BADANIA KLINICZNE. CO NOWEGO W HIPERTENSJOLOGII?
Badanie SPRINT
Wielospecjalistyczny Szpital Wojewódzki w Gorzowie Wlkp. Oddział Kardiologii
Opracowano na podstawie: Jackson T. Wright, Jr, Jeff D. Williamson, Paul K. Whelton i wsp. A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control. N. Engl. J. Med. 2015; 373: 2103–2116
Arterial Hypertens. 2016, vol. 20, no. 2, pages: 75–88
DOI: 10.5603/AH.2016.0013
Address for correspondence: lek. Tomasz Kowalewski, Wielospecjalistyczny Szpital Wojewódzki w Gorzowie Wlkp. Oddział Kardiologii
66–400 Gorzów Wlkp., tel. (95) 7331 347; fax (95) 7331 360, e-mail: tjkowalewski@interia.pl
Artykuł opisuje wstępne wyniki badania SPRINT, które porównują korzyści z dążenia do wartości ciśnienia skurczowego < 120 mm Hg zamiast < 140 mm Hg u pacjentów z podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Do badania włączono 9361 uczestników w okresie od listopada 2010 roku do marca 2013 roku. Założeniem badania była hipoteza, że obniżenie SBP < 120 mm Hg w porównaniu do wartości < 140 mm Hg zmniejszy częstość występowania złożonego punktu końcowego: zawału mięśnia sercowego, ostrego zespołu wieńcowego niepowodującego zawału serca, udaru mózgu, ostrej niewyrównanej niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały poszczególne składowe złożonego pierwszo rzędowego punktu końcowego, zgon z jakiejkolwiek przyczyny. Na podstawie przedstawionych wyników wykazano, że u pacjentów z wysokim ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych, ale bez cukrzycy, obniżenie wartości SBP do niższych niż standardowe zmniejsza częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych zakończonych i niezakończonych zgonem oraz zgonów z jakiejkolwiek przyczyny. W grupie leczonej intensywnie zaobserwowano częstsze występowanie niektórych zdarzeń niepożądanych.
Wstęp
Nadciśnienie tętnicze (AH) należy do najbardziej rozpowszechnionych chorób układu krążenia w populacji osób dorosłych w Stanach Zjednoczonych. Częstość AH wzrasta wraz z wiekiem, zwiększając się gwałtownie powyżej 60 roku życia. Szacuje się, że na świecie występuje już około miliarda dorosłych z podwyższonym ciśnieniem tętniczym [1, 2]. W badaniach u osób powyżej 50 roku życia wykazano, że najczęściej występuje izolowane nadciśnienie skurczowe [3, 4]. Zaobserwowano również, że skurczowe ciśnienie tętnicze (SBP) ma większą wartość predykcyjną niż rozkurczowe ciśnienie tętnicze (DBP) i jest niezależnym czynnikiem ryzyka zdarzeń wieńcowych, udaru mózgu, niewydolności serca i schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) [5–13].
W wielu randomizowanych badaniach klinicznych (RCT’s) udowodniono korzystny wpływ terapii hipotensyjnej na zmniejszenie liczby „twardych” punktów końcowych, takich jak: udar mózgu (o 35–40%), zawał mięśnia sercowego (o 15–25%) i niewydolność serca (o 64%) [5, 14, 15]. Jest ciągle wiele wątpliwości co do docelowych wartości ciśnienia skurczowego, do którego powinniśmy dążyć. Niektóre z badań wykazały linowy wzrost ryzyka sercowo-naczyniowego wraz ze wzrostem SBP powyżej 115 mm Hg. Z kolei dostępne dane z RCT’s w populacji ogólnej pacjentów z AH pokazują korzyści wyłącznie z obniżania SBP poniżej 150 mm Hg, przy ograniczonych danych dotyczących niższych docelowych wartości ciśnienia tętniczego [11, 16–20].
W badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 częstość występowania dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych była podobna w grupie pacjentów, w której celem było dążenie do znacznego obniżenia SBP < 120 mm Hg, jak i u tych, u których osiągnięto wartości poniżej 140 mm Hg. Co warte podkreślenia, częstość udarów mózgu był niższa w grupie z niższymi wartościami SBP [21]. Ostatnie badanie z udziałem pacjentów po udarze mózgu, w którym porównywano leczenie z docelowymi wartościami SBP < 130 mm Hg do < 150 mm Hg, nie pokazało znaczących korzyści w odniesieniu do ryzyka kolejnego udaru, choć ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego było mniejsze [22].
W 2007 roku zespół ekspertów z National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) wysunął hipotezę, że dążenie do niższych docelowych wartości SBP < 120 mm Hg prowadzi do większej redukcji zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez cukrzycy [23]. Obecny artykuł opisuje wstępne wyniki badania SPRINT, które porównują korzyści z dążenia do wartości ciśnienia skurczowego < 120 mm Hg zamiast < 140 mm Hg u pacjentów z podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym.
Metody
Badanie SPRINT było randomizowanym, kontrolowanym i otwartym badaniem, które zostało przeprowadzone w 102 ośrodkach w Stanach Zjednoczonych.
Badana populacja
Do badania sponsorowanego przez National Institutes of Health (NIH) włączano pacjentów z podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym (z wykluczeniem cukrzycy lub udaru w wywiadzie) powyżej 50 roku życia, z ciśnieniem skurczowym w zakresie 130–180 mm Hg. Podwyższone ryzyko sercowo-naczyniowe określano jako obecność:
– jednej lub więcej chorób układu krążenia (z wykluczeniem udaru);
– przewlekłej niewydolności nerek, z GFR w zakresie 20–60 ml/min/1,73 m2, obliczonym przy użyciu wzoru MDRD (z wykluczeniem zwyrodnienia wielotorbielowatego nerek);
– 10-letniego ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych ≥ 15% na podstawie Skali Ryzyka Framingham;
– wieku ≥ 75 lat.
Wszyscy uczestnicy musieli wyrazić pisemną zgodę na wzięcie udziału w badaniu.
Randomizacja i leczenie
Pacjentów randomizowano do grupy leczenia standardowego (docelowe SBP < 140 mm Hg) i intensywnego (docelowe SBP < 120 mm Hg). Wybór leków hipotensyjnych należał do badacza, a schemat leczenia był podobny do stosowanego w badaniu ACCORD [21].
Wizyty kontrolne zaplanowano co miesiąc przez pierwszy kwartał, a później co trzy miesiące. Leki w grupie intensywnego leczenia modyfikowano co miesiąc do osiągnięcia docelowego SBP poniżej 120 mm Hg, a w grupie standardowego leczenia do docelowych wartości SBP 135–139 mm Hg; dawka była zmniejszana, jeśli SBP było mniejsze niż 130 mm Hg podczas danej wizyty lub mniejsze niż 135 mm Hg na dwóch kolejnych wizytach. Przyjęte wartości BP były średnią z trzech pomiarów dokonanych po 5 minutach odpoczynku w pozycji siedzącej aparatem Omron 907. Pacjentom dodatkowo zalecano modyfikację stylu życia.
W trakcie badania monitorowano zdarzenia niepożądane, w tym oddzielnie poważne, które definiowano jako zgon lub zagrożenie życia, trwałą niepełnosprawność, długotrwałą hospitalizację lub istotne klinicznie zagrożenie dla uczestnika badania oszacowane przez badacza [27, 28]. Za zdarzenia niepożądane uznawano: niedociśnienie, omdlenia, upadki z urazem, zaburzenia elektrolitowe i bradykardię. Zwracano także uwagę na wystąpienie ostrej niewydolności nerek.
Punkty końcowe
Założeniem badania była hipoteza, że obniżenie SBP < 120 mm Hg w porównaniu do wartości < 140 mmHg zmniejszy częstość występowania złożonego punktu końcowego: zawału mięśnia sercowego, ostrego zespołu wieńcowego niepowodującego zawału serca, udaru mózgu, ostrej niewyrównanej niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Drugo rzędowe punkty końcowe obejmowały poszczególne składowe złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego, zgon z jakiejkolwiek przyczyny.
Oceniano również nerkowe punkty końcowe, które u uczestników z wywiadem przewlekłej choroby nerek obejmowały obniżenie GFR o 50% lub więcej (potwierdzone przez kolejne badania laboratoryjne) i konieczność długoterminowej dializy lub transplantacji nerek, a u pacjentów bez wywiadu przewlekłej choroby nerek obniżenie GFR o 30% lub więcej do wartości mniejszej niż 60 ml/min/1,73 m2. Nerkowym punktem końcowym była również incydentalna albuminuria zdefiniowana dla wszystkich uczestników badania jako podwojenie stosunku stężenia albuminy w moczu (w miligramach) do kreatyniny (w gramach) z poniżej 10 na początku do ponad 10 w czasie obserwacji.
Założone z góry cele dla wszystkich punktów końcowych wytyczono w odniesieniu do chorób sercowo-naczyniowych w wywiadzie (tak v. nie), przewlekłej choroby nerek w wywiadzie (tak v. nie), płci, rasy (czarnoskóry v. nie-czarnoskóry), wieku (< 75 v. > lub = 75), SBP przy włączeniu w trzech poziomach (≤ 132, > 132 do < 145 mm Hg, i ≥ 145 mm Hg).
Analiza statystyczna
Okres rekrutacji zaplanowano na 2 lata z maksymalnym czasem obserwacji 6 lat i przewidywaną utratą pacjentów z obserwacji szacowaną na 2% rocznie. Przy założonej liczbie uczestników określonej na 9250 szacowano, że badanie miałoby 88,7% siły, aby osiągnąć 20% efekt w odniesieniu do pierwszo rzędowych punktów końcowych, zakładając częstość zdarzeń 2,2% na rok w grupie standardowego leczenia.
W analizie podstawowej porównywano czas do wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy dwoma grupami badanych z wykorzystaniem podejścia intention-to-treat dla wszystkich losowo przypisanych uczestników. Do celów tej analizy użyto dwustronnego modelu Coxa przy poziomie istotności p < 0,05% .
Wyniki
Do badania włączono 9361 uczestników w okresie od listopada 2010 roku do marca 2013 roku (ryc. 1). Charakterystykę pacjentów przedstawiono w tabeli I. Zaplanowane na 5 lat badanie przerwano przedwcześnie 20 sierpnia 2015 roku, po medianie obserwacji wynoszącej 3,26 lat z powodu stwierdzenia istotnej redukcji pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w grupie pacjentów leczonych intensywnie. Okazało się, że dwie strategie leczenia doprowadziły do szybkiej i utrzymującej się różnicy w SBP między badanymi grupami (ryc. 2). W grupie intensywnego leczenia w pierwszym roku uzyskano średnie wartości SBP 121,4 mm Hg, a w grupie standardowego leczenia 136,2 mm Hg (średnia różnica 14,8 mm Hg). Natomiast po 3,26 roku obserwacji uzyskano odpowiednio wartości 121,5 mm Hg i 134,6 mm Hg. Średnia liczba stosowanych preparatów wynosiła odpowiednio 2,8 i 1,8.
Rycina 1. Schematyczne przedstawienie faz: przesiewowej, randomizacji i follow-up
Rycina 2. Skurczowe ciśnienie tętnicze podczas badania
Tabela I. Charakterystyka początkowa uczestników badania*
| Charakterystyka | Intensywne leczenie (N = 4678) | Standardowe leczenie (N = 4683) |
|---|---|---|
| Kryteria zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego = liczba (%) | ||
| Wiek ≥ 75 lat | 1317 (28,2) | 1319 (28,2) |
| Przewlekła choroba nerek‡ | 1330 (28,4) | 1316 (28,1) |
| Choroba sercowo-naczyniowa | 940 (20,1) | 937 (20,0) |
| Kliniczna | 779 (16,7) | 783 (16,7) |
| Subkliniczna | 247 (5,3) | 246 (5,3) |
| 10-letnie ≥ 15% ryzyko chorób sercowo-naczyniowych wg Framingham Risk Score | 2870(61,4) | 2867 (61,2) |
| Pleć żeńska – liczba (%) | 1684 (36,0) | 1648 (35,2) |
| Wiek (lata) | ||
| Ogólnie 67.9 ± 9.4 | 67,9 ± 9,5 | 67,9 ± 9,5 |
| 75 lat i więcej | 79,8 ± 3,9 | 79,9 ± 4,1 |
| Rasa lub grupa etniczna – liczba (%) | ||
| Czarnoskórzy – nie latynosi | 1379(29,5) | 1423 (30,4) |
| Latynosi | 503(10,8) | 481 (10,3) |
| Biali – nie latynosi | 2698 (57,7) | 2701 (57,7) |
| Pozostali | 98 (2,1) | 78(1,7) |
| Czarnoskórzy$@ | 1454 (31,1) | 1493 (31,9) |
| Wyjściowe ciśnienie tętnicza [mm Hg] | ||
| Skurczowe | 139,7 ± 15,8 | 139,7 ± 15,4 |
| Rozkurczowe | 78,2 ±11,9 | 78,0 ± 12,0 |
| Rozkład SBP – liczba (%)$ | ||
| ≤ 132 mm Hg | 1583 (33,8) | 1553 (33,2) |
| > 132 mm Hg to < 145 mm Hg | 1489 (31,8) | 1549 (33,1) |
| ≥ 145 mmHg | 1606 (34,3) | 1581 (33,8) |
| Kreatynina w surowicy [mg/dl] | 1,07 ±0,34 | 1,08 ± 0,34 |
| Szacowane GFR ml/min/1,73 m2 | ||
| Wszyscy uczestnicy | 71,8 ± 20,7 | 71,7 ± 20,5 |
| Uczestnicy z ≥ 60 ml/min/1,73 m2 | 81,3 ± 15,5 | 81,1 ± 15,5 |
| Uczestnicy z ≤ 60 ml/min/1,73 m2 | 47,8 ± 9,5 | 47,9 ± 9,5 |
| Stosunek albuminu w moczu [mg] do kreatyniny [g] | 44,1 ± 178,7 | 41,1 ± 152,9 |
| Całkowity cholesterol na czczo [mg/dl] | 190,2 ± 41,4 | 190,0 ± 40,9 |
| Cholesterol HDL na czczo [mg/dl] | 52,9 ± 14,3 | 52,8 ± 14,6 |
| Trójglicerydy na czczo [mg/dl] | 124,8 ± 85,8 | 127,1 ± 95,0 |
| Glikemia na czczo [mg/dl] | 98,8 ± 13,7 | 98,8 ± 13,4 |
| Stosowanie statyn – liczba / całkow. liczba (%) | 1978/4645 (42,6) | 2076/4640 (44,7) |
| Stosowanie ASA – liczba / całkow. liczba (%) | 2406/4661 (51,6) | 2350/4666 (50,4) |
| Palenie papierosów – liczba (%) | ||
| Nigdy nie palili | 2050 (43,8) | 2072 (44,2) |
| Dawni palacze | 1977 (42,3) | 1996 (42,6) |
| Aktualni palacze | 639 (13,7) | 601 (12,8) |
| Brak danych | 12 (0,3) | 14 (0,3) |
| 10-letnie ≥ 15% ryzyko chorób sercowo-naczyniowych wg Framingham Risk Score | 20,1 ± 10,9 | 20,1 ± 10,8 |
| Wskaźnik masy ciała# | 29,9 ± 5,8 | 29,8 ± 5,7 |
| Stosujący leki hipotensyjne – liczba/na pacjenta | 1,8 ± 1,0 | 1,8 ± 1,0 |
| Nie stosujący leków hipotensyjnych – liczba (%) | 432 (9,2) | 450 (9,6) |
*Wartości ± są średnimi SD. Nie było istotnych różnic (P < 0,05) między badanymi grupami z wyjątkiem przyjmowania statyn. Aby zmienić wartości kreatyniny na μmol/l mnożymy razy 88,4. Aby zamienić wartość cholesterolu na mmol/l mnożymy razy 0,02586. Aby zamienić wartość trój glicerydów na mmol/1 mnożymy razy 0,01129. Aby zamienić wartość glukozy na mmol/1 mnożymy razy 0,05551. GFR oznacza przesączanie kłębuszkowe, a HDL lipoproteiny wysokiej gęstości
TZwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe było jednym z kryteriów włączenia
‡Przewlekła choroba nerek była definiowana jako GFR mniejsze niż 60 ml/min na 1,73 m2 p.c
$Rasa i grupa etniczna były zgodne z wyborem pacjenta
@Rasa czarna zawierała czarnoskórych, Latynosów i czarnoskórych z różnych grup etnicznych
#Wskaźnik masy ciała obliczamy, dzieląc masę ciała w [kg] przez wzrost w [m2]
Pierwszorzędowe punkty końcowe zostały potwierdzone u 562 uczestników: 243 (1,65%/rok) w grupie intensywnego leczenia i 319 (2,19%/rok) w grupie standardowego leczenia (HR = 0,75; 95% CI 0,64 do 0,89; p < 0,001) (tab. II). Różnice pomiędzy badanymi grupami w składowych pierwszorzędowego punktu końcowego i drugorzędowych punktach końcowych były zgodne (tab. II), a rozejście krzywych pierwszorzędowych punktów końcowych między grupami było widoczne już po 1 roku (ryc. 3A). Łącznie wystąpiło 365 zgonów – 155 w grupie intensywnego leczenia i 210 w grupie standardowego leczenia (HR = 0,73; 95% CI 0,60 do 0,90; P = 0,003). Rozejście krzywych śmiertelności między grupami ujawniło się zdecydowanie po około 2 latach (ryc. 3B). Względne ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych było o 43% niższe w grupie intensywnego leczenia niż standardowego leczenia (p = 0,005) (tab. II).
Rycina 3. Pierwszorzędowy punkt końcowy i zgon z jakiejkolwiek przyczyny
Tabela II. Pierwszorzędowy i wtórny punkt końcowy oraz nerkowe punkty końcowe*
| Intensywne leczenie | Standardowe leczenie | Współczynnik ryzyka | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Punkt końcowy | Liczba pacjentów (%) | (%) rocznie | Liczba pacjentów (%) | (%) rocznie | (95% Cl) | Wartość P |
| Wszyscy uczestnicy | n = 4678 | n = 4683 | ||||
| Pierwszorzędowy punkt końcowy† | 243 (5,2) | 1,65 | 319 (6,8) | 2,19 | 0,75 (0,64–0,89) | <0,001 |
| Wtórny punkt końcowy | ||||||
| Zawał serca | 97 (2,1) | 0,65 | 116 (2,5) | 0,78 | 0,83 (0,64–1,09) | 0,19 |
| Ostry zespół wieńcowy | 40 (0,9) | 0,27 | 40 (0,9) | 0,27 | 1,00 (0,64–1,55) | 0,99 |
| Udar mózgu | 62 (1,3) | 0,41 | 70 (1,5) | 0,47 | 0,89 (0,63–1,25) | 0,50 |
| Niewydolność serca | 62 (1,3) | 0,41 | 100 (2,1) | 0,67 | 0,62 (0,45–0,84) | 0,002 |
| Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych | 37 (0,8) | 0,25 | 65 (1,4) | 0,43 | 0,57 (0,38–0,85) | 0,005 |
| Zgon z jakiejkolwiek przyczyny | 155 (3,3) | 1,03 | 210 (4,5) | 1,40 | 0,73 (0,60–0,90) | 0,003 |
| Pierwszorzędowy punkt końcowy lub zgon | 332 (7,1) | 2,25 | 423 (9,0) | 2,90 | 0,78 (0,67–0,90) | <0,001 |
| Uczestnicy z PCHN w wywiadzie | (N = 1330) | (N = 1316) | ||||
| Złożony nerkowy punkt końcowy‡ | 14 (1,1) | 0,33 | 15 (1,1) | 0,36 | 0,89 (0,42–1,87) | 0,78 |
| ≥ 50% zmniejszenie szacowanego eGFR$ | 10 (0,8) | 0,23 | 11 (0,8) | 0,26 | 0,87 (0,36–2,07) | 0,75 |
| Długotrwałe dializy | 6 (0,5) | 0,14 | 10 (0,8) | 0,24 | 0,57 (0,19–1,54) | 0,27 |
| Przeszczep nerki | 0 | 0 | ||||
| Incydentalna albuminuria | 49/526 (9,3) | 3,02 | 59/500 (11,8) | 3,90 | 0,72 (0,48–1,07) | 0,11 |
| Uczestnicy bez wywiadu PCHN# | (N = 3332) | (N = 3345) | ||||
| ≥ 30% zmniejszenie szacowanego eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m2$ | 127 (3,8) | 1,21 | 37 (1,1) | 0,35 | 3,49 (2,44–5,10) | < 0,001 |
| Incydentalna albuminuria | 110/1769 (6,2) | 2,00 | 135/1831 (7,4) | 2,41 | 0,81 (0,63–1,04) | 0,10 |
*CI oznacza przedział ufności, PCHN przewlekłą chorobę nerek
†Pierwszorzędowy punkt końcowy był pierwszym wystąpieniem zawału serca, OZW, udaru mózgu, niewydolności krążenia, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych
‡Złożony nerkowy punkt końcowy dla uczestników z PCHN w wywiadzie był pierwszym wystąpieniem zmniejszenia GFR o 50% lub więcej, długotrwałej dializy lub przeszczepu nerki
$Zmniejszenie szacowanego GFR było potwierdzone drugim badaniem po upływie 90 dni
^Incydentalna albuminuria była definiowana jako podwojenie stosunku albuminy w moczu w [mg] do kreatyniny w [g] z poniżej 10 na początku do ponad 10 w follow-up
#Nie zanotowano długotrwałej dializy lub przeszczepu nerki u pacjentów bez wywiadu PCHN
Podczas obserwacji wynoszącej 3,26 roku liczba pacjentów leczonych (NNT) aby zapobiec pierwszorzędowemu punktowi końcowemu, zgonowi z jakiejkolwiek przyczyny i śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych wyniosła odpowiednio: 61, 90 i 172. Efekty interwencji na częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego i częstość zgonu z jakiejkolwiek przyczyny były zgodne w poszczególnych podgrupach (ryc. 4).
Rycina 4. Pierwszorzędowy punkt końcowy w odniesieniu do podgrup
Wśród uczestników z przewlekłą chorobą nerek w wywiadzie nie zauważono znaczących różnic między grupami w nerkowych punktach końcowych, a liczba zdarzeń była niewielka (tab. II). Natomiast wśród uczestników bez przewlekłej choroby nerek, punkt ten występował częściej w grupie intensywnego leczenia (1,21%/rok v. 0,35%/rok) (HR = 3,49; 95% CI 2,44 do 5,10; p < 0,001).
Poważne zdarzenia niepożądane wystąpiły u 1793 pacjentów w grupie intensywnego leczenia (38,3%) i u 1736 uczestników w grupie standardowego leczenia (37,1%) (HR = 1,04; p = 0,25) (tab. III). Niedociśnienie, omdlenia, zaburzenia elektrolitowe, ostre uszkodzenie lub niewydolność nerek – ale nie upadki z urazem lub bradykardia – częściej występowały w grupie intensywnego leczenia, a hipotonia ortostatyczna rzadziej. Poważne zdarzenia niepożądane, które zostały sklasyfikowane jako zdecydowanie lub prawdopodobnie związane z interwencją wystąpiły u 220 pacjentów w grupie intensywnego leczenia (4,7%) i 118 pacjentów w grupie standardowego leczenia (2,5%), (HR = 1,88; p < 0,001).
