD (na podstawie [12])

Powikłanie Stężenie 25OHD [µmol/l]

Model

Niedopasowany

Dopasowany

Makronaczyniowe

> 63

5063

3650

< 36

1,00

0,99 (0,84–1,17)

1,07 (0,91–1,24)

1,19 (1,02–1,40)

1,00

1,00 (0,84–1,18)

1,10 (0,94–1,28)

1,21 (1,03–1,43)

Mikronaczyniowe

> 63

5063

3650

< 36

1,00

0,98 (0,86–1,13)

1,07 (0,97–1,21)

1,18 (1,03–1,34)

1,00

0,95 (0,82–1,09)

1,02 (0,89–1,16)

1,10 (0,95–1,26)

Autorzy na zakończenie swojej pracy wnioskują, że u chorych na cukrzycę typu 2 niskiemu stężeniu 25OHD towarzyszy wzrost ryzyka rozwoju powikłań makro- i mikronaczyniowych.

W badaniach naukowych wykazano, że zmniejszenie masy ciała prowadzi do obniżenia ryzyka rozwoju cukrzycy. Opierając się na badaniach wstępnych, dowiedziono, że niedobór witaminy D bierze udział w patogenezie cukrzycy typu 2. Wysunięto hipotezę, że nieadekwatne stężenie tej witaminy odgrywa ważną rolę w patogenezie cukrzycy. Dlaczego? Otóż niedobór ten prowadzi do zaburzeń czynności komórek β trzustki oraz do nasilenia insulinooporności. W prospektywnych badaniach korelacyjnych wykazano ujemną korelację między stężeniem 25OHD a ryzykiem rozwoju cukrzycy.

Pittas i wsp. [13] za cel postawili sobie znalezienie zależności między stężeniem witaminy D a ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2 oraz zależność między suplementacją witaminy D a ryzykiem rozwoju cukrzycy u osób z grupy wysokiego ryzyka (badanie D2d). Badanie rozpoczęło się w 2013 roku. Włączono do niego osoby w wieku 30 i więcej lat, z BMI w zakresie 24–42 kg/m2. Przez 3 lata badani będą otrzymywali witaminę D w dawce 4000 jm. lub placebo. Na niezwykle cenne wyniki tego projektu będziemy musieli jeszcze, niestety, poczekać przez kolejne 3 lata. Dopiero wówczas będą możliwe wszelkie komentarze.

Zaburzenia lipidowe

Wysokie stężenie triglicerydów oraz niskie stężenie cholesterolu frakcji HDL (high-density lipoprotein) zwykle poprzedzają rozwój cukrzycy, ponieważ stanowią przyczynę obniżenia, mediowanego przez insulinę, hamowania wydzielania cząsteczek lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL, very-low density lipoprotein) — często w czasie, gdy jest jeszcze hamowana wątrobowa produkcja glukozy. W rezultacie dochodzi do wydzielania dużych, bogatych w triglicerydy cząsteczek VLDL i do rozwoju hipertriglicerydemii. Na podstawie rezonansu magnetycznego wykazano, że wyższemu stężeniu VLDL i obniżonemu stężeniu cholesterolu frakcji LDL, przy mniejszym rozmiarze cząsteczek LDL i HDL i cząsteczek VLDL, towarzyszą narastanie insulinooporności oraz wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy. Oporności insulinowej wpływającej na to nasilenie zaburzeń lipidowych towarzyszą zmiany insulinowrażliwości.

Mackey i wsp. [14] poszukiwali związku między zależnymi od stężenia lipidów zmianami insulinooporności, a zmianą wielkości cząsteczek lipoprotein oraz ryzykiem wystąpienia cukrzycy typu 2 (badanie MESA [The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis]).

Autorzy przebadali 5314 osób w wieku 45–84 lat wyjściowo bez cukrzycy i bez chorób układu sercowo-naczyniowego. W trakcie obserwacji trwającej 7,7 roku zidentyfikowano 656 przypadków cukrzycy de novo. Autorzy określili wielkość cząsteczek lipoprotein metodą spektroskopii MR. W tabeli 9 zaprezentowano najistotniejsze wyniki badań.

Tabela 9. Najistotniejsze wyniki badań zależności między zaburzeniami lipidowymi a rozwojem cukrzycy (na podstawie [14])

Badany parametr

Osoby, u których nie rozwinęła się cukrzyca

Osoby, u których po obserwacji rozwinęła się cukrzyca

Znamienność statystyczna p

Wiek (lata)

61,7 ± 10,3

60,8 ± 9,5

NS

Wysiłek — MET (min/tydz.)

