ARTYKUŁ REDAKCYJNY

Ultrasonografia przezczaszkowa w diagnostyce parkinsonizmu

Marta Nowakowska-Kotas

Katedra i Klinika Neurologii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu

Adres do korespondencji:

dr n. med. Marta Nowakowska-Kotas

Katedra i Klinika Neurologii

Uniwersytet Medyczny

ul. Borowska 213, 50–556 Wrocław

tel. 71 734 31 00, faks 71 734 31 09

e-mail: marta.nowakowska-kotas@umed.wroc.pl

Polski Przegląd Neurologiczny 2015, tom 11, 2, 51–57

Wydawca: „Via Medica sp. z o.o.” sp. k.

Copyright © 2015 Via Medica

STRESZCZENIE

Ultrasonografia przezczaszkowa struktur podkorowych mózgu jest mało rozpowszechnioną metodą diagnostyczną zespołów parkinsonowskich o coraz większym znaczeniu. Ciągłe poszukiwanie nowych markerów ultrasonograficznych, typowych dla poszczególnych jednostek chorobowych, oraz doskonalenie technik badania powodują, że metoda ta oprócz swojej dostępności oferuje również coraz większą specyficzność i czułość, a także powtarzalność wyników badań. W diagnostyce zespołów parkinsonowskich największą rolę odgrywa obrazowanie istoty czarnej, jąder szwu pnia mózgu, komory III oraz jądra soczewkowatego. Analiza sygnałów ultrasonograficznych pochodzących ze wspomnianych obszarów mózgu pozwala już obecnie na przeprowadzenie diagnostyki różnicowej między chorobą Parkinsona a atypowymi zespołami parkinsonowskimi, wtórnymi parkinsonizmami, niektórymi wrodzonymi zespołami neurozwyrodnieniowymi oraz drżeniem samoistnym, co przedstawiono w niniejszej pracy.

Polski Przegląd Neurologiczny 2015, tom 11, 2, 51–57

Słowa kluczowe: ultrasonografia przezczaszkowa, istota czarna, jądra podstawy, komora III, zespoły parkinsonowskie

Wprowadzenie

Rozpoznanie choroby Parkinsona (PD, Parkin­son’s disease) i innych zespołów parkinsonowskich, takich jak zanik wieloukładowy (MSA, multiple system atrophy), postępujące porażenie ponadjądrowe (PSP, progressive supranuclear palsy) i parkinsonizm naczyniopochodny, opiera się na kryteriach klinicznych. „Złotym standardem” potwierdzającym rozpoznanie PD jest stwierdzenie typowych zmian histopatologicznych w badaniu autopsyjnym, a zgodność rozpoznania ustalonego przyżyciowo z wynikiem autopsji ocenia się na 75–90% [1]. Ze względu na implikacje prognostyczne i terapeutyczne istotne jest wczesne rozpoznanie choroby. Badaniami pomocnymi w diagnostyce różnicowej parkinsonizmu są: ocena węchu, testy neuropsychologiczne, biomarkery, testy genetyczne, pozytonowa tomografia emisyjna (PET, positron emission tomography), tomografia emisyjna pojedynczego fotonu (SPECT, single-photon emission computed tomography), czynnościowe obrazowanie z zastosowaniem scyntygrafii oraz badania obrazowe, takie jak rezonans magnetyczny (MR, magnetic resonance) i ultrasonografia przezczaszkowa (TCS, transcranial sonography). Ostatnią z wymienionych technik jako pierwsi opisali Becker i wsp. w 1995 roku [2], którzy stwierdzili hiperechogeniczność istoty czarnej (SN, substantia nigra) u osób z PD. Metoda ta rozwija się dynamicznie i na podstawie licznych prac służących poprawie jej powtarzalności, czułości i specyficzności jest obecnie uznawana za jedną z użytecznych technik w diagnostyce PD zgodnie z zaleceniami europejskich towarzystw, między innnymi Movement Disorders Society [3]. Dzięki ocenie zmian patologicznych w jądrach podstawy oraz śródmózgowiu TCS pozwala na określenie ryzyka zachorowania na PD i ryzyka wystąpienia objawów niepożądanych po zastosowaniu neuroleptyków [4, 5]. Jest to metoda powszechnie dostępna i niedroga. Zadaniem poniższej pracy było podsumowanie dotychczasowej wiedzy na temat zastosowania TCS w diagnostyce różnicowej zespołów parkinsonowskich.

