Badanie ADVANCE-ON na tle innych badań follow-up — komentarz do wyników

ADVANCE-ON trial against other follow-up studies — a comment on the results

Janusz Gumprecht1, Maciej Małecki2, Leszek Czupryniak3, Krzysztof Strojek4, Tomasz Klupa2, Liliana Majkowska5, Dorota Zozulińska-Ziółkiewicz6, Małgorzata Szelachowska7

1Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Zabrzu

2Katedra i Klinika Chorób Metabolicznych Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie

3Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

4Oddział Kliniczny Chorób Wewnętrznych Diabetologii i Schorzeń Kardiometabolicznych Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Zabrzu

5Klinika Diabetologii i Chorób Wewnętrznych Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie

6Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

7Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku

Przedrukowano za zgodą z: Diabetologia Praktyczna 2015; 4: 29–33

Mimo ogromnego postępu medycyny, wprowadzenia do terapii insuliny i kolejnych grup leków obniżających stężenie glukozy we krwi, a także doskonalenia metod jej monitorowania rozwój późnych powikłań naczyniowych pozostaje najistotniejszym problemem współczesnej diabetologii, w sposób zasadniczy wpływając na skrócenie przewidywanego okresu życia oraz pogorszenie jego jakości.

Dostępne badania wskazują na istnienie ścisłego związku między stopniem i czasem trwania podwyższonego stężenia glukozy we krwi a ryzykiem rozwoju przewlekłych powikłań naczyniowych cukrzycy. Dążenie do normalizacji stężenia glukozy we krwi jest zatem, obok terapii współistniejących zaburzeń gospodarki tłuszczowej, masy ciała i podwyższonych wartości ciśnienia tętniczego, zgodnie z zaleceniem wielokierunkowego, całościowego leczenia cukrzycy typu 2, kluczowym sposobem zapobiegania lub zwolnienia tempa progresji powikłań naczyniowych. Udowodniły to wyniki dużych badań klinicznych, takie jak Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) dotyczące cukrzycy typu 1 czy United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) dotyczące cukrzycy typu 2. Na podstawie szczegółowej analizy rezultatów tych badań oraz wyników badań STENO i STENO-2, a także dużych badań klinicznych z 2008 roku — Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), Action in Diabetes and Vascular Disease-Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) i Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) można stwierdzić, że dążenie do optymalnego wyrównania glikemii nie przynosi korzyści wszystkim chorym na cukrzycę typu 2. Największa efektywność i bezpieczeństwo takiej terapii dotyczy pacjentów ze świeżo rozpoznaną cukrzycą lub chorujących krótko, dość dobrze wyrównanych metabolicznie, u których dotychczas nie rozwinęły się powikłania makroangiopatyczne.

Badanie ADVANCE prowadzono w latach 2001–2008 w 215 ośrodkach, które włączyły do próby ponad 11 tys. chorych na cukrzycę typu 2 z obecnymi czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, obejmujących bardzo różne populacje pacjentów z 20 krajów świata, zlokalizowanych na różnych kontynentach. Średni wiek chorych w chwili rozpoczęcia badania wynosił 66 lat, średni czas trwania cukrzycy — 8 lat, średnie wartości hemoglobiny glikowanej (HbA1c) — 7,5%, a wartości ciśnienia tętniczego — 145/81 mm Hg.

