PRZYPADKI KLINICZNE

Jerzy Olasiński1

Scleromyxedema

Scleromyxedema

WSTĘP

Liszaj śluzowaty twardzinowy (scleromyxedema) jest rzadką, postępującą mucynozą skórną, o potencjalnie śmiertelnych konsekwencjach. Zmiany skórne występujące w tej jednostce chorobowej opisali w 1906 roku Dubreuilh i Reitman [1]. W 1953 roku Montgomery i Underwood sklasyfikowali liszaj śluzowaty w zależności od postaci klinicznej. Nazwę scleromyxedema wprowadzili w 1954 roku Gottron i Arndt w odniesieniu do odmiany mucynozy grudkowej z uogólnioną rozsianą wysypką liszajowatą ze stwardnieniem skóry, bez zaburzeń tarczycowych [1]. Aktualnie obowiązujące kryteria rozpoznania zdefiniowali Rongioletti i wsp. w 2001 roku [2]. Na podstawie czynników anatomiczno-klinicznych wprowadzili też podział na:

— uogólniony liszaj śluzowaty twardzinowy (scleromyxedema);

— zlokalizowany liszaj śluzowaty twardzinowy;

— formy atypowe.

Zgodnie z wytycznymi rozpoznanie liszaja śluzowatego twardzinowego wymaga stwierdzenia 4 następujących cech [2]:

— grudkowa liszajowata wysypka skórna o typowej lokalizacji;

— biopsja skóry wykazuje cechy liszaja śluzowatego twardzinowego, w tym gromadzenie mucyny w skórze, proliferację wrzecionowatych fibroblastów i wzmożoną syntezę kolagenu;

— obecność monoklonalnej gammapatii we krwi obwodowej;

— brak dysfunkcji tarczycy.

Przypadki atypowe uwzględniają obecność zmian skórnych bez paraproteinemii [3, 4]. Może występować eozynofilia [5].

OBRAZ KLINICZNY

Schorzenie to dotyka zazwyczaj osób w średnim wieku, między 30. a 50. rokiem życia, w równej mierze kobiet, jak i mężczyzn [6, 7].

Chorobę charakteryzuje nasilona proliferacja fibroblastów i odkładanie mucyny w skórze i innych tkankach [8]. Prowadzi to do uogólnionego pogrubienia i stwardnienia skóry ze zlewającymi się skupiskami małych liszajowatych niezapalnych grudek wielkości 2–3 mm. Grudki liszajowate mają tendencje do gęstego grupowania się, szczególnie na karku i czole. Skóra w tych okolicach, a także na tułowiu staje się grubsza, przyrównuje się ją do wyglądu skóry słonia. W badaniu przedmiotowym bardzo trudno ją chwycić, udaje się jedynie utworzyć duże fałdy o szerokiej powierzchni. Równocześnie w obrębie palców rąk i stóp dochodzi do stwardnienia i przykurczu. Skóra twarzy może być pogrubiała, o upośledzonej mimice, podobnie jak w twardzinie układowej. W tej fazie świąd jest częstszy. Możliwe jest również zajęcie owłosionej skóry głowy [5]. W niektórych przypadkach stwierdza się obecność skóry wiotkiej (cutis laxa-like, objaw shar-pei) [6]. Skóra jest mało elastyczna i zwiesza się w postaci luźnych fałdów. Poza typowym dla scleromyxedema zwiększeniem ilości mucyny stwierdza się również w skórze zmniejszenie liczby i rozfragmentowanie włókien elastyny [6].

W 80–100% przypadków obserwuje się paraproteinemię, najczęściej monoklonalną IgG z łańcuchami lekkimi λ [3, 6, 8]. Rzadziej obecne są IgG-κ, IgM-λ, IgA-λ lub -κ lub kilka białek monoklonalnych. Złogi zmienionych immunoglobulin mogą prowadzić do syntezy zarówno kolagenu, jak i glikozaminoglikanów [9]. Paraproteinemia pojawia się najczęściej na początku choroby. U pacjentów, u których nie rejestruje się tego zjawiska, zalecana jest uważna obserwacja w tym kierunku w kolejnych latach [5].