Struktury mózgowia badane za pomocą TCS

Najczęściej obrazowane przy użyciu TCS struktury mózgowia to śródmózgowie wraz z SN, jądrami szwu pnia mózgu oraz jądrem czerwiennym, komora III oraz jądro soczewkowate (LN, lenticular nucleus) i wzgórze. W pojedynczych pracach zwraca się uwagę na możliwość uwidocznienia w tym badaniu móżdżku, komór bocznych, jądra ogoniastego, a także szyszynki, co jednak jest rzadziej wykorzystywane w warunkach klinicznych.

Śródmózgowie

Poprzez okno skroniowe za pomocą TCS można uwidocznić przekrój poprzeczny przez śródmózgowie (ryc. 1) i wyróżnić w jego zakresie jądro czerwienne, jądra szwu oraz SN.

Rycina 1. Obraz ultrasonografii przezczaszkowej u 49-letniej kobiety. Przekrój poprzeczny przez śródmózgowie (biała przerywana linia) z zaznaczoną prawidłową istotą czarną (*)

Po pierwszym doniesieniu Beckera i wsp. [2] opublikowano wiele prac, których autorzy opisali hiperechogeniczność SN w PD, co przyczyniło się do zwiększenia popularności tej metody diagnostycznej oraz udoskonalenia sprzętu i techniki badania [6–8]. Obecnie obowiązuje pomiar pola powierzchni zwiększonej echogeniczności SN (ryc. 2), który w większości ośrodków badawczych uznaje się za znaczący w przypadku stwierdzenia pola powierzchni większego niż 0,20 cm2 [9].

Rycina 2. Obraz ultrasonografii przezczaszkowej u 57-letniego mężczyzny z rozpoznaną chorobą Parkinsona. Przekrój poprzeczny przez śródmózgowie (biała przerywana linia) z hiperechogeniczną istotą czarną kontralateralnie do objawów pozapiramidowych (pole powierzchni obwiedzione linią ciągłą, oznaczone cyfrą 1).

Różnice między poszczególnymi pracowniami wynikają z faktu, że wartość tą ustala się jako przekraczającą 90. centyl pomiarów wykonanych w zdrowej populacji danym aparatem ultrasonograficznym [3]. Warto zwrócić uwagę na to, że w przypadku tak zdefiniowanej hiperechogeniczności SN z góry się zakłada, że 10% zdrowej populacji może mieć nieprawidłowy obraz śródmózgowia, zaś w badaniach populacyjnych stwierdzono, że odsetek ten nieco się zwiększa z wiekiem [10]. Rozpowszechnienie hiperechogeniczności SN w zdrowej populacji jest zgodne z udokumentowaną w badaniach autopsyjnych częstością występowania ciał Lewy’ego u osób bez objawów pozapiramidowych powyżej 50. roku życia [11]. U 60% zdrowych osób z hiperechogenicznością SN wykazano ograniczony wychwyt znacznika w badaniach układu nigrostrialnego — zarówno za pomocą PET, jak i SPECT — oraz częstsze powikłania pozapiramidowe po stosowaniu neuroleptyków [12–14]. Zauważono także, że część z tych osób zdradza dyskretne objawy przedrucho­we typowe dla PD, takie jak zaburzenia węchu, depresja czy też zaburzenia snu związane z fazą REM [15–17]. U niektórych zaś w krótkim czasie dochodzi do rozwinięcia się PD. Na podstawie trwającego 5 lat badania obejmującego ponad 1800 zdrowych osób ustalono, że stwierdzenie hiperechogenicznej SN wiąże się z 17-krotnym wzrostem ryzyka zachorowania na PD w okresie 3 lat i 20-krotnym w ciągu 5 lat. Jest to drugi po uwarunkowaniach genetycznych najsilniejszy czynnik ryzyka PD [18].

Wśród monogenowo dziedziczonych postaci PD stwierdzano wzmożoną hiperechogeniczność nie tylko u chorych z obecną mutacją w obrębie genów alfa — synukleiny, parkiny, PINK1, DJ1, LRRK2 i ATP13A2, ale również u zdrowych nosicieli wspomnianych mutacji [19–22]. Zmiany w obrębie SN wyprzedzały zaburzenia czynności układu nigrostrialnego w badaniach PET [23].

Hiperechogeniczność SN obserwowano również w innych schorzeniach neurozwyrodnieniowych, w różnie licznych grupach chorych (tab. 1) [15, 24–27].