5,836

5,810

NS

BMI [kg/m2]

27,6

31,1

0,0001

LP-IR

40,7

54,3

0,0001

Stężenie glukozy [mg/dl]

87,8

100,8

0,0001

Stężenie insuliny [mU/l]

6,0

9,5

0,0001

Wskaźnik HOMA–IR

1,3

2,4

0,0001

Stężenie cholesterolu frakcji HDL [mg/d]

53,4

46,7

0,0001

Stężenie cholesterolu frakcji LDL [mg/dl]

118,0

117,6

NS

Stężenie triglicerydów [mg/dl]

123,5

152,0

0,0001

Wielkość cząsteczek HDL [nm]

9,29

9,13

0,0001

Wielkość cząsteczek LDL [nm]

20,8

20,58

0,0001

Wielkość cząsteczek VLDL [nm]

42,7

51,7

0,0001

MET (metabolic equivalent) — ekwiwalent metaboliczny; NS — nieznamienne statystycznie; BMI (body mass index) — wskaźnik masy ciała; LP-IR (lipo­protein insulin resistance index) — współczynnik oporności lipoprotein; HOMA-IR (insulin resistance index) — współczynnik innsulinooporności; HDL (high-density lipoprotein) — lipoproteiny o wysokiej gęstości; LDL (low-density lipoprotein) — lipoproteiny o niskiej gęstości; VLDL (very-low density lipoprotein) — lipoproteiny o bardzo niskiej gęstości

Autorzy uznali, że wśród nowych, niezależnych czynników ryzyka rozwoju cukrzycy należy także wymienić zmiany wartości LP-IR, duże cząsteczki VLDL oraz zmiany stosunku stężeń triglicerydów/cholesterolu frakcji HDL.

Spożycie alkoholu

Umiarkowanemu spożywaniu alkoholu towarzyszy obniżenie ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2, i to zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn, mimo że istnieją w tym względzie pewne różnice. Konsumpcja 24 g alkoholu dziennie obniża ryzyko rozwoju cukrzycy u kobiet o 40%, zaś u mężczyzn dawka 22 g na dzień powoduje spadek tego ryzyka zaledwie o 13%. Wpływ alkoholu na redukcję ryzyka rozwoju cukrzycy wynika z jego oddziaływania na insulinowrażliwość oraz z jego działania przeciwzapalnego, a także wpływu na stężenie adiponektyny.

Schrieks i wsp. [15] analizowali wpływ spożycia alkoholu na insulinowrażliwość oraz glikemię. Do badania włączono prace opublikowane i dostępne w bazie PubMed obejmujące okres do sierpnia 2014 roku. Wykazali, że spożycie alkoholu nie wpływa na zmianę insulinowrażliwości ani na FPG. Zmniejsza jednak, jak dowiedli autorzy, HbA1c i stężenie insuliny na czczo. Ponadto u kobiet powoduje obniżenie stężenia insuliny na czczo oraz poprawia insulinowrażliwość, czego nie stwierdzono u mężczyzn. W przypadku spożycia alkoholu przekraczającego dawkę 40 g na dzień wyniki były nieadekwante. Autorzy sugerują, że spożycie alkoholu może wpływać na obniżenie glikemii, stężenia insuliny oraz HbA1c u osób bez cukrzycy. Może również poprawiać insulinowrażliwość u kobiet.

Palenie tytoniu

Paleniu tytoniu towarzyszy wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2. W badaniu prospektywnym przeprowadzonym w 2007 roku dowiedziono, że ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 u osób palących wzrasta o około 44% (iloraz szans [OR, odds ratio] = 51,44, 95-proc. przedział ufności [CI, confidence interval] 1,31–1,58). Z kolei w badaniach prospektywnych prowadzonych w roku 2014 wykazano wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 u osób palących o 37% (OR = 1,37, 95% CI 1,31–1,44). Ryzyko to jest nieco wyższe u palących mężczyzn niż u palących kobiet. Przyczyna tego stanu nie jest jednak dotychczas poznana. W badaniach naukowych udowodniono, że palenie tytoniu zwiększa stężenie glukozy w trakcie doustnego testu tolerancji glukozy (OGTT, oral glucose tolerance test) i zaburza wrażliwość na insulinę. Ponadto palenie zwiększa zużycie energii i obniża apetyt, co powoduje spadek masy ciała. Palaczy cechuje niższe BMI niż niepalących, ale równocześnie — większa kumulacja tłuszczu trzewnego. W tej sytuacji wydaje się prawdopodobnym, że u palaczy występuje zwiększona insulinooporność wskutek większej ilości tłuszczu trzewnego. W konsekwencji zwiększa to ryzyko zachorowania na cukrzycę typu 2.