Chorych randomizowano albo do leczenia przeciwcukrzycowego typowego dla danego ośrodka, albo do grupy interwencyjnej w zakresie glikemii, w której dodatkowo stosowano gliklazyd MR w dawce 60–120 mg/dobę, przyjmując jako cel terapeutyczny wartość HbA1c < 6,5%. Każda z badanych grup objęła około 5,5 tys. osób (randomizacja 1:1). Drugi sposób interwencji, przeprowadzony niezależnie od pierwszego, obejmował łączne podawanie perindorpilu w dawce 4 mg i indapamidu w dawce 1,5 mg, w postaci preparatu złożonego, podawanego dodatkowo, niezależnie od rutynowo stosowanej terapii hipotensyjnej, przy czym wartości docelowe ciśnienia tętniczego nie zostały zdefiniowane. Każda z grup objęła również około 5,5 tys. chorych, ponieważ randomizację prowadzono w stosunku 1:1. Czas obserwacji pacjentów w ramieniu hipoglikemizującym wynosił około 5 lat, a w ramieniu hipotensyjnym około 4,4 roku. Obserwowane pierwszorzędowe punkty końcowe badania ADVANCE objęły powikłania o typie makroangiopatii i mikroangiopatii analizowane łącznie lub oddzielnie. Powikłania makroangiopatyczne zdefiniowano jako zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca lub udar mózgu niezakończone zgonem. Powikłania o typie mikroangiopatii związane z funkcją nerek objęły pojawienie się lub pogorszenie nefropatii cukrzycowej oceniane na podstawie wystąpienia makroalbuminurii, podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy do wartości ≥ 200 µmol/l, włączenia dializoterapii lub wystąpienia zgonu z przyczyn nerkowych. Okulistyczne powikłania mikroangiopatyczne definowano także jako rozwój lub pogorszenie retinopatii diagnozowane na podstawie wystąpienia retinopatii proliferacyjnej, obrzęku plamki żółtej, zabiegu laseroterapii lub wystąpienia utraty wzroku. Punkty drugorzędowe objęły: zgony z wszystkich przyczyn, zgony sercowo-naczyniowe, duże incydenty wieńcowe (zgony sercowe, zawały serca nie zakończone zgonem), wszelkie incydenty wieńcowe (ostre zespoły wieńcowe, zawały nieme, rewaskularyzacje naczyń wieńcowych, hospitalizacje z powodu niestabilnej choroby wieńcowej), duże incydenty naczyniowo-mózgowe (zgony z powodu choroby naczyniowej mózgu, udary niezakończone zgonem) i inne incydenty naczyniowo-mózgowe (w tym przemijające niedokrwienie mózgu i krwawienia podpajęczynówkowe). Do punktów drugorzędowych zaliczono także powikłania o typie nefropatii i retinopatii, definiowane jak powyżej, ale wówczas, gdy były one analizowane oddzielnie. Jako drugorzędowe punkty oceny ujęto ponadto niewydolność serca (hospitalizacje, pogorszenie stanu i zgony z tego powodu), choroby naczyń obwodowych, pojawienie się lub pogorzenie neuropatii, demencję, hospitalizacje.

W grupie interwencji w zakresie leczenia hipoglikemizującego obserwowano przez cały czas istotnie mniejsze wartości HbA1c, które na zakończenie badania wynosiły średnio 6,5% vs. 7,3% (p < 0,001). Spośród badań z 2008 roku jedynie w ADVANCE intensywna terapia glikemii oparta na gliklazydzie MR skutkowała, w porównaniu z leczeniem standardowym, 10-procentowym zmniejszeniem częstości występowania wszystkich powikłań naczyniowych cukrzycy. Redukcja ta była przede wszystkim konsekwencją korzystnego wpływu intensywnego leczenia na ryzyko nefropatii, które zostało obniżone aż o 21%. Należy też podkreślić, że intensywne leczenie wiązało się z obniżeniem o 65% częstości występowania terminalnej niewydolności nerek wymagającej terapii nerkozastępczej. Ponadto leczenie intensywne wiązało się z obniżeniem o 30% częstości występowania białkomoczu, będącego uznanym markerem ryzyka sercowo-naczyniowego. Zaobserwowano również 12-procentowy trend w kierunku obniżenia liczby zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w grupie leczonej intensywnie. Trzeba jednak zaznaczyć, że nie stwierdzono znamiennego wpływu zintensyfikowanego leczenia na częstość występowania zawałów serca, udarów mózgu, śmiertelności sercowo-naczyniowej i całkowitej.