Tabela 1. Częstość występowania hiperechogeniczności istoty czarnej (SN, substantia nigra) w chorobach układu nerwowego (źródła [15, 24–27])

Choroba	Częstość występowania hiperechogeniczności SN (%)
Choroba Parkinsona	70–98
Drżenie samoistne	30
MSA-P	0–25
PSP	40–50
Wtórny parkinsonizm	50
Pląsawica Huntingtona: • postać Westphala	25 90
Choroba Wilsona	30

MSA-P (multiple system atrophy with parkinsonism) — zanik wieloukładowy z dominującym parkinsonizmem (zwyrodnienie prążkowiowo-czarne); PSP (progressive supranuclear palsy) — postępujące porażenie ponadjądrowe

Z tego powodu czułość i specyficzność samego stwierdzenia hiperechogeniczności SN w odniesieniu do rozpoznania PD wciąż jest dyskutowana. Niewątpliwie, pomiar SN jest przydatny w diagnostyce PD, ale — ze względu na sprzeczne informacje dotyczące korelacji ze stopniem nasilenia objawów oraz przebiegiem klinicznym — nie znalazł on dotychczas zastosowania w monitorowaniu choroby [28–30].

Należy także pamiętać o tym, że u części chorych, z różnych przyczyn (np. słaba insonacja przez okna skroniowe, nietypowe wzorce echogeniczności), nie udaje się uzyskać wyraźnego obrazu śródmózgowia. Według różnych opracowań odsetek takich niediagnostycznych badań waha się od 0% do 36% [24, 31].

Drugą strukturą zlokalizowaną w obrębie śródmózgowia, która wzbudziła zainteresowanie, są jądra szwu pnia mózgu. Spadek ich echogenicz­ności znamiennie częściej obserwuje się u chorych z depresją niż w zdrowej populacji (odpowiednio 50–90% i 0–9% przypadków) [32–35]. Uważa się, że utrata echogeniczności przez jądra szwu wynika z obniżonej aktywności układu serotoninergicznego, z czym z kolei wiąże się obniżenie nastroju [36]. Z jednej strony u chorych z PD istotnie częściej stwierdza się hipoechogeniczność jąder szwu w podgrupie z rozpoznaną depresją (35–89% przypadków) niż w podgrupie bez zaburzeń nastroju (9–20% przypadków) [32–34]. Z drugiej strony w grupie osób z depresją częściej niż w zdrowej populacji obserwuje się hiperechogeniczność SN (odpowiednio 50% i 10%) [32]. Możliwe, że u części tych chorych depresja występuje wcześniej niż objawy PD i powinna być traktowana jako objaw przedruchowy.

Analogicznie do obrazowania SN także w przypadku ultrasonografii w znaczącym odsetku badań jąder szwu pnia mózgu nie udaje się uzyskać w pełni diagnostycznego obrazu (4–40%) [32, 34].

Komora III

Pomiaru komory III dokonuje się podczas insonacji przez okna skroniowe w płaszczyźnie przechodzącej przez wzgórze. W tej samej płaszczyźnie widoczna jest wyraźnie hiperechogenna szyszynka oraz rogi przednie komór bocznych. Rozmiary komory III silnie korelują z wiekiem badanego. U osób poniżej 60. roku życia za normę uznaje się szerokość poniżej 6 mm, a u starszych — poniżej 10 mm [37]. Pomiary wykonane za pomocą TCS są zgodne z uzyskanymi za pomocą badania MR lub tomografii komputerowej (TK) [38].

Poszerzenie komory III obserwuje się zarówno w wodogłowiu, jak i w zespołach pozapiramidowych. Uważa się, że izolowane poszerzenie tej komory (bez poszerzenia komór bocznych) jest cechą typową dla PSP, stwierdzaną w około 85% przypadków, natomiast u osób z PD — tylko w około 9% przypadków [9, 15].

Jądro soczewkowate

Ocena LN jest możliwa podczas insonacji w płaszczyźnie przechodzącej przez komorę III (ryc. 3).