Palaczy często charakteryzuje mniejsza aktywność fizyczna, a także większe spożycie alkoholu. Spożywają również mniejsze ilości owoców i warzyw. Ponadto palący to często również osoby o niskim statusie socjoekonomicznym.

Annemieke i wsp. [16] poszukiwali powiązań między paleniem tytoniu a ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2, uwzględniając w tym liczne czynniki mogące modyfikować ten efekt. W swoich analizach wykorzystali dane z badania EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition). Do badania włączyli 12 403 chorych na typu 2 cukrzycy oraz 16 835 osób bez cukrzycy typu 2. Wszystkich podzielono na 3 grupy: 1) nigdy niepalących, 2) wcześniej palących i 3) obecnie palących. Najciekawsze wyniki badań zawarto w tabeli 10.

Tabela 10. Ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 zależnie od palenia tytoniu (na podstawie [16])

Analizowana grupa

Nigdy niepalący

Wcześniej palący

Obecnie palący

HR

95% CI

HR

95% CI

Mężczyźni zależnie od wieku

1,0

1,45

1,31–1,60

1,57

1,41–1,75

Mężczyźni zależnie od wieku i edukacji oraz spożycia alkoholu, kawy i mięsa

1,0

1,40

1,26–1,55

1,43

1,27–1,61

Mężczyźni zależnie od wieku i edukacji oraz spożycia alkoholu, kawy i mięsa + BMI

1,0

1,29

1,15–1,45

1,57

1,38–1,74

Kobiety zależnie od wieku

1,0

1,06

0,96–1,16

1,05

0,96–1,16

Kobiety zależnie od wieku i edukacji oraz spożycia alkoholu, kawy i mięsa

1,0

1,18

1,07–1,30

1,13

1,03–1,25

Kobiety zależnie od wieku i edukacji oraz spożycia alkoholu, kawy i mięsa + BMI

1,0

1,23

1,10–1,37

1,47

1,32–1,65

HR (hazard ratio) — współczynnik ryzyka; CI (confidence interval) — przedział ufności BMI (body mass index) — wskaźnik masy ciała

Po przeprowadzeniu badania autorzy doszli do wniosku, że palenie tytoniu w okresie przed badaniem oraz w jego trakcie zwiększało ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 w porównaniu z nigdy niepalącymi kobietami i mężczyznami oraz niezależnie od innych czynników ryzyka. Należy podkreślić, że palenie jest czynnikiem podlegającym modyfikacji i jego zaprzestanie obniża ryzyko rozwoju choroby.

Sen

Sen jest procesem, który uczestniczy w regulacji przemian hormonalnych i neurohormonalnych. W innych badaniach wykazano z kolei zależność typu U między długością snu a cukrzycą typu 2. Udowodniono, że długiemu i krótkiemu okresowi snu towarzyszy wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2.

Shan i wsp. [17] oceniali zależność między długością snu a ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2. Do badania włączono dwa badania z baz PubMed i Embase przeprowadzone przed 20 marca 2014 roku. Ponadto włączono do niego 11 dobrze udokumentowanych innych badań. Łącznie poddano analizie 18 443 chorych na cukrzycą typu 2 spośród 482 502 osób. Obserwowano ich przez 2,5–6,0 lat. Autorzy wykazali, że najniższe ryzyko rozwoju cukrzycy występuje u osób, u których sen trwa 7–8 godzin na dobę, przy czyn ryzyko to wzrasta o 9% na każdą godzinę skracającą sen (współczynnik ryzyka [HR, hazard ratio] = 1,09, 95% CI 1,04–1,15) oraz o 14% na każdą godzinę wydłużającą go (HR = 1,24, 95% CI 1,03–1,26). Reasumując, badacze stwierdzają, że istnieje zależność typu U między czasem trwania snu a ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2. Ryzyko to jest najniższe u osób sypiących od 7 do 8 godzin na dobę.