Pozaskórna manifestacja jest częsta i dotyczy nawet 60–90% pacjentów. Koreluje z cięższym przebiegiem oraz zwiększoną śmiertelnością [10]. Pojawienie się objawów układowych zazwyczaj poprzedzone jest wystąpieniem zmian dermatologicznych [11]. Najczęściej obecne są objawy gastroenterologiczne, w tym dysfagia w 46%, zajęcie płuc powodujące duszność wysiłkową (27%) oraz miopatia proksymalnych części kończyn (10–50%) [4]. Chorobie mogą towarzyszyć również przykurcze, osłabienie siły mięśniowej, objawy neurologiczne (10–15%, w tym encefalopatia, neuropatia obwodowa, śpiączka, dermatoneuro syndrome), reumatologiczne (bóle stawów, łuszczyca, migrujące bóle stawów, seronegatywne zapalenie wielostawowe, zespół cieśni nadgarstka), w rzadkich przypadkach nadciśnienie płucne, nefrologiczne (niewydolność nerek), kardiologiczne (zawał serca, nadciśnienie tętnicze, miażdżyca), okulistyczne u 24% chorych (złogi rogówki, ścieńczenie skóry powiek, obrzęk powiek, niedomykalność szpary powiekowej, ektropia, rzadko guzki mucynowe) [3, 12–14]. Często pojawiają się sklerodaktylia i mikrostomia [8]. U około 10% pacjentów ujawnia się w przyszłości szpiczak mnogi [15]. Szczególnie poważne i śmiertelne w skutkach jest zajęcie układu sercowo-naczyniowego i ośrodkowego układu nerwowego [4].

ETIOLOGIA

Etiologia choroby pozostaje niejasna. Niektórzy autorzy sugerują, że paraproteiny obecne u pacjentów mogą być autoimmunologicznymi przeciwciałami, które inicjują lub przyczyniają się do rozwoju choroby [8]. Oponenci tej hipotezy wskazują, że skórne objawy kliniczne mogą pojawiać się już przed wystąpieniem paraproteinemii, a także że paraproteinemia może utrzymywać się pomimo skutecznego leczenia [4, 16] oraz że brak jest ewidentnego związku pomiędzy poziomem osoczowym paraprotein a progresją choroby [8, 17]. Kulczycki i wsp. [8] uważają, że kwaśna mucyna może stanowić pierwotną nieprawidłowość, a paraproteiny są odpowiedzią klonu limfocytów B na gromadzenie mucyny w skórze.

OPIS PRZYPADKU

Początkowy obraz kliniczny 40-letniego pacjenta, z ustalonym od 4 lat rozpoznaniem liszaja śluzowatego twardzinowego potwierdzonym w badaniu histopatologicznym, z towarzyszącą gammapatią monoklonalną typu IgG z obecnością łańcuchów lekkich l, opisano w czasopiśmie „Postępy Dermatologii i Alergologii” [18]. Celem niniejszego opracowania jest zwrócenie uwagi na celowość zastosowania immunoglobulin na podstawie przebiegu klinicznego choroby u opisywanego pacjenta.

W początkowym etapie choroby pacjent zgłaszał nasilony świąd w obrębie stóp, podudzi, dolegliwości bólowe stawów łokciowych, nadgarstkowych oraz sklerodaktylię. Ponadto zaobserwowano rumień oraz drobne grudki zlokalizowane w okolicy twarzy. Liszajowate grudki obecne były głównie na obu ramionach. Pogrubienie skóry twarzy, szczególnie w obrębie ust, powodowało upośledzenie mimiki. Na podstawie wnikliwego procesu diagnostycznego wykluczono systemowe powikłania choroby.

Pacjenta leczono od 2011 roku różnymi kolejnymi schematami lekowymi, zgodnymi z opisami literaturowymi. Stosowano początkowo acytretynę oraz doustnie glikokortkosteroidy (metyloprednizolon), cyklofosfamid, a następnie plazmaferezy (19 zabiegów). Kolejne terapie nie przynosiły jednak zadowalających efektów — utrzymywały się lub po przejściowym okresie poprawy nawracały intensywne zmiany skórne.