W grupie interwencji w zakresie leczenia hipotensyjnego (perindopril/indapamid) przez cały okres trwania badania obserwowano istotnie mniejsze wartości ciśnienia skurczowego (śr. o 6,5 mm Hg; p < 0,0001) i rozkurczowego (śr. o 2,2 mm Hg; p < 0,0001). W grupie otrzymującej dodatkowy lek hipotensyjny stwierdzono zmniejszenie ryzyka względnego powikłań makro- i mikronaczyniowych ocenianych łącznie o 9%, wszystkich zgonów o 14%, zgonów sercowo-naczyniowych o 18% oraz redukcję ryzyka względnego rozwoju/pogorszenia nefropatii o 21%. Nie zanotowano obniżenia ryzyka powikłań o typie makroangiopatii i mikroangiopatii rozpatrywanych oddzielnie ani zmniejszenia ryzyka rozwoju/pogorszenia retinopatii.

Wyniki badania Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) i będącej jego przedłużeniem części obserwacyjnej — Epidemiology of Diabetes Intervention and Complications (EDIC) — wykazały istotne znaczenie intensywnej kontroli glikemii w zmniejszeniu częstości powikłań naczyniowych w cukrzycy typu 1 oraz dały podstawy do zaproponowania terminu określanego mianem pamięci metabolicznej. Pod pojęciem tym rozumie się korzystne zmiany w odniesieniu do powikłań naczyniowych cukrzycy uzyskane w następstwie jej intensywnej terapii, które utrzymują się mimo powrotu do zwykłego, rutynowego, a często także gorszego wyrównania metabolicznego choroby. Zjawisko to w badaniu DCCT/EDIC obserwowano nie tylko w odniesieniu do retinopatii i nefropatii, lecz także (EDIC) w stosunku do powikłań makronaczyniowych, gdzie ryzyko sercowo-naczyniowe było mniejsze w grupie początkowo, w fazie badania randomizowanego, leczonej intensywnie. Podobnie dane pochodzące z 10-letniej obserwacji chorych na cukrzycę typu 2, którzy uprzednio uczestniczyli w randomizowanej części badania UKPDS, a po okresie leczenia intensywnego lub konwencjonalnego wrócili do standardowej terapii, wskazują na utrzymywanie się korzystnych efektów naczyniowych wśród osób leczonych intensywnie od początku rozpoznania choroby.

Takich zależności nie zanotowano natomiast w kontynuacji badania ADVANCE, które nie wykazało korzyści z uprzedniej intensywnej kontroli glikemii, poprzedzającej obserwację odległą, w liczącej 8494 chorych populacji badania ADVANCE-ON.

ADVANCE-ON było badaniem obserwacyjnym, które podjęto w 2010 roku, czyli 2 lata po zakończeniu próby ADVANCE. Do badania zaproszono te same ośrodki i tych samych chorych, którzy uczestniczyli w badaniu randomizowanym, przy czym przez okres 2 lat między badaniami chorzy byli leczeni przez lekarzy prowadzących w sposób dowolny, zgodny z lokalnymi zwyczajami i wytycznymi. Łącznie do badania włączono około 8,5 tys. osób. Z pierwotnych grup interwencji lub obserwacji w zakresie glikemii do badania ADVANCE-ON włączono grupy, z których każda liczyła ponad 4,2 tys. pacjentów. Z grup interwencji/obserwacji nadciśnieniowej także włączono dwie grupy liczące ponad 4,2 tys. chorych. Kohorta uczestników badania ADVANCE-ON była w pełni reprezentatywna dla pierwotnej populacji badania ADVANCE, ponieważ charakterystyka wyjściowa pacjentów w pełni pokrywała się z charakterystyką chorych włączanych i randomizowanych do badania ADVANCE, zarówno w odniesieniu do wieku, wyjściowego wyrównania cukrzycy, wartości ciśnienia tętniczego, obecności schorzeń sercowo-naczyniowych czy mikroangiopatii. W latach 2010–2013/2014 chorzy zostali objęci 3-letnią obserwacją, którą ukończyło 5,1 tys. z nich. Wizyty odbywały się każdego roku.