Adiponektyna

Adiponektyna jest hormonem syntetyzowanym przez adipocyty. Charakteryzuje się działaniem przeciwzapalnym i zwiększającym insulinowrażliwość. U chorych z zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak otyłość, stany zapalne, insulinooporność i cukrzyca typu 2, jej osoczowe stężenie jest obniżone. W badaniach obserwacyjnych wykazano ujemną korelację między osoczowym stężeniem adiponektyny a ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2.

Adiponektyna swoje działanie wywiera poprzez aktywację AMP zależnej kinazy, hamując w ten sposób wątrobową glukoneogenezę oraz pobudzając utlenianie tłuszczów w wątrobie i w mięśniach, poprzez to zwiększając pobór przez nie glukozy. Poprawia również wydzielanie insuliny. Ponadto adiponektyna poprawia czynność komórek β trzustki.

Lindberg i wsp. [18] poszukiwali zależności między stężeniem adiponektyny a ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2 u chorych po zawale serca. Do badania włączono 666 chorych po przebytym zawale serca, bez cukrzycy, leczonych przezskórną interwencją wieńcową (PCI, percutaneous coronary interwention) w okresie od wrześ­nia 2006 roku do grudnia roku 2008. Przed interwencją pobrano próbki krwi w celu oznaczenia między innymi stężenia adiponektyny. Badanych obserwowano średnio 5,7 roku (5,1–6,1 roku). W trakcie obserwacji u 6% osób rozwinęła się cukrzycę. Najciekawsze wyniki badań zaprezentowano w tabeli 11.

Tabela 11. Stężenie badanych parametrów zależnie od wyjściowego stężenia adiponektyny (na podstawie [18])

Badany parametr

Stężenie adiponektyny [μg/ml]

Znamienność statystyczna różnic

≤ 5,13

> 5,13–7,16

> 7,16–10,35

> 10,35

Wiek (lata)

57 ± 12

61 ± 11

66 ± 11

70 ± 11

p < 0,001

BMI [kg/m2]

27,7

27,9

26,1

24,2

p < 0,001

CRP [mg/dl]

3

3

4

4

NS

eGFR

76

75

72

69

p = 0,023

Stężenie cholesterolu całkowitego [mmol/l]

4,9

4,9

4,9

4,8

NS

Stężenie cholesterolu frakcji HDL [mmol/l]

1,2

1,3

1,4

1,5

p < 0,001

Stężenie cholesterolu frakcji LDL [mmol/l]

3,0

3,1

3,0

2,9

NS

Stężenie TG [mmol/l]

1,3

1,0

0,9

0,8

p < 0,001

BMI (body mass index) — wskaźnik masy ciała; CRP (C-reactive protein) — białko C-reaktywne; NS — nieznamienne statystycznie; eGFR (estimated glomerular filtration rate) — szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej; HDL (high-density lipoprotein) — lipoproteiny o wysokiej gęstości; LDL (low-density lipoprotein) — lipoproteiny o niskiej gęstości; TG (triglycerides) — triglicerydy

W związku z faktem, że niskiemu stężeniu adiponektyny towarzyszyło podwyższone ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 (p < 0,001), autorzy sugerują, że niskie stężenie adiponektyny jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 u chorych po przebytym zawale serca.

PODSUMOWANIE

W patogenezie rozwoju cukrzycy typu 2 bierze udział wiele czynników, a wśród nich czynniki genetyczne i niegenetyczne. Niniejsza praca stanowi podsumowanie wiedzy na temat czynników ryzyka rozwoju cukrzycy oparte na publikowanych ostatnio wynikach badań naukowych. Poza wspomnianymi czynnikami genetycznymi istotne znaczenie w patogenezie tego schorzenia mają również otyłość, brak aktywności fizycznej, zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej oraz lipidowej, zaburzenia gospodarki witaminą D, sen, spożycie alkoholu, palenie tytoniu oraz wiele innych czynników. Niezwykle istotne jest, abyśmy w codziennej praktyce wykorzystywali wiedzę na temat wszystkich powyższych czynników w sposób kompleksowy, gdyż tylko takie postępowanie gwarantuje sukces terapeutyczny.