Tabela III. Poważne zdarzenia niepożądane i monitorowane zdarzenia kliniczne
| Intensywne leczenie (N = 4678) | Standardowe leczenie (N = 4683) | Współczynnik ryzyka | Wartość P | |
|---|---|---|---|---|
| Liczba pacjentów (%) | ||||
| Poważne zdarzenia niepożądane* | 1793 (38,3) | 1736 (37,1) | 1,04 | 0,25 |
| Zdarzenia niepożądane | ||||
| Wyłącznie poważne zdarzenia niepożądane | ||||
| Hipotonia | 110 (2,4) | 66 (1,4) | 1,67 | 0,001 |
| Omdlenia | 107 (2,3) | 80 (1,7) | 1,33 | 0,05 |
| Bradykardia | 87 (1,9) | 73 (1,6) | 1,19 | 0,28 |
| Dyselektrolitemia | 144 (3,1) | 107 (2,3) | 1,35 | 0,02 |
| Upadek z urazem† | 105 (2,2) | 110 (2,3) | 0,95 | 0,71 |
| Ostre uszkodzenie nerek lub ostra niewydolność nerek‡ | 193 (4,1) | 117 (2,5) | 1,66 < 0,001 | |
| Wymagające wizyty na SOR lub poważne zdarzenia niepożądane | ||||
| Hipotonia | 158 (3,4) | 93 (2,0) | 1,70 | < 0,001 |
| Omdlenia | 163 (3,5) | 113 (2,4) | 1,44 | 0,003 |
| Bradykardia | 104 (2,2) | 83 (1,8) | 1,25 | 0,13 |
| Dyselektrolitemia | 177 (3,8) | 129 (2,8) | 1,38 | 0,006 |
| Upadek z urazem† | 334 (7,1) | 332 (7,1) | 1,00 | 0,97 |
| Ostre uszkodzenie nerek lub ostra niewydolność nerek‡ | 204 (4,4) | 120 (2,6) | 1,71 < 0,001 | |
| Monitorowane zdarzenia kliniczne | ||||
| Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych$ | ||||
| Sód (S) <130 mmol/litr | 180 (3,8) | 100 (2,1) | 1,76 | < 0,001 |
| Sód (S) >150 mmol/litr | 6 (0,1) | 0 | 0,02 | |
| Potas (S) < 3.0 mmol/litr | 114 (2,4) | 74 (1,6) | 1,50 | 0,006 |
| Potas (S) <5.5 mmol/litr | 176 (3,8) | 171 (3,7) | 1,00 | 0,97 |
| Hipotonia ortostatyczna^ | ||||
| Bez zawrotów | 777 (16,6) | 857 (18,3) | 0,88 | 0,01 |
| Z zawrotami | 62 (1,3) | 71 (1,5) | 0,85 | 0,35 |
*Poważne zdarzenia niepożądane byty zdefiniowane jako zdarzenia, które byty śmiertelne lub zagrażały życiu; spowodowały klinicznie znaczące i trwałe niepełnosprawności; wymagały długotrwałej hospitalizacji lub zostały ocenione przez badacza jako klinicznie znaczące szkody lub zagrożenia dla uczestnika i wymagały medycznych lub chirurgicznych interwencji w celu zapobieżenia innym zdarzeniom
†Upadki z urazem definiowano jako te, których efektem byto przyjęcie na SOR lub hospitalizacja
‡Ostre uszkodzenie nerek lub ostra niewydolność nerek była kodowana, jeśli rozpoznanie było na liście ustalonej przez szpital i byto jednym z trzech powodów przyjęcia do szpitala lub przedłużenia hospitalizacji
$Nieprawidłowe wyniki laboratoryjne byty wykrywane w czasie rutynowych i dodatkowych badań. Rutynowe badania były wykonywane po 1 miesiącu, co 3 miesiące w ciągu 1 roku, co 6 miesięcy w następnych latach
^Hipotonia ortostatyczna byta definiowana jako obniżenie SBP co najmniej o 20 mm Hg lub DBP co najmniej o 10 mm Hg 1 minutę po wstaniu w stosunku do wartości na siedząco. Ciśnienie po wstaniu byto mierzone w fazie przesiewowej na początku, po 1 miesiącu, 6 miesiącach, 12 miesiącach, co rok. Uczestnicy byli wtedy pytani, czy mają zawroty głowy
Dyskusja
Badanie SPRINT wykazało, że u dorosłych osób z nadciśnieniem tętniczym, ale bez cukrzycy, obniżenie docelowego SBP < 120 mm Hg, w porównaniu do < 140 mm Hg, zmniejsza częstość zdarzeń sercowo-naczyniowych zakończonych i niezakończonych zgonem oraz zgonów z jakiejkolwiek przyczyny. Pacjenci z niższym docelowym SBP (grupa intensywnego leczenia) w porównaniu do tych z wyższym docelowym SBP (grupa standardowego leczenia) mieli o 25% mniejsze względne ryzyko wystąpienia pierwszorzędowych punktów końcowych. Ponadto w grupie intensywnego leczenia rzadziej występowała niewydolność serca (o 38% mniejsze względne ryzyko), zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych (o 43% mniejsze względne ryzyko) i zgony z jakiejkolwiek przyczyny (o 27% niższe względne ryzyko).
Różnice w niekorzystnych zdarzeniach nerkowych mogły być związane z odwracalnym, hemodynamicznym efektem większego wewnątrznerkowego obniżenia ciśnienia krwi oraz stosowania większych dawek leków moczopędnych, ACE-I i ARB w grupie intensywnego leczenia [29, 30]. Obecnie dostępne dane nie dają ewidentnych dowodów na związek między istotnym, stałym uszkodzeniem nerek i niższym SBP, jednak nie można wykluczyć takiej możliwości w dłuższym czasie. Zagadnienie to wymaga dalszych badań, analiz i dłuższej obserwacji.
Wyniki badania SPRINT dowodzą ewidentnych korzyści z obniżenia SBP, szczególnie u starszych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. W badaniach SHEP, SYST-EUR oraz HYVET również wykazano pozytywne skutki redukcji SBP poniżej 150 mm Hg, jednak badania, w których wartości SBP były jeszcze niższe, nie miały wystarczającej siły dowodów co do konkretnych docelowych poziomów SBP. Wątpliwości te wynikają z niewystarczających danych odnośnie ryzyka i korzyści z obniżenia u nich SBP poniżej 150 mm Hg [11, 16–20, 31]. Badanie SPRINT pokazuje korzystne efekty przy zdecydowanie niższych wartościach docelowego SBP.
Nieuniknione są porównania między badaniami SPRINT i ACCORD [21], ponieważ oba miały identyczne docelowe SBP (< 120 mm Hg v. < 140 mm Hg). W przeciwieństwie do wyników badania SPRINT, korzyści sercowo-naczyniowe i śmiertelność w badaniu ACCORD nie były istotne. Były także inne różnice: do badania ACCORD włączano pacjentów z cukrzycą, a do badania SPRINT nie; populacja badania ACCORD była dwukrotnie mniejsza (4733 v. 9361). Ponadto uczestnicy badania SPRINT byli starsi (średni wiek 68 lat, v. 62 lata w badaniu ACCORD), a część z nich miała przewlekłą chorobę nerek. W badaniu ACCORD porównywano także standardowe i intensywne leczenie glikemii oraz hiperlipidemii; wtórna analiza pokazała, że samo intensywne leczenie nadciśnienia przy standardowej kontroli glikemii i lipidów redukuje o 26% częstość głównych zdarzeń sercowo-naczyniowych, bez dodatkowych korzyści z połączenia dwóch intensywnych strategii [32].
Wydaje się, że różnica w wynikach między badaniami może być spowodowana innymi projektami badania oraz interakcjami leczniczymi.
Mocną stroną badania SPRINT jest jego duża liczebność, zróżnicowanie populacji (w tym znaczna liczba pacjentów powyżej 75 rż.) i skuteczność w osiągnięciu zamierzonych docelowych wartości SBP w obu grupach przez cały okres obserwacji. Z kolei ograniczeniem jest brak możliwości porównania do pacjentów młodszych < 50 rok życia, z cukrzycą czy z udarem mózgu, którzy nie byli włączani do badania.
Warto zaznaczyć, że ocena wpływu niższego ciśnienia tętniczego krwi na centralny układ nerwowy i nerki wymaga zakończenia analizy punktów końcowych.
Wnioski
Na podstawie przedstawionych wyników wykazano, że u pacjentów z wysokim ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych, ale bez cukrzycy, obniżenie wartości SBP do niższych niż standardowe zmniejsza częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych zakończonych i niezakończonych zgonem oraz zgonów z jakiejkolwiek przyczyny W grupie leczonej intensywnie zaobserwowano częstsze występowanie niektórych zdarzeń niepożądanych.
Piśmiennictwo
- Kearney PM., Whelton M., Reynolds K., Muntner P., Whelton P.K., He J. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet 2005; 365: 217–223.
- Go A.S., Mozaffarian D., Roger V.L. i wsp. Heart disease and stroke statistics – 2014 update: a report from the American Heart AssocL ation. Circulation 2014; 129: 28–292.
- Franklin S.S. Cardiovascular risks related to increased diastolic, systolic and pulse pressure: an epidemiologists point of view. Pathol. Biol. (Paris) 1999; 47: 594–603.
- Franklin S.S., Jacobs M.J., Wong N.D., L’Italien G.J, Lapuerta P. Predominance of isolated systolic hypertension among middle-aged and elderly US hypertensives: analysis based on National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III. Hypertension 2001; 37: 869–874.
- Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. i wsp. The seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 Report. JAMA 2003; 289: 2560–2572.
- Collins R., Peto R., MacMahon S. i wsp. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. 2. Short-term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet 1990; 335: 827–838.
- Hsu C.Y., McCulloch C.E., Darbinian J., Go A.S., Iribarren C. Elevated blood pressure and risk of end-stage renal disease in subjects without baseline kidney disease. Arch. Intern. Med. 2005; 165: 923–928.
- Levy D., Larson M.G., Vasan R.S., Kannel W.B., Ho K.K. The progression from hypertension to congestive heart failure. JAMA 1996; 275: 1557–1562.
- MacMahon S., Peto R., Cutler J. i wsp. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 1: prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias. Lancet 1990; 335: 765–774.
- Lewington S., Clarke R., Qizilbash N., Peto R., Collins R. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360: 1903–1913.
- Staessen J.A., Fagard R., Thijs L. i wsp. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. Lancet 1997; 350: 757–764.
- Vasan R.S., Larson M.G., Leip E.P. i wsp. Impact of high-normal blood pressure on the risk of cardiovascular disease. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 1291–1297.
- Sundström J., Arima H., Jackson R. i wsp. Effects of blood pressure reduction in mild hypertension: a systematic review and meta-analysis. Ann. Intern. Med. 2015; 162: 184–191.
- Neal B., MacMahon S., Chapman N. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Lancet 2000; 356: 1955–1964.
- Psaty B.M., Smith N.L., Siscovick D.S. i wsp. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as first-line agents: asystematic review and meta-analysis. JAMA 1997; 277: 739–745.
- SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA 1991; 265: 3255–3264.
- Beckett N.S., Peters R., Fletcher A.E. i wsp. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N. Engl. J. Med. 2008; 358: 1887–1898.
- JATOS Study Group. Principal results of the Japanese trial to assess optimal systolic blood pressure in elderly hypertensive patients (JATOS). Hypertens. Res. 2008; 31: 2115–2127.
- Ogihara T., Saruta T., Rakugi H. i wsp. Target blood pressure for treatment of isolated systolic hypertension in the elderly: Valsartan in Elderly Isolated Systolic Hypertension study. Hypertension 2010; 56: 196–202.
- Verdecchia P., Staessen J.A., Angeli E i wsp. Usual versus tight control of systolic blood pressure in non-diabetic patients with hypertension (Cardio-Sis): an open-label randomised trial. Lancet 2009; 374: 525–533.
- Cushman W.C., Evans G.W., Byington R.P. i wsp. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 2010; 362: 1575–1585.
- Benavente O.R., Coffey C.S., Conwit R. i wsp. Blood-pressure targets in patients with recent lacunar stroke: the SPS3 randomised trial. Lancet 2013; 382: 507–515.
- Working group report: Expert Panel on a Hypertension Treatment Trial Initiative meeting summary, 2007. Bethesda, MD, National Heart Lung and Blood Institute.
- Lindholm L.H., Carlberg B., Samuelsson O. Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet 2005; 366: 1545–1553.
- ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981–2997.
- Ernst M.E., Carter B.L., Goerdt C.J. i wsp. Comparative antihypertensive effects of hydrochlorothiazide and chlorthalidone on ambulatory and office blood pressure. Hypertension 2006; 47: 352–358.
- Office for Human Research Protections. OHRP guidance on unanticipated problems and adverse events. 2007.
- Food and Drug Administration. Code of Federal Regulations. Title 21CFR312.32a, 2013.
- Bakris G.L., Weir M.R. Angiotensin-converting enzyme inhibitor-associated elevations in serum creatinine: is this a cause for concern? Arch. Intern. Med. 2000; 160: 685–693.
- Apperloo A.J., de Zeeuw D., de Jong P.E. A short-term antihypertensive treatment-induced fall in glomerular filtration rate predicts long-term stability of renal function. Kidney Int. 1997; 51: 793–797.
- Liu L., Zhang Y., Liu G., Li W., Zhang X., Zanchetti A. The Felodipine Event Reduction (FEVER) Study: a randomized longterm placebo-controlled trial in Chinese hypertensive patients. J. Hypertens. 2005; 23: 2157–2172.
- Margolis K.L., O’Connor P.J., Morgan T.M. i wsp. Outcomes of combined cardiovascular risk factor management strategies in type 2 diabetes: the ACCORD randomized trial. Diabetes Care 2014; 37: 1721–1728.