Oceniane punkty pierwszorzędowe w badaniu ADVANCE-ON objęły zgony ze wszystkich przyczyn i powikłania o typie makroangiopatii definiowane jak w badaniu ADVANCE (łącznie: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca lub udar mózgu niezakończony zgonem). Punkty drugorzędowe objęły zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca lub udar mózgu (zakończone lub niezakończone zgonem) i duże powikłania mikroangiopatyczne obejmujące łącznie nefropatię i retinopatię. Definicja mikroangiopatii była inna niż w badaniu ADVANCE. Dla nefropatii była to dializoterapia lub zgon z przyczyn nerkowych, dla retinopatii — laseroterapia lub utrata wzroku. Dane w badaniu ADVANCE-ON zbierano głównie na podstawie informacji ankietowych uzyskanych telefoniczne od lekarzy, od chorych lub ich rodzin, rzadziej w czasie wizyt domowych lub w trakcie osobistych wizyt pacjentów u lekarza. Wywiad obejmował także leczenie stosowane w chwili włączenia do badania ADVANCE-ON. U około 2 tys. chorych w czasie pierwszej wizyty badania ADVANCE-ON wykonano/zebrano dane obejmujące wartości HbA1c, ciśnienia tętniczego, stężenia kreatyniny w surowicy oraz stężenia albuminy i kreatyniny w moczu.

Obserwacja chorych w badaniu ADVANCE-ON wykazała, że grupy nie różniły się pod względem terapii stosowanej po zakończeniu badania randomizowanego ADVANCE i parametrów, takich jak HbA1c i ciśnienie tętnicze.

W grupie chorych otrzymujących wcześniej perindopril/indapamid stwierdzono różnicę w zakresie pierwszorzędowych punktów końcowych — mniejsze ryzyko zgonu z wszystkich przyczyn (HR 0,91; 95% CI 0,84–0,99; p = 0,03) i różnicę dotyczącą jednego z punktów drugorzędowych — mniejsze ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (HR 0,88; 95% CI 0,77–0,99; p = 0,04).

Wyniki badania ADVANCE-ON potwierdzają korzyści aktywnego leczenia hipotensyjnego u chorych na cukrzycę typu 2. Osiągnięty w pierwszych 4 latach sukces terapeutyczny stwarza szansę na dłuższe przeżycie. Stało się tak niezależnie od wyjściowego ciśnienia tętniczego krwi oraz od zbliżonych jego wartości stwierdzanych w obu grupach w części obserwacyjnej badania (137/74 mm Hg i 138/75 mm Hg). Pamiętając, że uczestnicy ADVANCE-ON stanowili reprezentatywną populację dla badania ADVANCE, trzeba jednak dodać, że po zakończeniu prospektywnego badania randomizowanego osoby z aktywnego ramienia hipotensyjnego zaprzestały w zdecydowanej większości (> 90%) stosować złożony preparat perindopril-indapamid. Ponadto niektórzy zaprzestali przyjmowania jakichkolwiek leków hipotensyjnych. To wszystko tylko umacnia wnioski płynące z aktywnego ramienia hipotensyjnego w części interwencyjnej badania. Metodologia badania ADVANCE-ON pozwala ocenić odległe następstwa po ponad 4-letniej interwencji, ale nie daje odpowiedzi na pytanie dotyczące skali korzyści, których można by się spodziewać po wydłużeniu czasu przyjmowania przez chorych na cukrzycę typu 2 złożonego preparatu perindopril–indapamid.

Rezultaty badania ADVANCE-ON stanowią uzupełnienie i wzmocnienie analiz odległych wyników z innych badań, czyli części obserwacyjnej Heart Outcomes Prevention Evaluation–The Ongoing Outcomes (HOPETOO) czy Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur trial). W pierwszym z wymienionych, w populacji osób z chorobami sercowo-naczyniowymi i/lub cukrzycą, korzyści w zakresie zmniejszenia ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonu utrzymywały się po kilku latach, pomimo zrównania średnich wartości ciśnienia tętniczego w obu grupach obserwowanych uprzednio w części randomizacyjnej badania. Podobne, przedłużone w czasie korzyści z interwencji hipotensyjnej odnotowano także w drugim z wymienionych badań, przeprowadzonym w populacji osób w wieku podeszłym z izolowanym skurczowym nadciśnieniem tętniczym. Odległe korzyści wynikające z aktywnej terapii nadciśnienia tętniczego nie utrzymywały się po 10 latach obserwacji u chorych na cukrzycę typu 2 uczestniczących w badaniu UKPDS. Jednak uczestnicy obu badań, UKPDS i ADVANCE, różnili się pod wieloma względami, między innymi czasem trwania cukrzycy, stopniem kontroli glikemii, ryzykiem sercowo-naczyniowym oraz stosowanymi lekami, zarówno przeciwhiperglikemicznymi, hipotensyjnymi, jak i hipolipemizującymi. Uczestnicy badania ADVANCE byli starsi, z wieloletnią cukrzycą typu 2, a co trzeci z nich przebył incydent sercowo-naczyniowy. Należy pamiętać, że kontrola glikemii nie była najgorsza, gdyż u większości wartość HbA1c nie przekraczała 8%. Wyniki odległe badania ADVANCE-ON powinny być postrzegane przez pryzmat takich właśnie pacjentów.

Intensywna kontrola glikemii w obserwacji długoterminowej badania ADVANCE-ON nie wpływała zarówno na śmiertelność całkowitą, jak i sercowo-naczyniową [HR odpowiednio 1,00 (95% CI 0,92–1,08) i 1,00 (95% CI 0,92–1,08)].

Nie stwierdzono także różnic w zakresie wpływu intensywnej kontroli glikemii w obserwacji przedłużonej badania ADVANCE-ON na ryzyko występowania dużych epizodów makronaczyniowych (złożony, pierwszo­rzędowy punkt końcowy definiowany podobnie jak w części randomizowanej badania ADVANCE jako niezakończony zgonem zawał serca, niezakończony zgonem udar mózgu lub zgon sercowo-naczyniowy; HR 1,00; 95% CI 0,92–1,08) i mikronaczyniowych (złożony, drugorzędowy punkt końcowy definiowany jako konieczność terapii nerkozastępczej, zgon z przyczyn nerkowych, konieczność wykonania fotokoagulacji siatkówki lub utrata widzenia w którymkolwiek oku; HR 0,92; 95% CI 0,80–1,05).

Korzyści naczyniowe w badaniu ADVANCE-ON wynikały głównie z, utrzymanego w obserwacji odległej, korzystnego wpływu intensywnej terapii hipoglikemizującej opartej na gliklazydzie MR na częstość wystąpienia i progresji nefropatii cukrzycowej wyrażonej zmniejszeniem ryzyka wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek (skumulowana redukcja ryzyka w obserwacji całkowitej obejmującej 9,9 roku — 46%; HR 0,54; 95% CI 0,34–0,85; p = 0,007). Powyższa obserwacja ma także znaczenie praktyczne, wskazuje bowiem jednoznacznie, że u pacjentów z długo trwającą cukrzycą typu 2 intensywna kontrola glikemii jest kluczowa dla prewencji ważnych kliniczne nerkowych punktów końcowych.

Jako przyczynę obserwowanych różnic w długoterminowych korzyściach wynikających z uprzedniej intensywnej terapii hipoglikemizującej stwierdzonych w badaniu ADVANCE-ON w odniesieniu do wyników badań DCCT/EDIC czy UKPDS sugerowany jest starszy wiek analizowanej populacji w odniesieniu do pierwszego z wymienionych badań lub też istotnie dłuższy czas trwania choroby w porównaniu z badaniem UKPDS. Istotnym elementem wydaje się również międzygrupowa różnica w wyrównaniu metabolicznym wyrażona wartością HbA1c (0,67% w okresie 5 lat dla populacji badania ADVANCE vs. 2% w okresie 6,5 roku dla populacji badania DCCT czy też 0,9% w okresie 10 lat dla populacji badania UKPDS). Warto podkreślić, że wyjściowe wartości HbA1c były także różne w analizowanych badaniach (> 8,5% w DCCT i UKPDS vs. 7,5% w ADVANCE), co mogło wpływać na wyniki końcowe. Ponadto okres obserwacji w badaniu ADVANCE-ON był istotnie krótszy (5 lat vs. > 10 lat w DCCT i UKPDS), co może być okresem niewystarczającym do ujawnienia się korzyści naczyniowych.

Podsumowując, należy stwierdzić, że wyniki badania ADVANCE-ON potwierdziły generalnie wnioski płynące z większości wcześniejszych randomizowanych badań klinicznych i ich otwartych kontynuacji, dotyczące braku dowodów na korzyści wynikające z intensywnej terapii hipoglikemizującej w długotrwałej cukrzycy typu 2 na redukcję umieralności oraz zdarzeń o charakterze makroangiopatii. Pokazały ono natomiast zmniejszenie nerkowych punktów końcowych. Wyniki ramienia hipotensyjnego wskazują na potrzebę intensywnego leczenia hipotensyjnego, ponieważ skutkuje ono redukcją punktów końcowych o charakterze mikro- i makroangiopatii u pacjentów o opisanej charakterystyce.

PIŚMIENNICTWO

1. 1. Standards of medical care in diabetes — 2015: summary of revisions. Diabetes Care 2015; 38 (supl.): S4. PubMed PMID: 25537706. Epub 2014/12/30.
2. 2. Patel A.; ADVANCE Collaborative Group; MacMahon S., Chalmers J. i wsp. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: 829–840.
3. 3. Zoungas S., Chalmers J., Neal B. i wsp.; for the ADVANCE-ON Collaborative Group. follow-up of blood-pressure lowering and glucose control in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2014; 371: 1392–1406.
4. 4. Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A., Neil H.A., Matthews D.R. Long-term follow-up after tight control of blood pressure in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2008; 359: 1565–1576.
5. 5. Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A., Matthews D.R., Neil H.A. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2008; 359:1577–1589.
6. 6. Adler A.I., Stratton I.M., Neil H.A. i wsp. Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 412–419.
7. 7. Gerstein H.C., Miller M.E., Byington R.P. i wsp. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2008; 358: 2545–2559.
8. 8. Duckworth W., Abraira C., Moritz T. i wsp. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2009; 360: 129–139.
9. 9. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study G. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2008; 358: 2545–2559.
10. 10. Perkovic V., Heerspink H.L., Chalmers J. i wsp. Intensive glucose control improves kidney outcomes in patients with type 2 diabetes. Kidney Int. 2013; 83: 517–523.
11. 11. Gaede P., Vedel P., Larsen N., Jensen G.V., Parving H.H., Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2003; 348: 383–393.
12. 12. Gaede P., Lund-Andersen H., Parving H.H., Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2008; 358: 580–591.
13. 13. Bosch J., Lonn E., Pogue J., Arnold J.M., Dagenais G.R., Yusuf S.; HOPE/HOPETOO Study Investigators. Long-term effects of ramipril on cardiovascular events and on diabetes: results of the HOPE study extension. Circulation 2005; 112: 1339–1346.
14. 14. Staessen J.A., Thijs L., Fagard R. i wsp.; Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Effects of immediate versus delayed antihypertensive therapy on outcome in the Systolic Hypertension in Europe Trial. J. Hypertens. 2004; 22: 847–857.