W marcu 2012 roku podano pierwszy cykl leczenia immunoglobulinami w dawce 21 g/dobę i.v. przez 5 kolejnych dni. Leczenie kontynuowano, z kilkoma przerwami związanymi z oczekiwaniem na zgodę na finansowanie przez Narodowy Fundusz Zdrowia, w cyklach comiesięcznych do lipca 2014 roku (22 cykle leczenia dożylnymi immunoglobulinami). Leczenie było dobrze tolerowane przez pacjenta. Zaobserwowano zdecydowaną poprawę stanu dermatologicznego/skóry w trakcie leczenia dożylnymi immunoglobulinami, szczególnie w porównaniu z efektami stosowanych poprzednio schematów leczniczych.

Ze względu na bardzo dobry stan ogólny pacjenta oraz brak możliwości dalszej refundacji leczenia immunoglobulinami w lipcu 2014 roku zakończono leczenie. Jednak już po kilku miesiącach odnotowano nawrót choroby. Wobec tego w czerwcu 2015 roku ponownie włączono terapię plazmaferezami: pierwszy kurs — 5 zabiegów oraz drugi kurs — 5 zbiegów w sierpniu, odstawiono leczenie acytretyną i włączono terapię cyklosporyną A w dawce 300 mg (tj. 3,8 mg/kg mc./d.). Po uzyskaniu zgody na finansowanie immunoglobuliny zostały przywrócone do terapii w listopadzie 2015 roku w dawce 30 g/dobę przez 4 dni i 24 g/dobę przez jeden dzień. Jednocześnie pacjent otrzymuje cyklosporynę A w dawce 300 mg, to jest 2,5 mg/kg masy ciała/dobę oraz metyloprednizolon w dawce 4 mg/dzień.

Aktualny stan z listopada 2015 roku przedstawiono na rycinach 1–4.

Rycina 1. Aktualny obraz kliniczny pacjenta w trakcie 25 cyklu leczenia dożylnymi immunoglobulinami. Widoczne ustąpienie stwardnienia w okolicy twarzy, małżowin usznych, szyi, ramion

Rycina 2. Pogrubienie skóry z towarzyszącym tworzeniem fałdów o szorstkiej powierzchni w obrębie tułowia

Rycina 3. Stwardnienie skóry rąk oraz przykurcz w obrębie palców rąk

Rycina 4. Przebarwienie skóry oraz charakterystyczne fałdy okolicy kolan

DYSKUSJA

Opisywany przypadek prezentuje trudności terapeutyczne typowe dla pacjentów z liszajem śluzowatym twardzinowym. Niewyjaśniona dotąd patofizjologia utrudnia ustalenie zdefiniowanego celowanego leczenia, które jest trudne i niejednokrotnie wymaga modyfikacji. Dotychczas stosowano wiele metod terapeutycznych, w tym glikokortykosteroidy [1], fotochemioterapię PUVA (Psoralen Ultra-Violet A) [17, 19], plamaferezę [20, 21], interferon [22], talidomid [3, 23], autologiczny przeszczep szpiku [24, 25], bortezomib [26], melfalan [4, 5, 10, 23], lenalidomid [4] oraz immunoglobuliny [3, 4, 8, 16, 27, 28]. Stosuje się monoterapię lub leczenie skojarzone.

Ocena i porównywanie skuteczności leczenia nie jest łatwe z uwagi na różnice w opisywanych schematach terapeutycznych, zróżnicowanych czasach trwania terapii i czasie obserwacji pacjentów. Każdy z proponowanych leków ma ponadto istotne działania niepożądane, niosąc za sobą na przykład ryzyko nowotworów krwi w przypadku melfalanu [27] czy powikłań zakrzepowo-zatorowych i neuropatii czuciowej po stosowaniu talidomidu [3].

W porównaniu z wymienionymi lekami dożylne wlewy immunoglobulin wykazały dobre efekty i bezpieczeństwo stosowania [3, 4, 8, 16, 27, 28]. Kulczycki i wsp. [8] na podstawie opisu 3 chorych sugerują, że podanie wysokodawkowej immunoglobuliny jest przydatne w leczeniu pozaskórnych komplikacji. Okazały się skuteczne nawet w chorobie z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego [4, 27, 28]. Patomechanizm działania immunoglobulin w liszaju śluzowatym twardzinowym jest nie do końca ustalony.