PIŚMIENNICTWO

  1. 1. Whiting D.R., Guariguata L., Weil C., Shaw J. IDF diabetes atlas: global estimates of the prevalence of diabetes for 2011 and 2030. Diabetes Res. Clin. Pract. 2011; 94: 311–321.
  2. 2. Gale E.A. Is there really an epidemic of type 2 diabetes? Lancet 2003; 362: 503504.
  3. 3. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2014. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Diabetol. Klin. 2015; 4 (supl. A): A1–A71.
  4. 4. Abraham T.M., Pencina K.M., Pencina M.J. Trends in diabetes incidence: the Framingham Heart Study. Diabetes Care 2015; 38: 482487.
  5. 5. Huang T., Qi Q., Zheng Y. Genetic predisposition to central obesity and risk of type 2 diabetes: two independent cohort studies. Diabetes Care 2015; 38: 13061311.
  6. 6. Grassmann V., Schmitt V.H., Zeller T. i wsp. Profile of the immune and inflammatory response in individuals with prediabetes and type 2 diabetes. Diabetes Care 2015; 38: 13561364.
  7. 7. Pi-Sunyer X.S., Astrup A., Fujioka K. A randomized, controlled trial of 3,0 mg of liraglutide in weight management. N. Engl. J. Med. 2015; 373: 11–22.
  8. 8. Diabetes Prevention Program Research Group: HbA1c as a predictor of diabetes and as an outcome in the Diabetes Prevention Program: a randomized clinical trial. Diabetes Care 2015; 38: 5158.
  9. 9. Hansen M., Palsoe M.K., Helge J.W., Dela F. The effect of metformin on glucose homeostasis during moderate exercise. Diabetes Care 2015; 38: 293301.
  10. 10. Karter A.J., Nundy S., Parker M.M. Incidence of remission in adults with type 2 diabetes: the Diabetes & Aging Study. Diabetes Care 2014; 37: 31883195.
  11. 11. Becerra-Tomas N., Estruch R., Bullo M. Increased serum calcium levels and risk of type 2 diabetes in individuals at high cardiovascular risk. Diabetes Care 2014; 37: 30843091.
  12. 12. Herrmann M., Sullivan D.R., Veillard A.-S. Serum 25-hydroxyvitamin D: a predictor of macrovascular and microvascular complications in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2015; 38: 521–552.
  13. 13. Pittas A.G., Dawson-Hughes B., Sheehan P.R. Rationale and design of the vitamin D and type 2 diabetes (D2d) Study: a Diabetes Prevention Trial. Diabetes Care 2014; 37: 32273234.
  14. 14. Mackey R.H., Mora S., Bertoni A.G. Lipoprotein particles and incident type 2 diabetes in the multi-ethnic study of atherosclerosis. Diabetes Care 2015; 38: 628636.
  15. 15. Schrieks I.C., Heil A.L.J., Hendriks H.F.J. The effect of alcohol consumption on insulin sensitivity and glycemic status: a systematic review and meta-analysis of intervention studies. Diabetes Care 2015; 38: 723732.
  16. 16. The InterAct Consortium; Annemieke M.W., Spijkermann D.L. van der A P.M. Smoking and long-term risk of type 2 diabetes: the EPIC InterAct Study in European Populations. Diabetes Care 2014; 37: 31643171.
  17. 17. Shan Z., Ma H., Xie M. Sleep duration and risk of type 2 diabetes: a meta-analysis of prospective study. Diabetes Care 2015; 38: 529537.
  18. 18. Lindberg S., Jensen J.S., Pedersen S.H. Low adiponectin levels and increased risk of type 2 diabetes in patients with myocardial infarction. Diabetes Care 2014; 37: 30033008.

Adres do korespondencji:

prof. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak

Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych,

Diabetologii i Nefrologii

Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

ul. 3 Maja 13/15, 41–800 Zabrze

e-mail : wgrzeszczak@sum.edu.pl

Ważne: serwis https://journals.viamedica.pl/ wykorzystuje pliki cookies. Więcej >>

Używamy informacji zapisanych za pomocą plików cookies m.in. w celach statystycznych, dostosowania serwisu do potrzeb użytkownika (np. język interfejsu) i do obsługi logowania użytkowników. W ustawieniach przeglądarki internetowej można zmienić opcje dotyczące cookies. Korzystanie z serwisu bez zmiany ustawień dotyczących cookies oznacza, że będą one zapisane w pamięci komputera. Więcej informacji można znaleźć w naszej Polityce prywatności.

Czym są i do czego służą pliki cookie możesz dowiedzieć się na stronie wszystkoociasteczkach.pl.

 

Wydawcą serwisu jest  "Via Medica sp. z o.o." sp.k. ul. Świętokrzyska 73, 80–180 Gdańsk

tel.: +48 58 320 94 94, faks:+48 58 320 94 60,  e-mail: viamedica@viamedica.pl