Rycina 3. Obraz ultrasonografii przezczaszkowej u 49-letniej kobiety z zanikiem wieloukładowym. Przekrój poprzeczny przez komorę III (krzyżyki) i wzgórza (białe przerywane linie). Widoczna hiperechogeniczna przysadka (pusta strzałka), sploty naczyniówkowe (gwiazdki) oraz hiperechogeniczne jądro soczewkowate (biała strzałka)

Prawidłowo struktura ta oraz leżące w pobliżu jądro ogoniaste nie są możliwe do odróżnienia od przylegającej istoty białej. Każdy hiperechogeniczny sygnał zlokalizowany w rzucie jąder podstawy powinien być uznany za odchylenie od normy [39]. Należy jednak pamiętać, że jest to obszar podatny na powstawanie artefaktów pochodzących z sąsiednich struktur, a brak obrazów diagnostycznych w przypadku LN odnotowuje się u 9–24% badanych osób z parkinsonizmem [23, 32].

Hiperechogeniczny sygnał w obrębie LN występuje w ponad 70% przypadków MSA i PSP, w ponad 80% przypadków zwyrodnienia korowo-podstawnego (CBD, corticobasal degeneration), w 64–100% przypadków choroby Wilsona oraz w mniej niż 10% przypadków PD [39–41]. Hiperechogeniczność LN opisano także w intoksykacji manganem, w neurodegeneracji związanej z niedoborem kinazy pantotenowej (PKAN, pantothenate kinase-associated neurodegeneration) i u oko-ło 7% zdrowej populacji [25, 41, 42].

Diagnostyka różnicowa zespołów pozapiramidowych

Ustalenie prawidłowego rozpoznania w przypadku parkinsonizmu o nietypowym przebiegu oraz we wtórnych zespołach parkinsonowskich jest ciągle trudne, zwłaszcza w początkowych etapach choroby, gdy zmiany strukturalne możliwe do uwidocznienia w badaniu metodą MR nie są jednoznaczne. Zaawansowane techniki czynnościowego obrazowania układu nigrostrialnego (np. PET z podaniem fluorodeoksyglukozy [FDG-PET]) są dokładniejsze, ale także mniej dostępne. W tym kontekście TCS może być przydatnym narzędziem uzupełniającym diagnostykę zespołów parkinsonowskich, z wynikami podobnymi jak w badaniu FDG-PET [43].

Choroba Parkinsona i atypowe zespoły parkinsonowskie

Hiperechogeniczność SN jest zjawiskiem typowym dla PD (70–90%), częstym w CBD (> 80%), a rzadkim — w zaniku wieloukładowym z dominującym parkinsonizmem (MSA-P, multiple system atrophy with parkinsonism) (między 10% a 25%) i PSP (< 40% przypadków) [15, 26, 41, 44]. Należy przy tym zaznaczyć, że podstawą szacunków dotyczących rzadszych postaci parkinsonizmu atypowego, zwłaszcza CBD, są grupy chorych o niewielkiej liczebności i dlatego szacunki te mogą być obarczone istotnymi błędami statystycznymi. Hiperechogeniczność LN jest częsta u chorych z MSA-P i PSP, ale rzadko stwierdzana w przypadku idiopatycznej PD [26, 32]. W miarę postępu PSP coraz wyraźniejsze staje się poszerzenie komory III, co jest uznawane za typową cechę ultrasonograficzną tej choroby [15, 43]. Dodatkowo zwrócono uwagę, że planimetryczna ocena obwodu śródmózgowia może być kolejnym markerem specyficznym dla PSP [45].

Izolowana ocena SN, jak wynika z powyższego zestawienia, nie wystarcza do przeprowadzenia pewnej diagnostyki różnicowej parkinsonizmu we wczesnej fazie choroby [46]. Najkorzystniejsze i najbardziej przydatne jest stosowanie kombinacji wyżej wymienionych markerów ultrasonograficznych. Prawidłowy obraz SN wskazuje raczej na MSA-P lub PSP niż na PD. Połączenie takiego obrazu SN z hiperechogenicznością LN wskazuje na MSA-P lub PSP, z wartością prognostyczną dochodzącą do przynajmniej 96%, przy czułości 59% oraz specyficzności bliskiej 100% [24]. Z kolei poszerzenie komory III przekraczające 10 mm w kombinacji z hiperechogenicznym LN wskazuje raczej na PSP niż na PD (czułość 84%, specyficzność 98%, pozytywna wartość prognostyczna 89%) [15, 24]. U chorych z otępieniem z ciałami Lewy’ego (DLB, dementia with Lewy bodies) wzmożona hiperechogeniczność SN występuje równie często jak w idiopatycznej PD, ale zwykle zmiana sygnału jest bardziej symetryczna [33].

Parkinsonizm wtórny

Podstawowym badaniem w diagnostyce różnicowej PD i innych schorzeń wynikających z uszkodzenia jąder podkorowych jest MR. Jednak w badaniu TCS można także wykazać najczęstsze zmiany strukturalne mózgowia, które mogą być przyczyną zespołów pozapiramidowych.

Dla wodogłowia wysoce specyficzne jest poszerzenie układu komorowego w powiązaniu z prawidłowym obrazem śródmózgowia, co łatwo wykryć w badaniu TCS [47]. W idiopatycznym zwapnieniu jąder podstawy (IBCG, idiopathic basal ganglia calcification) symetryczne hiperechogeniczne sygnały są widoczne w lokalizacji zwapnień zobrazowanych w TK głowy [48]. Za parkinsonizmem naczyniopochodnym przemawia stwierdzenie prawidłowej echogeniczności SN w połączeniu z zaburzeniami przepływu w tętnicach wewnątrzczaszkowych w badaniu doplerowskim [49].

Choroby zwyrodnieniowe

Wśród dziedzicznych chorób zwyrodnieniowych przebiegających z parkinsonizmem nieprawidłowości w badaniu TCS opisano w przypadku choroby Wilsona, PKAN oraz w chorobie Huntingtona. W chorobie Wilsona, oprócz hiperintensywności SN stwierdzanej u około 30% chorych, w połowie przypadków obserwuje się także hiperechogeniczność LN. Charakterystyczne jest zwiększanie się pola powierzchni wzmożonego sygnału wraz z postępem choroby powodujące, że zmiany mogą się rozszerzać także na wzgórze [25, 40].

U prawie połowy pacjentów z chorobą Huntingtona sygnał jest nieprawidłowy w badaniu TCS w obrębie jąder podstawy lub śródmózgowia, przy czym najczęściej zajęte są SN, jądro ogoniaste i LN [50]. Rozległość zmian w SN koreluje z liczbą powtórzeń trójnukleotydu CAG w genie huntingtyny, szerokość komory III — z funkcjonowaniem poznawczym, a zanik echogeniczności jąder szwu — z zaburzeniami depresyjnymi [50]. W młodzieńczej postaci choroby Huntingtona, przebiegającej zwykle jako zespół hipokinetyczno-hipertoniczny, istotnie częściej niż u dorosłych stwierdza się hiperechogeniczną SN (odpowiednio w 95% i 25% przypadków) [51].

W PKAN, chorobie o dziedziczeniu recesywnym, objawiającej się klinicznie w dzieciństwie lub okresie dojrzewania, dochodzi do ograniczonego gromadzenia się żelaza w gałce bladej, jądrze czerwiennym i w części siatkowatej SN. Znajduje to odzwierciedlenie w badaniu TCS, w którym w 100% przypadków opisuje się symetrycznie hiperechogeniczne SN oraz LN [42, 52]. Należy pamiętać, że są to badania dotyczące bardzo małych grup chorych.

Drżenie samoistne

Drżenia samoistnego (ET, essential tremor) nie zalicza się do zespołów parkinsonowskich. Jednak ze względu na rozpowszechnienie (częstość występowania szacowana na 4% po 40. rż.) oraz 4-krotnie zwiększone ryzyko rozwoju PD u tych chorych ET wzbudza zainteresowanie badaczy [53, 54]. Podejmowane są próby, także przy użyciu TCS, znalezienia czynnika rokowniczego, na podstawie którego będzie można określić, u których chorych z ET rozwinie się w przyszłości PD. Hiperechogeniczność SN w ET występuje znacząco rzadziej (do 30% chorych) niż w PD, co pozwala na różnicowanie tych dwóch chorób z czułością dochodzącą do 75–86% [55]. Chorzy z ET i obecną hiperechogenicznością SN często mają objawy pozaruchowe typowe dla PD. W tej grupie pacjentów stwierdzono także korelację między polem powierzchni hiperechogenicznej SN a liczbą objawów przedruchowych typowych dla PD [56]. W analizie obrazu ultrasonograficznego u chorych z ET, u których rozwinęła się PD (ET-PD), nie zaobserwowano istotnych różnic w zakresie SN między tą grupą a chorymi na PD bez wcześniejszych objawów typowych dla ET. Podgrupa ET-PD cechowała się natomiast istotnie szerszą komorą III [56].

Podsumowanie

Ultrasonografia przezczaszkowa dzięki swoim zaletom, jakimi są bezpieczeństwo metody, niskie koszty i krótki czas badania, jest obecnie narzędziem o ustalonym znaczeniu w diagnostyce zespołów parkinsonowskich. Dokładność diagnostyczna metody znacząco się zwiększa, gdy uwzględni się jednocześnie cechy ultrasonograficzne różnych struktur mózgowia. Szczególnie dobrze udokumentowaną wartość diagnostyczną metoda ta wykazuje w przypadku różnicowania PD z ET oraz oceny chorych z depresją i atypowymi zespołami parkinsonowskimi. Nadal jest dyskutowane znaczenie poszczególnych markerów ultrasonograficznych. Ze względu na ograniczenia metody związane z brakiem okien kostnych u części chorych, subiektywnością oceny przez badacza oraz zróżnicowaniem systemów pomiarowych zastosowanie TCS jest wciąż ograniczone, a wyniki badań — trudne do porównania między różnymi pracowniami. Brakuje także badań, w których oceniono by wartość diagnostyczną tej metody w porównaniu z badaniem autopsyjnym (obecnie „złoty standard” diagnostyczny) i najbardziej czułymi technikami badań przyżyciowych (SPECT i PET). Przeprowadzenie tych badań oraz udoskonalanie techniki TCS mogą pozwolić na dalsze zwiększenie jej znaczenia w diagnostyce zespołów parkinsonowskich.

PIŚMIENNICTWO

1. 1. Schrag A., Ben-Shlomo Y., Quinn N. How valid is the clinical diagnosis of Parkinson’s disease in the community? J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2012; 73: 529–534.
2. 2. Becker G., Seufert J., Bogdahn U., Reichmann H., Reiners K. Degeneration of substantia nigra in chronic Parkinson’s disease visualized by transcranial color-coded real-time sonography. Neurology 1995; 45: 182–184.
3. 3. Berardelli A., Wenning G.K., Antonini A. i wsp. EFNS/MDS-ES recommendations for the diagnosis of Parkinson’s disease. Eur. J. Neurol. 2013; 20: 16–34.
4. 4. Berg D. Substantia nigra hyperechogenicity is a risk marker of Parkinson’s disease: yes. J. Neural. Transm. 2011; 118: 613–619.
5. 5. Berg D., Seppi K., Behnke S. i wsp. Enlarged substantia nigra hyper­echogenicity and risk for Parkinson disease: a 37-month 3-center study of 1847 older persons. Arch. Neurol. 2011; 68: 932–937.
6. 6. Berg D., Siefker C., Becker G. Echogenicity of the substantia nigra in Parkinson’s disease and its relation to clinical findings. J. Neurol. 2001; 248: 684–689.
7. 7. Huang Y.-W., Jeng J.-S., Tsai C.-F., Chen L.-L., Wu R.-M. Transcranial imaging of substantia nigra hyperechogenicity in a Taiwanese cohort of Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2007; 22: 550–555.
8. 8. Kim J.Y., Kim S.T., Jeon S.H., Lee W.Y. Midbrain transcranial sonography in Korean patients with Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2007; 22: 1922–1926.
9. 9. Walter U. How to measure substantia nigra hyperechogenicity in Parkinson disease: detailed guide with video. J. Ultrasound Med. 2013; 32: 1837–1843.
10. 10. Behnke S., Double K.L., Duma S. i wsp. Substantia nigra echomorphology in the healthy very old: correlation with motor slowing. NeuroImage 2007; 34: 1054–1059.
11. 11. Forno L. Concentric hyalin intraneuronal inclusions of Lewy type in the brains of elderly persons (50 incidental cases): relationship to parkinso­nism. J. Am. Geriatr. Soc. 1969; 17: 557–575.
12. 12. Haehner A., Hummel T., Hummel C. i wsp. Olfactory loss may be a first sign of idiopathic Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2007; 2: 839–842.
13. 13. Berg D., Grote C., Rausch W.D. i wsp. Iron accumulation in the substantia nigra in rats visualized by ultrasound. Ultrasound Med. Biol. 1999; 25: 901–904.
14. 14. Berg D., Roggendorf W., Schröder U. i wsp. Echogenicity of the substantia nigra: association with increased iron content and marker for susceptibility to nigrostriatal injury. Arch. Neurol. 2002; 59: 999–1005.
15. 15. Walter U., Dressler D., Probst T. i wsp. Transcranial brain sonography findings in discriminating between parkinsonism and idiopathic Parkinson disease. Arch. Neurol. 2007; 64: 1635–1640.
16. 16. Stockner H., Iranzo A., Seppi K. i wsp. Midbrain hyperechogenicity in idiopathic REM sleep behavior disorder. Mov. Disord. 2009; 24: 1906–1909.
17. 17. Berg D., Jabs B., Merschdorf U., Beckmann H., Becker G. Echogenicity of substantia nigra determined by transcranial ultrasound correlates with severity of parkinsonian symptoms induced by neuroleptic therapy. Biol. Psychiatry 2001; 50: 463–467.
18. 18. Berg D., Behnke S., Seppi K. i wsp. Enlarged hyperechogenic substantia nigra as a risk marker for Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2013; 28: 216–219.
19. 19. Berg D., Schweitzer K.J., Leitner P. i wsp. Type and frequency of mutations in the LRRK2 gene in familial and sporadic Parkinson’s disease. Brain 2005; 128: 3000–3011.
20. 20. Hedrich K., Marder K., Harris J. i wsp. Evaluation of 50 probands with early-onset Parkinson’s disease for parkin mutations. Neurology 2002; 58: 1239–1246.
21. 21. Hagenah J.M., Becker B., Brüggemann N. i wsp. Transcranial sonography findings in a large family with homozygous and heterozygous PINK1 mutations. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2008; 79: 1071–1074.
22. 22. Schweitzer K., Brüssel T., Leitner P. i wsp. Transcranial ultrasound in different monogenetic subtypes of Parkinson’s disease. J. Neurol. 2007; 254: 613–616.
23. 23. Walter U., Klein C., Hilker R. i wsp. Brain parenchyma sonography detects preclinical parkinsonism. Mov. Disord. 2004; 19: 1445–1449.
24. 24. Gaenslen A., Unmuth B., Godau J. i wsp. The specificity and sensitivity of transcranial ultrasound in the differential diagnosis of Parkinson’s disease: a prospective blinded study. Lancet Neurol. 2008; 7: 417–424.
25. 25. Svetel M., Mijajlović M., Tomić A. i wsp. Transcranial sonography in Wilson’s disease. Parkinsonism Relat. Disord. 2012; 18: 234–238.
26. 26. Behnke S., Berg D., Naumann M., Becker G. Differentiation of Parkinson’s disease and atypical parkinsonian syndromes by transcranial ultrasound. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2005; 76: 423–425.
27. 27. Saft C., Hoffmann R., Strassburger-Krogias K. i wsp. Echogenicity of basal ganglia structures in different Huntington’s disease phenotypes. J. Neural. Transm. 2015; 122: 825-833.
28. 28. Spiegel J., Hellwig D., Möllers M.-O. i wsp. Transcranial sonography and [123I]FP-CIT SPECT disclose complementary aspects of Parkinson’s disease. Brain 2006; 129: 1188–1193.
29. 29. Kolevski G., Petrov I., Petrova V. Transcranial Sonography in the Evaluation of Parkinson Disease. J. Ultrasound Med. 2007; 26: 509–512.
30. 30. Weise D., Lorenz R., Schliesser M. i wsp. Substantia nigra echogenicity: A structural correlate of functional impairment of the dopaminergic striatal projection in Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2009; 24: 1669–1675.
31. 31. Okawa M., Miwa H., Kajimoto Y. i wsp. Transcranial sonography of the substantia nigra in Japanese patients with Parkinson’s disease or atypical parkinsonism: clinical potential and limitations. Intern. Med. 2007; 46: 1527–1531.
32. 32. Walter U., Hoeppner J., Prudente-Morrissey L. i wsp. Parkinson’s disease-like midbrain sonography abnormalities are frequent in depressive disorders. Brain 2007; 130: 1799–1807.
33. 33. Walter U., Dressler D., Wolters A. i wsp. Sonographic discrimination of dementia with Lewy bodies and Parkinson’s disease with dementia. J. Neurol. 2006; 253: 448–454.
34. 34. Becker T., Becker G., Seufert J. i wsp. Parkinson’s disease and depression: evidence for an alteration of the basal limbic system detected by transcranial sonography. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1997; 63: 590–595.
35. 35. Becker G., Becker T., Struck M. i wsp. Reduced echogenicity of brainstem raphe specific to unipolar depression: a transcranial color-coded real-time sonography study. Biol. Psychiatry 1995; 38: 180–184.
36. 36. Godani M., Canavese F., Del Sette M., Walter U. Update on transcranial sonography applications in movement disorders. Journal of Diagnostic Imaging in Therapy 2014; 1: 110–128.
37. 37. Go C.L., Frenzel A., Rosales R.L. i wsp. Assessment of substantia nigra echogenicity in German and Filipino populations using a portable ultrasound system. J. Ultrasound Med. 2012; 31: 191–196.
38. 38. Berg D., Mäurer M., Warmuth-Metz M., Rieckmann P., Becker G. The correlation between ventricular diameter measured by transcranial sonography and clinical disability and cognitive dysfunction in patients with multiple sclerosis. Arch. Neurol. 2000; 57: 1289–1292.
39. 39. Berg D., Siefker C., Ruprecht-Dörfler P., Becker G. Relationship of substantia nigra echogenicity and motor function in elderly subjects. Neurology 2001; 56: 13–17.
40. 40. Walter U., Skowrońska M., Litwin T. i wsp. Lenticular nucleus hyperechogenicity in Wilson’s disease reflects local copper, but not iron accumulation. J. Neural. Transm. 2014; 121: 1273–1279.
41. 41. Kostić V., Svetel M., Mijajlović M. i wsp. Transcranial sonography in pantothenate kinase-associated neurodegeneration. J. Neurol. 2012; 259: 959–964.
42. 42. Walter U., Wittstock M., Benecke R., Dressler D. Substantia nigra echogenicity is normal in non-extrapyramidal cerebral disorders but increased in Parkinson’s disease. J. Neural. Transm. 2002; 109: 191–196.
43. 43. Hellwig S., Reinhard M., Amtage F. i wsp. Transcranial sonography and [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography for the differential diagnosis of parkinsonism: a head-to-head comparison. Eur. J. Neurol. 2014; 21: 860–866.
44. 44. Walter U., Dressler D., Wolters A. i wsp. Sonographic discrimination of corticobasal degeneration vs progressive supranuclear palsy. Neurology 2004; 63: 504–509.
45. 45. Sadowski K., Serafin-Król M., Szlachta K., Friedman A. Basal ganglia echogenicity in tauopathies. J. Neural. Transm. 2015; 122: 863–865.
46. 46. Sastre-Bataller I., Vázquez J.F., Martínez-Torres I. i wsp. Mesencephalic area measured by transcranial sonography in the differential diagnosis of parkinsonism. Parkinsonism Relat. Disord. 2013; 19: 732–736.
47. 47. Seidel G., Kaps M., Gerrits T., Hutzelmann A. Evaluation of the ventricular system in adults by transcranial duplex sonography. J. Neuroimaging 1995; 5: 105–108.
48. 48. Brüggemann N., Wuerfel J., Petersen D. i wsp. Idiopathic NBIA — clinical spectrum and transcranial sonography findings. Eur. J. Neurol. 2011; 18: e58–e59.
49. 49. Venegas-Francke P. Transcranial sonography in the discrimination of Parkinson’s disease versus vascular parkinsonism. Int. Rev. Neurobiol. 2010; 90: 147–156.
50. 50. Postert T., Lack B., Kuhn W. i wsp. Basal ganglia alterations and brain atrophy in Huntington’s disease depicted by transcranial real time sonography. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1999; 67: 457–462.
51. 51. Krogias C., Eyding J., Postert T. Transcranial sonography in Huntington’s disease. Int. Rev. Neurobiol. 2010; 90: 237–257.
52. 52. Liman J., Wellmer A., Rostasy K., Bähr M., Kermer P. Transcranial ultrasound in neurodegeneration with brain iron accumulation (NBIA). Eur. J. Paediatr. Neurol. 2011; 16: 175–178.
53. 53. Tan E., Lee S., Lum S. Evidence of increased odds of essential tremor in Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2008; 23: 993–997.
54. 54. Benito-León J., Louis E.D., Bermejo-Pareja F. Risk of incident Parkinson’s disease and parkinsonism in essential tremor: a population based study. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2009; 80: 423–425.
55. 55. Vlaar A.M., Bouwmans A., Mess W., Tromp S., Weber W.J. Transcranial duplex in the differential diagnosis of parkinsonian syndromes. J. Neurol. 2009; 256: 530–538.
56. 56. Wurster I., Abaza A., Brockmann K., Liepelt-Scarfone I., Berg D. Parkinson’s disease with and without preceding essential tremor-similar phenotypes: a pilot study. J. Neurol. 2014; 261: 884–888.