U opisywanego w niniejszej pracy pacjenta kolejne schematy nie przynosiły oczekiwanego efektu. Włączenie immunoglobulin dało zdecydowaną poprawę stanu pacjenta. Efekt jest jednak zazwyczaj czasowy i leczenie wymaga powtarzania dawek. Problemem w tej sytuacji są koszty terapii oraz konieczność długotrwałych i powtarzanych infuzji. Brak możliwości finansowania leczenia immunoglobulinami u opisywanego chorego spowodował konieczność czasowego przerwania terapii. Efektem był szybki nawrót objawów skórnych.

Podobnie w literaturze opisuje się konieczność długotrwałej i wysokodawkowej terapii. Shams i wsp. [24] podkreślili niewielką skuteczność małej dawki immunoglobulin i zdecydowaną poprawę po zastosowaniu wysokich dawek leku. Z kolei Dolenc-Voljč i wsp. [3] przedstawili 42-letniego pacjenta skutecznie leczonego immunoglobulinami po nieefektywnej terapii steroidami i talidomidem. Zastosowano 5 cykli immunoglobuliny w skojarzeniu z talidomidem, co skutkowało pełną remisją przez kolejne 2 lata obserwacji. Opis ten jest szczególnie cenny w kontekście nie tylko skuteczności terapii, ale i celowości jej włączania na wczesnym etapie choroby. Podkreślono, jak wartościowe okazało się skojarzenie talidomidu z immunoglobulinami.

WNIOSKI

Niniejszy opis oraz dane literaturowe wskazują na wysoką efektywność leczenia immunoglobulinami. Zdaniem autorów, wobec braku innej, równie skutecznej metody leczenia stosowanie immunoglobulin powinno się stać standardem postępowania w leczeniu liszaja śluzowatego twardzinowego — ciężkiej, potencjalnie śmiertelnej choroby ogólnoustrojowej. Dostępne dowody naukowe potwierdzają również, że powyższa terapia jest skuteczna przy nawrocie choroby, której remisję uzyskano dzięki zastosowaniu terapii dożylnymi preparatami immunoglobuliny.

Adres do korespondencji:

lek. Jerzy Olasiński

Katedra i Klinika Dermatologii Uniwersytetu Medycznego

im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

e-mail: olasinski@onet.eu

PIŚMIENNICTWO

1. Trindade Neto P.B., Sales A.O., Silva A.C.O., Nunes J.C.S. Scleromyxedema: a case treated with oral prednisone. Anais Brasileiros de Dermatologia 2006; 81: 55–58.

2. Rongioletti F., Rebora A. Updated classification of papular mucinosis, lichen myxedematosus, and scleromyxedema. J. Am. Acad. Dermatol. 2001; 44: 273–281.

3. Dolenc-Voljč M., Jurčić V., Hočevar A., Tomšič M. Scleromyxedema with subcutaneous nodules: successful treatment with thalidomide and intravenous immunoglobulin. Case Rep. Dermatol. 2013; 5: 309–315.

4. Hummers L.K. Scleromyxedema. Curr. Opin. Rheumatol. 2014; 26: 658–662.

5. Thomas E., George A., Deodhar D., John M. Scleromyxedema: An Atypical Case. Indian J. Dermatol. 2015; 60: 323.

6. Gonzalez Santiago T.M., Lehman J.S., Buonaccorsi J.N., Kalaaji A.N., Wieland C.N., Lovejoy M. Frequency of Cutis Laxa-Like Clinical Features and Elastolysis in Scleromyxedema: A Retrospective Clinicopathologic Study of 19 Patients With Scleromyxedema. J. Cutan. Pathol. 2016; 43: 246–251.

7. Serdar Z.A., Altunay I.K., Yasar S.P., Erfan G.T., Gunes P. Generalized papular and sclerodermoid eruption: scleromyxedema. Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol. 2010; 76: 592.

8. Kulczycki A., Nelson M., Eisen A., Heffernan M. Scleromyxoedema: treatment of cutaneous and systemic manifestations with high-dose intravenous immunoglobulin. Br. J. Dermatol. 2003; 149: 1276–1281.

9. Heymann W.R. Scleromyxedema. J. Am. Acad. Dermatol. 2007; 57: 890–891.

10. Dinneen A.M., Dicken C.H. Scleromyxedema. J. Am. Acad. Dermatol. 1995; 33: 37–43.

11. Bogner R.R., Wetter D.A., Dingli D. Scleromyxedema. Intern. Med. 2014; 53: 2561–2562.

12. Pomann J.J., Rudner E.J. Scleromyxedema revisited. Int. J. Dermatol. 2003; 42: 31–35.

13. Hisler B.M., Sovaj L.B., Hashimoto K. Improvement of scleromyxedema associated with isotretinoin therapy. J. Am. Acad. Dermatol. 1991; 24: 854–857.

14. Laimer M., Namberger K., Massone C. i wsp. Vincristine, idarubicin, dexamethasone and thalidomide in scleromyxedema. Acta Dermato. Venereol. 2009; 89: 631–635.

15. Ruiz M., Valdés P., Tomecki K. Selected skin diseases with systemic involvement. Skin Therapy Lett. 2013; 18: 1–4.

16. Caudill L., Howell E. Scleromyxedema: a case clinically and histologically responsive to intravenous immunoglobulin. J. Clin. Aesthet. Dermatol. 2014; 7: 45–47.

17. Farr P.M., Ive F.A. PUVA treatment of scleromyxoedema. Br. J. Dermatol. 1984; 110: 347–350.

18. Koronowska S.K., Osmola-Mańkowska A., Jakubowicz O., Zaba R. Scleromyxedema: a rare disorder and its treatment difficulties. Postępy Dermatol. Alergol. 2013; 30: 122–126.

19. Schirren C.G., Betke M., Eckert F., Przybilla B. Arndt-Gottron scleromyxedema. Case report and review of therapeutic possibilities. Hautarzt. 1992; 43: 152–157.

20. Westheim A.I., Lookingbill D.P. Plasmapheresis in a patient with scleromyxedema. Arch. Dermatol. 1987; 123: 786–789.

21. Keong C.H., Asaka Y., Fukuro S. i wsp. Successful treatment of scleromyxedema with plasmapheresis and immunosuppression. J. Am. Acad. Dermatol. 1990; 22: 842–844.

22. Tschen J.A., Chang J.R. Scleromyxedema: treatment with interferon alfa. J. Am. Acad. Dermatol. 1999; 40: 303––307.

23. Salas-Alanis J.C., Martinez-Jaramillo B., Gomez-Flores M., Ocampo-Candiani J. Scleromyxedema, a therapeutic dilemma. Indian J. Dermatol. 2015; 60: 215.

24. Shams S.R., Goldstein D.A., Kaufman J.L., MacKelfresh J., Flowers C.R., Langston A.A. Dermato-neuro syndrome in a patient treated with autologous stem cell transplant for scleromyxedema. Clin. Lymphoma Myeloma Leuk. 2014; 14: e213–e215.

25. Shayegi N., Alakel N., Middeke J.M., Schetelig J., Mantovani-Löffler L., Bornhäuser M. Allogeneic stem cell transplantation for the treatment of refractory scleromyxedema. Transl. Res. 2015; 165: 321–324.

26. Migkou M., Gkotzamanidou M., Terpos E. i wsp. Response to bortezomib of a patient with scleromyxedema refractory to other therapies. Leuk. Res. 2011; 35: 209–211.

27. Bhoyrul B., Mughal A.A., Paulus J., Salamat A., Howarth S. Does dermatoneuro syndrome have a viral aetiology? Clin. Exp. Dermatol. 2016; 41: 53–56.

28. Karaman B., Guler A., Ertam I., Celebisoy N. Dermato-neuro syndrome associated with scleromyxedema. Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol. 2015; 81: 519–521.

1 Katedra i Klinika Dermatologii Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu