WSTĘP

Niniejsze opracowanie, będące stanowiskiem grupy ekspertów skupionych w Zespole ds. Kardiomiopatii Amyloidowej Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego (PTK), dotyczy kardiomiopatii amyloidowej w przebiegu amyloidozy transtyretynowej (ATTR-CM, transthyretin amyloidosis cardiomyopathy), ale ujętej w szerszym kontekście. Wynika to z faktu, że amyloidoza transtyretynowa (ATTR, transthyretin amyloidosis), która z reguły zajmuje serce, powodując rozwój ATTR-CM, prezentuje też cechy zajęcia innych narządów i w związku z tym również objawy pozasercowe. Drugi poruszony w opracowaniu aspekt dotyczy diagnostyki różnicowej amyloidozy ATTR, w tym zwłaszcza jej różnicowania z amyloidozą łańcuchów lekkich (amyloidoza AL, light chain amyloidosis), która u większości chorych również zajmuje serce. W związku z tym krótko przedstawiono podstawowe informacje dotyczące amyloidozy AL, która jest wprawdzie leczona przez hematologów, ale często wstępnie rozpoznawana przez kardiologów.

Kardiomiopatia amyloidowa w przebiegu amyloidozy transtyretynowej spełnia kryteria choroby rzadkiej. Opóźnienie w jej diagnozowaniu powoduje zbyt późne rozpoczęcie leczenia i przedwczesne powikłania. Od 2018 roku możliwe jest wdrożenie leczenia swoistego pacjentów z ATTR-CM tafamidisem, który zmniejsza śmiertelność i poprawia jakość życia, pod warunkiem, że leczenie zostanie wdrożone we wczesnej fazie choroby, przed wystąpieniem zaawansowanego uszkodzenia serca.

Strategia wczesnego rozpoznawania amyloidozy zakłada, że lekarz, który pierwszy wysunie podejrzenie amyloidozy serca (CA, cardiac amyloidosis), powinien dążyć do ustalenia ostatecznego rozpoznania [1]. W praktyce tym lekarzem jest często właśnie kardiolog, ze względu na dominujące w obrazie klinicznym cechy zajęcia serca. Ze względu na zróżnicowany dostęp do specjalistów w poszczególnych obszarach Polski przyjęto Narodowy Plan dla Chorób Rzadkich, zgodnie z którym konieczne jest powstanie wyspecjalizowanych centrów, które w sposób kompleksowy zapewnią diagnostykę i leczenie ATTR-CM [2].

Celem Opinii Ekspertów z Zespołu ds. Kardiomiopatii Amyloidowej jest podsumowanie aktualnej wiedzy na temat ATTR-CM, przedstawienie postępów w diagnostyce i terapii oraz upowszechnienie znanych algorytmów diagnostycznych i terapeutycznych dla tej grupy pacjentów.

Definicja i epidemiologia amyloidozy

Amyloidoza należy do chorób infiltracyjnych i polega na odkładaniu się w macierzy pozakomórkowej depozytów białkowych o nieprawidłowej strukturze trzeciorzędowej. W sytuacji odkładania się depozytów amyloidu w sercu mówimy o CA. Dotychczas scharakteryzowano ponad 30 białek prowadzących do amyloidozy, ale za ponad 98% przypadków CA odpowiedzialne są dwa rodzaje depozytów — łańcuchy lekkie immunoglobulin (L, light chains of immunoglobulins) i transtyretyna (TTR, transthyretin) [3].

W przebiegu szpiczaka plazmocytowego lub innej dyskrazji plazmocytowej patogenny klon plazmocytów produkuje nieprawidłowe wolne łańcuchy lekkie immunoglobulin lambda lub kappa, które odkładają się w postaci amyloidu i prowadzą do amyloidozy systemowej (amyloidoza AL). Choroba ta charakteryzuje się ciężkim przebiegiem i złym rokowaniem.

Transtyretyna jest białkiem transportowym dla hormonu tyroksyny (T4) i retinolu, w warunkach prawidłowych występuje w postaci tetrameru. U osób z wadliwym wariantem genu dla TTR produkowana między innymi w wątrobie nieprawidłowa TTR jest mniej stabilna, nie tworzy tetramerów i ma tendencję do odkładania się w postaci złogów amyloidu na przykład w sercu, prowadząc do ATTR-CM [3]. Mówimy wówczas o amyloidozie ATTR związanej z nieprawidłowym wariantem genu (ATTRv, ATTR variant). Natomiast jeśli u osoby z wyjściowo prawidłowym genem dla TTR dochodzi do utraty stabilności cząsteczek TTR (najczęściej wraz z wiekiem), rozpadania się tetramerów TTR i odkładania się ich w postaci depozytów amyloidu, mówimy o amyloidozie ATTR typu „dzikiego” (ATTRwt, ATTR wild type) [3].

Wstępne badania wskazują, że ATTR-CM może być podłożem różnych chorób kardiologicznych, w tym odpowiada za 13% przypadków chorych hospitalizowanych z powodu niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF, heart failure with preserved ejection fraction), 16% przypadków ciężkiej stenozy aortalnej czy 5% przypadków kardiomiopatii przerostowej (HCM, hypertrophic cardiomyopathy) [4–7].

Obraz kliniczny amyloidozy serca

Gromadzenie się amyloidu w mięśniu sercowym prowadzi do rozwoju jednocześnie kardiomiopatii przerostowej i restrykcyjnej, która w tym wczesnym stadium może jeszcze nie dawać objawów klinicznych, a w późniejszym etapie prowadzi do stopniowego rozwoju pełnoobjawowego zespołu HFpEF. W związku z tym, na poziomie diagnostyki obrazowej — morfologii i funkcji — CA jest kardiomiopatią, a w fazie objawowej, na poziomie klinicznym — zespołem HFpEF i w tych dwóch scenariuszach klinicznych należy jej poszukiwać. Tym niemniej wraz z progresją choroby frakcja wyrzutowa lewej komory może stopniowo się obniżać.

W amyloidozie ATTR praktycznie wszyscy chorzy mają cechy i objawy zajęcia serca. Również u większości chorych z amyloidozą AL dochodzi do zajęcia serca i rozwoju objawów niewydolności serca (HF, heart failure). Jednocześnie chorzy z amyloidozą serca typu AL nie mają praktycznie żadnych objawów hematologicznych. W związku z tym, kardiolog jest często pierwszym lekarzem specjalistą, do którego zgłasza się chory i dlatego to od jego czujności diagnostycznej zależą dalsze losy chorego [8].

Obraz kliniczny amyloidozy jest niespecyficzny, dlatego wstępny proces diagnostyczny, na podstawie którego można wysunąć podejrzenie CA, musi obejmować zarówno badanie kliniczne, jak też badania dodatkowe: elektrokardiograficzne (EKG), echokardiograficzne (ECHO) oraz badania laboratoryjne, które zostały przedstawione w kolejnych rozdziałach. W dalszej kolejności, w zależności od doświadczenia ośrodka oraz dostępności metod diagnostycznych, chory kierowany jest na badanie rezonansu magnetycznego serca (CMR, cardiac magnetic resonance) lub też od razu zostaje poddany badaniu scyntygraficznemu [3].

Spektrum potencjalnych objawów klinicznych CA jest szerokie i zróżnicowane w zależności od stopnia zaawansowania choroby. We wczesnym okresie chory zwykle nie ma żadnych objawów; natomiast już w tym początkowym stadium, wskutek gromadzenia się amyloidu w mięśniu sercowym, pojawiają się pierwsze zmiany w badaniach EKG i ECHO, które mogą sugerować potrzebę dalszej diagnostyki. Ważne jest zwrócenie uwagi na charakterystyczną dla amyloidozy dysproporcję przerostu lewej komory serca w ECHO w porównaniu do EKG, w którym adekwatne cechy przerostu lewej komory nie występują. W tym okresie rozpoznanie może być postawione, pod warunkiem że lekarz, do którego trafia pacjent, ma świadomość występowania tej choroby i wiedzę o cechach, które mogą ją sugerować.

Istotna jest znajomość tej dużej różnorodności obrazu klinicznego amyloidozy. Dla celów edukacyjnych w niniejszym opracowaniu posłużono się prostym schematem diagnostycznym, który porządkuje charakterystyczne objawy (tzw. red flags) w dwóch grupach: objawy i zmiany kardiologiczne oraz objawy pozasercowe (tab. 1).

Objawy i zmiany kardiologiczne

Najprostszym przykładem objawu wczesnej fazy choroby jest niejasny przerost mięśnia sercowego w badaniu ECHO, głównie lewej komory, u pacjenta bez wywiadu nadciśnienia tętniczego, zwłaszcza jeżeli nie ma cech przerostu lewej komory serca w EKG. Z kolei u chorego z nadciśnieniem tętniczym może dojść do pozornej „poprawy” (z powodu neuropatii autonomicznej wywołanej przez amyloidozę) i konieczności zmniejszania dawek leków przeciwnadciśnieniowych. Jest to sygnał rozwijającej się amyloidozy, zarówno ATTR jak też AL.

Prezentacja kliniczna fazy objawowej to stopniowo postępujące ograniczenie wydolności fizycznej pod postacią osłabienia i duszności wysiłkowej z progresją do obukomorowej zastoinowej HF. Objawy te nie są specyficzne dla amyloidozy i wymagają weryfikacji w dalszych badaniach obrazowych, które mogą nasunąć podejrzenie, że przyczyną dolegliwości jest CA.

Drugim rodzajem wczesnej prezentacji klinicznej jest arytmia, zarówno nadkomorowa (zwłaszcza migotanie przedsionków), jak i komorowa; czasem jako wczesny objaw u chorego bez cech HF. W późniejszej fazie choroby zaburzenia rytmu i przewodzenia często towarzyszą pełnoobjawowej HF. W tym okresie większość chorych ma już utrwalone migotanie przedsionków.

Późna faza choroby to obraz kliniczny obukomorowej zastoinowej HF z dominującymi objawami niewydolności prawokomorowej pod postacią wodobrzusza i obrzęków kończyn dolnych. Na tym etapie choroby możliwości leczenia swoistego są już bardzo ograniczone, dlatego tak ważne jest dążenie do rozpoznania choroby na wczesnym etapie.

Objawy pozasercowe

Objawy pozasercowe amyloidozy ATTR są z reguły niespecyficzne i muszą być interpretowane w kontekście całości obrazu klinicznego, ich znajomość może natomiast pomóc wysunąć podejrzenie amyloidozy u chorego z niejasnymi cechami zajęcia serca. Do najbardziej charakterystycznych objawów pozasercowych amyloidozy ATTR należą:

Warto podkreślić, że obraz kliniczny amyloidozy jest podobny niezależnie od jej typu. Pewne bardziej specyficzne cechy kliniczne mogą jedynie sugerować poszczególne typy amyloidozy, co zasadniczo nie ma większego znaczenia, jako że zawsze, u każdego pacjenta, konieczne jest przeprowadzenie pełnej diagnostyki różnicowej, której pierwszym etapem jest diagnostyka laboratoryjna.

DIAGNOSTYKA AMYLOIDOZY

Badania laboratoryjne

Diagnostyka laboratoryjna amyloidozy jest podstawą współczesnego nieinwazyjnego algorytmu diagnostyki CA. Amyloidozę AL możemy wykluczyć na podstawie ujemnych wyników testu wolnych łańcuchów lekkich w surowicy (FLC, free light chain) oraz elektroforezy wykonanej techniką immunofiksacji białek surowicy (SPIE, serum protein immunofixation with electrophoresis) i białek z dobowej zbiórki moczu (UPIE, urine protein immunofixation with electrophoresis) [9]. Ujemny wynik wszystkich trzech testów wyklucza amyloidozę AL z 99-procentową czułością [10]. Warunkiem wiarygodności diagnostyki laboratoryjnej jest prawidłowy wybór zlecanych testów, to znaczy wykonanie immunofiksacji (SPIE), a nie proteinogramu (elektroforeza) i oznaczenie wolnych łańcuchów lekkich (FLC), a nie łańcuchów lekkich. W praktyce klinicznej dochodzi często do błędnego wyboru testów diagnostycznych zlecanych w ośrodkach kardiologicznych, co może skutkować niewłaściwym rozpoznaniem. Należy podkreślić, że dopiero ujemny wynik prawidłowo wykonanych badań diagnostyki laboratoryjnej (SPIE + UPIE + FLC) upoważnia nas do wyboru nieinwazyjnego algorytmu diagnostycznego z pominięciem wykonywania biopsji narządowych.

Wyzwanie może stanowić również interpretacja obecności niskiego stężenia białka monoklonalnego lub łagodnego podwyższenia stosunku wolnych łańcuchów lekkich kappa do lambda w surowicy (współczynnik FLC). Takie wyniki mogą występować u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (CKD, chronic kidney disease) lub gammapatią monoklonalną o nieokreślonym znaczeniu (MGUS, monoclonal gammapathy of unknown significance). U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, gdy szybkość filtracji kłębuszkowej (GFR, glomerular filtration rate) zmniejsza się, jednocześnie zmniejsza się klirens nerkowy poliklonalnych FLC, a ich stężenie w surowicy wzrasta [11]. Współczynnik FLC zmienia się również wraz ze spadkiem GFR, ale zależy to od dostępnego testu FLC: test Freelite (Binding Site) lub test N-lateksowy (Siemens). W teście N-lateksowym współczynnik FLC zmniejsza się wraz ze spadkiem GFR, ale nie zaproponowano dotychczas żadnego zakresu referencyjnego w CKD. Z kolei w przypadku najczęściej stosowanego testu — Freelite, współczynnik FLC wzrasta wraz ze spadkiem GFR, a wartość współczynnika 0,37–3,1 uważa się za prawidłowy u pacjentów z CKD. Brak jest wartości referencyjnych w zależności od ciężkości CKD, ale u pacjentów z umiarkowaną CKD (szacowany GFR <45 ml/min/1,73 m2 według wzoru CKD-EPI) przy prawidłowym wskaźniku SPIE/UPIE, współczynnik FLC do 2,0 (lub 3,1 w przypadku dializy) można zwykle uznać za normalny. W sytuacji gdy współczynnik ten osiąga wyższą wartość, wskazana jest konsultacja z hematologiem.

Schemat diagnostyki laboratoryjnej amyloidozy wraz z potencjalną koniecznością wykonania biopsji oraz badań genetycznych opracowany na podstawie schematu z Mayo Clinic [12] przedstawiono na rycinie 1.

Rycina 1. Schemat diagnostyki amyloidozy w oparciu o badania laboratoryjne (na podstawie [12])

Skróty: AL (light chain amyloidosis), amyloidoza łańcuchów lekkich; ATTR (transthyretin amyloidosis), amyloidoza transtyretynowa; ATTRv (ATTR variant), amyloidoza ATTR związana z nieprawidłowym wariantem genu; ATTRwt (ATTR wild type), amyloidoza ATTR typu „dzikiego”

Peptydy natriuretyczne i troponiny u pacjentów z amyloidozą serca są zwykle podwyższone nieproporcjonalnie do funkcji skurczowej lewej komory (zwykle prawidłowej) i stopnia zaawansowania HF. Często już we wczesnej fazie choroby, jeszcze przed wystąpieniem objawów zastoinowej HF, oba biomarkery — zarówno N-końcowy fragment propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP, N-terminal pro-B-type natriuretic peptide), jak też troponina T — mogą być wyraźnie podwyższone. Jest to jedna z ważnych cech sugerujących podejrzenie amyloidozy serca (red flag).

Nowymi obiecującymi biomarkerami do identyfikacji pacjentów zagrożonych rozwojem amyloidozy ATTR wydają się być: TTR, białko wiążące retinol-4 (RBP4, retinol-binding protein-4), pomiary stabilności kinetycznej TTR i tak zwane sondy peptydowe do ilościowego określenia poziomu nieprawidłowo sfałdowanych oligomerów TTR. Przydatność kliniczna tych biomarkerów wymaga dalszych analiz.

Badanie echokardiograficzne

Ocena echokardiograficzna stanowi niezbędny etap algorytmu diagnostycznego i monitorowania efektów terapeutycznych pacjentów z podejrzeniem ATTR-CM [13, 14]. W badaniu echokardiograficznym konieczne jest zastosowanie wszystkich dostępnych technik: 2D, M-mode, Doppler, tkankowa echokardiografia dopplerowska (TDI, tissue doppler imaging) oraz odkształcania. Protokół badania powinien uwzględnić ocenę morfologii, wielkości i funkcji skurczowej i rozkurczowej lewej oraz prawej komory, przedsionków, wielkich naczyń, ocenę aparatu zastawkowego serca, szacowanego ciśnienia w krążeniu płucnym oraz osierdzia [15].

Cechą charakterystyczną ATTR-CM jest pogrubienie mięśnia lewej i/lub prawej komory serca stwierdzone po wykluczeniu wtórnych przyczyn. Istotnym elementem różnicującym ATTR-CM z HCM jest morfologia lewej komory z koncentrycznym pogrubieniem jej ścian najczęściej bez zawężania w drodze wypływu lewej komory [16]. Niezwykle ważna jest ocena zarówno grubości ścian poszczególnych segmentów lewej komory, jak i kalkulacja wartości masy lewej komory oraz wskaźnika (indeksu) znormalizowanego do powierzchni ciała. Konieczne jest oznaczenie wszystkich wskaźników dysfunkcji rozkurczowej lewej komory. W bardziej zaawansowanych stadiach choroby funkcja skurczowa lewej komory obniża się.

Klasyczny obraz ATTR-CM odpowiada patofizjologii kardiomiopatii restrykcyjnej z prawidłową wielkością lewej komory, powiększeniem przedsionków i cechami podwyższonego ciśnienia napełniania [7]. Charakterystyczne dla ATTR-CM jest występowanie:

Ocena odkształcania podłużnego (longitudinal strain) jest niezbędnym elementem poprawnie wykonanego badania echokardiograficznego u pacjentów z podejrzeniem ATTR-CM [15]. Technika ta pozwala na ocenę miokardium zarówno lewej, jak i prawej komory, a także wielowymiarowej funkcji przedsionków. Technika śledzenia markerów akustycznych (speckle-tracking) umożliwia ocenę globalną (GLS, global longitudinal strain) oraz segmentalną odkształcenia, a względne lepsze skracanie segmentów koniuszkowych lewej komory, będące bardzo czułym markerem choroby, może być zwizualizowane w postaci objawu „apical sparing” (ryc. 2) [18]. Do parametrów ocenianych techniką śledzenia markerów akustycznych, które znajdują zastosowanie w praktyce klinicznej, poza pomiarem GLS należą również oznaczenia odkształcania poprzecznego, okrężnego i tempa odkształcania. Należy zaznaczyć, że parametr GLS ma największą wartość rokowniczą w tej grupie chorych. W wielu badaniach wykazano, że wraz z rozwojem choroby dochodzi do istotnego pogorszenia funkcji GLS, zarówno w amyloidozie ATTR, jak i AL [15].

Rycina 2. Zmiany echokardiograficzne w przebiegu amyloidozy transtyretynowej serca: A. Technika śledzenia markerów akustycznych (speckle-tracking), widoczny objaw „apical sparing” — zachowana funkcja skracania segmentów koniuszkowych oraz obniżona funkcja skracania segmentów podstawnych lewej komory; B. Projekcja koniuszkowa czterojamowa, widoczne powiększenie przedsionków, koncentryczne pogrubienie oraz ziarnista echostruktura mięśnia lewej komory; C. Tkankowa echokardiografia dopplerowska — niskie prędkości przegrodowej części pierścienia mitralnego; D. Przepływ przez zastawkę mitralną zarejestrowany metodą Dopplera pulsacyjnego — widoczna dysfunkcja rozkurczowa lewej komory III stopnia (materiał Pracowni Echokardiograficznej Krakowskiego Szpitala Specjalistycznego im. św. Jana Pawła II)

Echokardiograficzne badanie trójwymiarowe (3D) pozwala na zwiększenie precyzyjności oceny morfologii i funkcji serca w wybranych przypadkach. Zastosowanie tej techniki jest ważnym uzupełnieniem standardowych pomiarów, zwłaszcza w kontekście oceny objętości i funkcji skurczowej zarówno prawej, jak i lewej komory, a także oceny istotności wad zastawkowych oraz badań obciążeniowych i przezprzełykowych. Badanie 3D ma swoją wartość w aspekcie kwalifikacji do zabiegów zastawkowych, zarówno kardiochirurgicznych, jak i przezskórnych.

Badanie echokardiograficzne z podaniem środka kontrastowego jest pomocne w identyfikacji skrzeplin wewnątrzsercowych lub braku dostatecznego okna akustycznego.

Badanie ultrasonograficzne płuc jest niezwykle przydatne w ocenie stanu przewodnienia pacjentów i stanowi ważne uzupełnienie omówionych technik obrazowych.

W tabeli 2 przedstawiono echokardiograficzne kryteria rozpoznania CA. Warto mieć na uwadze, że na końcowym etapie choroby obraz echokardiograficzny wydaje się jednoznaczny, jednak na początkowych etapach mogą nie być widoczne wszystkie opisywane zmiany [3, 13, 19, 20].

Rezonans magnetyczny serca

Rezonans magnetyczny serca jest ważną metodą obrazowania u chorych z CA; może dostarczyć szczegółowych informacji na temat morfologii, funkcji i charakterystyki tkankowej serca na poziomie ultrastrukturalnym nawet w przypadku bardzo subtelnych zmian. Do typowych zmian w sercu w zaawansowanym stadium choroby zaliczamy: masywny przerost mięśnia obu komór, pogrubienie przegrody międzyprzedsionkowej oraz pogrubienie zastawek (ryc. 3) [21].

Rycina 3. Typowy obraz CMR chorego z ATTR-CM obejmujący pogrubienie mięśnia, powiększenie przedsionków i przerost przegrody między­przedsionkowej (materiał Pracowni Rezonansu Magnetycznego Narodowego Instytutu Kardiologii)

Skróty: ATTR-CM (transthyretin amyloidosis cardiomyopathy), kardiomiopatia amyloidowa w przebiegu amyloidozy transtyretynowej; CMR (cardiac magnetic resonance), rezonans magnetyczny serca

Dotychczas za dogmat przyjmowano, iż przerost mięśnia jest koncentryczny. Najnowsze badania wskazują, iż u większości chorych spotyka się asymetryczny przerost zlokalizowany głównie w przegrodzie międzykomorowej. Kurczliwość komór serca jest w dużym stopniu związana ze stopniem zaawansowania choroby. We wczesnych fazach może być prawidłowa i pogarsza się wraz z wzrostem akumulacji amyloidu. Charakterystyczną cechą jest upośledzenie kurczliwości włókien podłużnych [22].

Obrazowanie późnego kontrastowania (LGE, late gadolinium enhancement) jest bardzo charakterystyczne u chorych z amyloidozą i obejmuje ono podwsierdziowe lub pełnościenne globalne wzmocnienie pokontrastowe (ryc. 4) [23]. Bardzo typowym objawem jest również trudność w dobraniu odpowiednich parametrów akwizycji, a szczególnie czasu inwersji dla właściwego obrazowania LGE [24].

Rycina 4. Obraz globalnego podwsierdziowego późnego wzmocnienia pokontrastowego u chorego z ATTR-CM (materiał Pracowni Rezonansu Magnetycznego Narodowego Instytutu Kardiologii)

Skrót: ATTR-CM (transthyretin amyloidosis cardiomyopathy), kardiomiopatia amyloidowa w przebiegu amyloidozy transtyretynowej

Nowoczesne techniki obrazowania w CMR, takie jak mapowanie T1-zależne, pozwalają na dokładną i ilościową ocenę charakterystyki tkankowej mięśnia sercowego (ryc. 5). Sekwencje te bez użycia środka kontrastowego (natywny czas T1) umożliwiają wykrycie nieprawidłowości miocytów. Natomiast czasy T1 przed i po podaniu gadoliny pozwalają na obliczenie objętości pozakomórkowej (ECV, extracellular volume). T1 i ECV w amyloidozie są szeroko zbadanymi markerami świadczącymi o infiltracji amyloidowej [25]. Korelują one z zaawansowaniem choroby, pozwalają na wykrycie wczesnych postaci choroby oraz są niezależnymi czynnikami rokowniczymi u chorych z amyloidozą ATTR [26].

Rycina 5. Mapowanie T1 u pacjenta z ATTR-CM bez podania środka kontrastowego (natywne). Czas T1 >1200 ms (norma ≤1000 ms) (materiał Pracowni Rezonansu Magnetycznego Narodowego Instytutu Kardiologii)

Skrót: ATTR-CM (transthyretin amyloidosis cardiomyopathy), kardiomiopatia amyloidowa w przebiegu amyloidozy transtyretynowej

Wczesne fazy choroby mogą nie mieć charakterystycznych cech w CMR tak jak w przypadku zaawansowanej postaci choroby. Chory we wczesnej fazie choroby może mieć nieznaczny przerost lub niewielkie obszary LGE.

Rezonans magnetyczny serca jest bardzo cennym narzędziem pozwalającym na odróżnienie nacieku amyloidowego od innych form kardiomiopatii. Niestety, z powodu ograniczeń technologicznych niemożliwe jest różnicowanie za pomocą CMR typów amyloidozy i odróżnienie amyloidozy ATTR od amyloidozy AL. We wczesnych stadiach choroby obrazy CMR mogą nie być typowe dla mniej doświadczonych badaczy. W związku z tym nie można na podstawie badania CMR wykluczyć amyloidozy u pacjenta z mniej zaawansowaną postacią choroby.

Badania izotopowe

Badanie izotopowe planarne (płaszczyznowe) i tomografia emisyjna pojedynczego fotonu (SPECT, single photon emission computed tomography) stały się kluczowymi technikami w identyfikacji pacjentów z ATTR-CM.

W ocenie ATTR-CM w badaniu izotopowym stosuje się znaczniki takie jak: 99mTcDPD (kwas 3,3-difosfono-1,2-propanodikarboksylowy, diphosphono-1,2 propanodicarboxylic acid,), 99mTc HMDP (difosfonian hydroksymetylenu, hydroxymethylene diphosphonate) i 99mTcPYP (pirofosforan, pyrophosphate), obecnie uznawane za specyficzne markery amyloidozy ATTR serca [15, 27].

Mechanizm wychwytu znaczników w sercu jest dotychczas mało poznany. Postawiono hipotezę, że radiofarmaceutyki wiążą się z mikrozłogami wapnia, przy czym mikrozwapnienia są większe w amyloidozie ATTR niż w amyloidozie AL. Jednak ta teoria nie wyjaśnia w pełni mechanizmu wychwytu znaczników, ponieważ w niektórych przypadkach obserwuje się brak wychwytu w sercu, pomimo potwierdzonej ATTR-CM. Wytłumaczeniem tego zjawiska może być skład włókien amyloidu, które zawierają mieszaninę fragmentów C-końcowych i pełnej długości TTR (typ A) lub tylko pełnej długości TTR (typ B). Rodzaj włókien (A lub B) generujących złogi amyloidu jest wynikiem złożonych i nieznanych czynników genetycznych lub środowiskowych. Według ostatnio przeprowadzonych badań prawie wszyscy pacjenci z włóknami amyloidowymi typu A wykazywali znaczny wychwyt 99mTc-DPD w badaniu scyntygraficznym, podczas gdy żaden z pacjentów z włókienkami typu B nie wykazywał wychwytu znacznika w sercu [7, 28].

Obrazy uzyskane w planarnym badaniu 99mTcPYP, 99mTcDPD i 99mTc HMDP są oceniane za pomocą analiz: jakościowej i półilościowej. Ocena jakościowa pozwala na identyfikację amyloidu w sercu, a półilościowa na ocenę stopnia wychwytu znacznika w sercu po ٢–3 godz. Obecnie w ocenie półilościowej zalecane jest stosowanie 4-stopniowej skali Peruginiego, której interpretacja przedstawia się następująco (ryc. 6) [29]:

Rycina 6. Scyntygrafia z zastosowaniem znacznika 99mTcDPD — przykłady wychwytu znacznika według 4-stopniowej skali Peruginiego [29] (materiał Zakładu Medycyny Nuklearnej Krakowskiego Szpitala Specjalistycznego im. św. Jana Pawła II)

Stopień 2. lub 3. tej skali z bardzo wysoką czułością i swoistością identyfikuje pacjentów z ATTR-CM. W każdym przypadku podejrzenia ATTR-CM należy wykonać również badanie tomograficzne SPECT w celu określenia rozkładu znacznika (a więc pośrednio amyloidu) w mięśniu sercowym. Wstępne badania wykazały ponad 90-procentową czułość badania z użyciem 99mTcPYP/DPD/HMDP w różnicowaniu ATTR-CM [9, 30, 31]. Należy jednak zaznaczyć, że u ponad 1 na 5 chorych na amyloidozę AL może występować również wychwyt w mięśniu sercowym [32]. Kardiomiopatia amyloidowa w przebiegu amyloidozy transtyretynowej może zostać wiarygodnie rozpoznana przy użyciu wskazanych wyżej trzech znaczników (99mTcPYP/DPD/HMDP), bez konieczności przeprowadzania badań histologicznych, o ile spełnione są wszystkie następujące warunki:

Badania izotopowe odgrywają kluczową rolę w identyfikacji ATTR-CM oraz służą do oceny stopnia zaawansowania choroby i wyboru właściwego leczenia. Prowadzone w chwili obecnej badania wskazują, iż półilościowa i ilościowa ocena amyloidu w badaniu SPECT/CT może być obiecującym narzędziem do oceny odpowiedzi terapeutycznej i prognozowania leczenia ATTR-CM, jednakże konieczne są dalsze obserwacje dotyczące wyboru odpowiednich metod obrazowania w celu monitorowania terapii.

Diagnostyka CA w badaniu pozytronowej tomografii emisyjnej (PET, positron emission tomography) przy użyciu znaczników pozytonowych jest obecnie na etapie badań naukowych [33, 34]. Wyniki dotychczasowych badań sugerują, że badania PET przy użyciu znacznika kostnego (18F) NaF mogą dostarczać informacji podobnych do SPECT, z dodatkową możliwością oceny ilościowej amyloidu TTR w sercu oraz lokalizacji amyloidu w innych narządach. Aktualnie znaczniki te nie są zalecane do rutynowego stosowania w diagnostyce CA.

Diagnostyka inwazyjna

Każdy pacjent z podejrzeniem CA, u którego wykryto białko monoklonalne w surowicy lub w moczu albo nieprawidłowy stosunek wolnych łańcuchów lekkich w surowicy, powinien mieć wykonaną biopsję łatwo dostępnej tkanki pozasercowej lub biopsję serca (ryc. 7).

Rycina 7. Algorytm diagnostyki amyloidozy serca (zmodyfikowane na podstawie [3])

Skróty: AL (light chain amyloidosis), amyloidoza łańcuchów lekkich; ATTR (transthyretin amyloidosis), amyloidoza transtyretynowa; ATTRv (ATTR variant), amyloidoza ATTR związana z nieprawidłowym wariantem genu; ATTRwt (ATTR wild type), amyloidoza ATTR typu „dzikiego”; EKG, elektrokardiogram; MGUS (monoclonal gammopathy of undetermined significance), gammapatia monolonalna o nieustalonym znaczeniu; DPD (diphosphono-1,2 propanodicarboxylic acid), kwas 3,3-difosfono-1,2-propanodikarboksylowy; HMDP (hydroxymethylene diphosphonate), difosfonian hydroksymetylenu; PYP (pyrophosphate), pirofosforan; 99mTc, technet 99m

W badaniu histopatologicznym stosuje się czerwień Kongo, która wybarwia amyloid na czerwono, a w świetle spolaryzowanym amyloid prezentuje kolor żółty, czerwony lub jabłkowo-zielony [35]. Obecnie za referencyjną metodę typowania złogów amyloidu uważa się spektrometrię mas [3, 36]. W Polsce czynione są starania, aby metoda ta była dostępna w diagnostyce amyloidozy (badanie STARLIGHT; [37]). W dalszym ciągu akceptowalne jest typowanie amyloidu za pomocą reakcji immunohistochemicznych z dostępnymi komercyjnie przeciwciałami, pod warunkiem, że badanie wykonano w doświadczonej pracowni patomorfologicznej [3, 36]. O wyborze miejsca pobrania bioptatów decyduje często doświadczenie danego ośrodka i dostępność poszczególnych metod diagnostycznych (tab. 3).

Z uwagi na niewystarczającą czułość badania autorzy niniejszego opracowania nie zalecają wykonywana biopsji błony śluzowej dziąsła, policzka ani biopsji aspiracyjnej tkanki tłuszczowej z powłok brzusznych. Z kolei ze względu na dyskomfort i konieczność specjalnego przygotowania się do badania ze strony pacjenta nie jest zalecane rutynowe wykonywanie biopsji błony śluzowej odbytnicy [38]. W celu przyspieszenia diagnostyki inwazyjnej i zwiększenia czułości pobieranych biopsji zalecane jest:

Diagnostyka genetyczna

Sekwencjonowanie genu TTR jest niezbędnym elementem w diagnostyce amyloidozy ATTR u pacjentów z:

Rozpoznanie amyloidozy ATTRv należy postawić u pacjentów z ATTR-CM lub polineuropatią, u których zidentyfikowano wariant patogenny lub prawdopodobnie patogenny w genie TTR. Zidentyfikowanie wariantu o niepewnym znaczeniu nie upoważnia do rozpoznania amyloidozy ATTRv ani do rozpoczęcia dalszej diagnostyki u krewnych I stopnia [36]. Diagnostyka genetyczna pacjentów z ATTR-CM, czyli różnicowanie pomiędzy amyloidozą ATTRv a ATTRwt niesie za sobą istotne implikacje dla krewnych I stopnia. Niektóre mutacje w genie TTR mogą manifestować się dopiero w późnym wieku. Dlatego badaniem genetycznym należy objąć wszystkich pacjentów z ATTR-CM, niezależnie od wieku, w którym pojawiły się pierwsze objawy [36]. W przypadkach, w których pierwsze objawy choroby wystąpiły w późnym wieku, więcej korzyści z kaskadowych badań genetycznych może odnieść rodzeństwo, które jest w zbliżonym do probanta wieku, niż potomstwo młodsze o kilka dekad. Badania kaskadowe krewnych mogą wyłonić bezobjawowych nosicieli mutacji w genie TTR. Rozpoczęcie oceny klinicznej takich osób zalecane jest na około 10 lat przed spodziewanym wiekiem wystąpienia choroby dla określonej mutacji [36].

Sekwencjonowanie genu TTR ma także znaczenie prognostyczne. Dziedziczenie mutacji w genie TTR odbywa się w sposób autosomalny dominujący, jednak ze względu na zmienną ekspresję genu i niepełną penetrację mutacji genetycznych przebieg kliniczny choroby bywa różny u pacjentów z tą samą mutacją. Mimo to znajomość rodzaju mutacji występującej u danego pacjenta ma wartość prognostyczną, ponieważ dostarcza informacji na temat spodziewanej szybkości progresji choroby, dominującego fenotypu oraz wieku, w którym mogą pojawić się pierwsze objawy. Jak dotąd opisano ponad 130 patologicznych wariantów w genie transtyretyny [39]. Rozpowszechnienie poszczególnych mutacji i częstość ich występowania różni się w zależności od pochodzenia etnicznego i regionu geograficznego. Wśród polskich pacjentów opisano dość rzadkie mutacje w genie TTR związane w większości z fenotypem mieszanym kardiologiczno-neurologicznym: p.Val91Ala, p.Ile93Val, p.Phe53Leu, p.Glu109Lys, p.Ala101Val, p.Asp58Val, a także najbardziej rozpowszechnioną mutację w genie TTR, czyli p.Val50Met. Wydaje się, że mutacja p.Phe53Leu może występować endemicznie w południowych rejonach Polski [19, 40].

Diagnostyka genetyczna amyloidozy ATTR może mieć także wpływ na dobór odpowiedniej strategii terapeutycznej. Niektórzy pacjenci z amyloidozą ATTRv i szybką progresją choroby mogą odnieść korzyści z przeszczepu wątroby lub z jednoczasowego przeszczepu serca i wątroby. Niektóre leki modyfikujące przebieg choroby (patisiran, vutrisiran, inotersen) są aktualnie zarejestrowane jedynie dla pacjentów z polineuropatią w przebiegu amyloidozy ATTRv (patrz: Leczenie objawowe i swoiste).

Algorytm diagnostyczny

Stanowisko Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC, The European Society of Cardiology) opublikowane w 2021 roku wyróżnia dwa podejścia diagnostyczne do rozpoznawania ATTR-CM: inwazyjne i nieinwazyjne [3]. Należy podkreślić, że amyloidoza AL powinna być rozpoznana jak najszybciej, w ciągu pierwszych 1–2 tygodni diagnostyki, celem niezwłocznego wdrożenia leczenia hematologicznego.

W diagnostyce inwazyjnej wykorzystuje się wyniki badań histopatologicznych bioptatów mięśnia sercowego oraz z innych narządów (patrz: Diagnostyka inwazyjna). Do rozpoznania CA w przypadku pozytywnego wyniku biopsji pozasercowej konieczne jest spełnienie dodatkowych kryteriów echokardiograficznych i/lub badania serca w rezonansie magnetycznym (patrz: Badanie echokardiograficzne i Rezonans magnetyczny serca).

Z uwagi na inwazyjność i potencjalne powikłania, biopsja serca jest aktualnie wykonywana tylko w wybranych przypadkach, kiedy postawienie diagnozy z wykorzystaniem algorytmu badań nieinwazyjnych nie jest możliwe. W przypadku podejrzenia ATTR-CM nie ma więc konieczności wykonywania rutynowo biopsji serca i tkanek pozasercowych. Badania inwazyjne zostały zastąpione przez badanie scyntygraficzne [9, 41]. W przypadku pozytywnego wyniku scyntygrafii (patrz: Badania izotopowe), przy braku wykrywalnego białka monoklonalnego w surowicy i w moczu oraz przy prawidłowym stosunku FLC w surowicy, możemy rozpoznać ATTR-CM. Badanie scyntygraficzne oraz technika SPECT są szczególnie rekomendowane do wczesnego rozpoznawania choroby. Stopień wychwytu koreluje z zaawansowaniem choroby i grubością mięśnia lewej komory wyliczoną w badaniu echokardiograficznym [42, 43].

Obecnie dyskutowany jest zapis zawarty w zaleceniach Grupy Roboczej Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego z 2021 r., dotyczący konieczności spełnienia wszystkich kryteriów echokardiograficznych i badania rezonansu magnetycznego jako warunków do rozpoznania ATTR-CM. Wątpliwości dotyczą szczególnie pacjentów będących w początkowej fazie choroby. W dotychczas opublikowanych badaniach klinicznych, poza dodatnim wynikiem badania scyntygraficznego, kryterium echokardiograficzne stanowiła jedynie grubość mięśnia serca powyżej 12 mm [44].

Najważniejszymi elementami algorytmu diagnostycznego CA (ryc. 7) są: obraz kliniczny, badania laboratoryjne, badania obrazowe (echokardiograficzne, scyntygraficzne, rezonans magnetyczny), a także w wybranych przypadkach badania inwazyjne (biopsja), które zostały szczegółowo opisane w innych częściach opracowania.

AMYLOIDOZA ŁAŃCUCHÓW LEKKICH I ASPEKTY HEMATOLOGICZNE

W Polsce w dalszym ciągu najczęściej rozpoznawaną CA pozostaje amyloidoza AL. Choroba ta nie może być rozpoznana za pomocą nieinwazyjnej ścieżki diagnostycznej. Kryteria rozpoznania amyloidozy AL są następujące [45]:

Gammapatia monoklonalna o nieustalonym znaczeniu (MGUS, monoclonal gammopathy of undetermined significance) to stan przednowotworowy szpiczaka plazmocytowego, który nie wymaga leczenia farmakologicznego. Częstość występowania MGUS w populacji ogólnej wynosi do około 5% u osób po 70. roku życia [46], około 19% u pacjentów z amyloidozą ATTR [9] oraz nawet do 40% u pacjentów z amyloidozą ATTRwt [47]. Definicja MGUS uwzględnia: obecność białka monoklonalnego w surowicy w stężeniu poniżej 30 g/l i mniej niż 10% klonalnych plazmocytów w szpiku oraz niewystępowanie objawów szpiczaka, tak zwanych objawów CRAB (hiperkalcemia, niewydolność nerek, niedokrwistość, ogniska osteolityczne w kościach) ani cech amyloidozy [45]. Wobec tego każdy pacjent, u którego w ramach diagnostyki CA wykryto białko monoklonalne w surowicy lub w moczu, czy też stwierdzono nieprawidłowy stosunek FLC, wymaga pilnego skierowania do hematologa, który ma doświadczenie w diagnostyce i leczeniu amyloidozy AL (kod ICD10 D47.2).

Z drugiej strony, MGUS to stan, w którym obecne w niewielkim stężeniu białko monoklonalne nie wywołuje istotnych objawów. Dlatego u pacjenta z MGUS, który zgłasza postępującą męczliwość oraz ma stwierdzone podwyższone stężenie biomarkerów kardiologicznych (NT-proBNP, troponiny T) czy nieprawidłowy echokardiograficzny obraz serca, należy rozważyć konsultację u kardiologa mającego doświadczenie w diagnostyce CA.

Najczęściej obserwowaną nieprawidłowością hematologiczną u pacjentów z dodatnim wynikiem scyntygrafii z DPD, u których ostatecznie rozpoznano ATTR-CM, jest stosunek FLC mieszczący się w zakresie 1,65–3,1 (podwyższone stężenie FLC kappa często towarzyszące przewlekłej chorobie nerek) przy niewystępowaniu białka monoklonalnego [48]. Przy takiej konfiguracji nieprawidłowości hematologicznych w dalszym ciągu wskazana jest, zaproponowana przez Gillmore’a i wsp., nieinwazyjna ścieżka diagnozowania amyloidozy ATTR [9]. Natomiast jeśli występują jednocześnie objawy sugerujące amyloidozę AL, na przykład zaawansowana HF, pogarszająca się funkcja nerek o niejasnej przyczynie, znaczący spadek masy ciała, uczucie wczesnej sytości podczas posiłku, mięsowstręt, kacheksja, wylewy w obrębie oczodołów, makroglosja, onycholiza paznokci, to wówczas należy rozważyć wykonanie biopsji łatwo dostępnej tkanki/narządu (np. biopsja gruczołu ślinowego z przedsionka jamy ustnej i/lub biopsja endoskopowa górnego odcinka przewodu pokarmowego).

Pacjentami z amyloidozą AL zajmują się przede wszystkim specjaliści z dziedziny hematologii, dlatego też w tym opracowaniu pominięto zagadnienia leczenia i monitorowania terapii. Należy jednak podkreślić, że każdy pacjent, szczególnie w zaawansowanym stadium choroby, wymaga wielodyscyplinarnego zespołu konsultacyjnego [8].

AMYLOIDOZA I ASPEKTY NEUROLOGICZNE

Polineuropatia w amyloidozie ATTRv

Polineuropatia i kardiomiopatia to dwa główne fenotypy ATTRv. W zależności od różnych czynników (przede wszystkim rodzaj mutacji, region geograficzny, płeć) w obrazie klinicznym może dominować polineuropatia albo kardiomiopatia. W Polsce diagnozuje się najczęściej fenotypy mieszane [40].

Objawy polineuropatii w amyloidozie ATTRv mogą pojawić się jako pierwsze lub rozwinąć się w dalszej kolejności, zaczynają się w wieku dorosłym pomiędzy 3. a nawet 9. dekadą życia i mają charakter postępujący [49]. Rozwój kliniczny choroby jest widoczny zwykle w odstępie miesięcy lub kilku lat. Nieleczona polineuropatia prowadzi do unieruchomienia i zgonu w ciągu około 7–12 lat, wskutek wyniszczenia związanego z zanikiem mięśni i dysautonomią. Jeżeli w obrazie klinicznym rozwija się również ATTR-CM, to rokowanie jest istotnie gorsze. Wprowadzenie leczenia swoistego poprawia rokowanie [50].

Typowy obraz kliniczny to symetryczna polineuropatia czuciowo-autonomiczno-ruchowa. Charakterystyczną cechą jest przeważające zajęcie cienkich włókien, tj. zaburzenia czucia bólu i temperatury oraz objawy autonomiczne. Objawy uszkodzenia cienkich włókien występują zwykle jako pierwsze, ale mogą również rozwinąć się później. Wraz z postępem choroby dołączają się uszkodzenia pozostałych włókien nerwów obwodowych — typowa kolejność pojawiania się objawów polineuropatii ATTRv jest następująca:

Rozkład zajęcia nerwów somatycznych ma zwykle charakter dystalny, z pierwszymi objawami pojawiającymi się w obrębie stóp, a następnie dłoni oraz z zaburzeniami czucia o charakterze „skarpetek i rękawiczek”. Wraz z postępem choroby uszkodzenie postępuje proksymalnie i w nieleczonych przypadkach może objąć całe kończyny.

Ocena zaburzeń autonomicznych w codziennej praktyce klinicznej

Skala CADT (compound autonomic dysfunction test) powstała w celu oceny dysautonomii w polineuropatii w przebiegu amyloidozy ATTR (tab. 4). Z wyjątkiem bezobjawowej hipotonii ortostatycznej, ocenia się ją na podstawie wywiadu z pacjentem. Zmniejszenie punktacji w skali CADT (norma to 20 punktów dla mężczyzn i 16 punktów dla kobiet), po wykluczeniu innych przyczyn, świadczy o klinicznej dysautonomii [49].

Najprostszą skalę kliniczną oceniającą zaawansowanie polineuropatii ATTRv przedstawiono w tabeli 5. Bardziej złożone skale neurologiczne, którymi posługują się neurolodzy, przekraczają ramy niniejszego opracowania.

Badania potwierdzające polineuropatię

Standardowym badaniem potwierdzającym polineuropatię jest elektrofizjologiczne badanie stymulacyjne przewodzenia w nerwach obwodowych oraz elektromiografia, które wykazują zwykle typowy obraz symetrycznej ruchowo-czuciowej aksonopatii. Należy zwrócić uwagę, iż w początkowym stadium polineuropatii, kiedy zajęte są jedynie cienkie włókna i/lub włókna autonomiczne, klasyczne badanie neurograficzne wypada prawidłowo.

Diagnostyka neuropatii cienkich włókien jest trudna i badania dodatkowe oceniające uszkodzenie cienkich włókien przewodzących ból i temperaturę oraz włókien autonomicznych są obecnie praktycznie niedostępne w rutynowej diagnostyce.

Inne objawy uszkodzenia układu nerwowego w przebiegu amyloidozy ATTRv

Uszkodzenie układu nerwowego w amyloidozie ATTRwt

Leczenie objawów neurologicznych w amyloidozie

Polineuropatia w przebiegu ATTRv w stadium 1–2 jest wskazaniem do leczenia swoistego (patrz: Leczenie swoiste). Poza tym stosuje się leczenie objawowe w zależności od objawów: rehabilitację niesprawności ruchowej, terapię bólu neuropatycznego, terapię dysautonomii, zabiegi operacyjne w przypadku ZCN lub stenozy kanału kręgowego.

Kardiomiopatia a objawy neurologiczne

LECZENIE

Leczenie swoiste

Znane są trzy potencjalne opcje terapeutyczne w ATTR-CM, które wynikają z patofizjologii choroby. Te opcje to: hamowanie produkcji TTR w wątrobie, stabilizacja cząsteczki TTR w krążeniu oraz degradacja włókien amyloidu w sercu. Większość cząsteczek o działaniu potencjalnie terapeutycznym jest na różnych etapach badań klinicznych. Jedynym lekiem zarejestrowanym w UE we wskazaniu „kardiomiopatia amyloidowa ATTR (ATTR-CM)” jest tafamidis, który stabilizuje cząsteczki TTR, zapobiegając ich dysocjacji do amyloidogennych monomerów, które odkładają się pozakomórkowo w tkance mięśnia sercowego.

Tafamidis

Leczenie tafamidisem jest aktualnie jedyną terapią swoistą o udowodnionej skuteczności w zmniejszeniu śmiertelności oraz ryzyka częstości hospitalizacji z powodu zaostrzenia HF wśród pacjentów z ATTR-CM. W chwili obecnej tylko ten preparat posiada rejestrację w tym wskazaniu w Unii Europejskiej, w dawce 61 mg (free acid) lub równoważnej dawce 80 mg (tafamidis meglumine) stosowanej raz na dobę doustnie. Lek jest pochodną benoksazolu, który przyłącza się do tetramerycznej TTR, uniemożliwiając proces dysocjacji do monomerów. Zgodnie z wytycznymi ESC oraz stanowiskiem Grupy Roboczej Chorób Mięśnia i Osierdzia (Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases) ESC tafamidis jest zalecany zarówno w amyloidozie ATTRv oraz ATTRwt u pacjentów z ATTR-CM niezależnie od współwystępowania polineuropatii jako pierwsza linia leczenia przyczynowego (ryc. 8) [3, 55, 56]. Stanowisko to zostało potwierdzone w wytycznych ESC 2021 dotyczących rozpoznawania i leczenia HF, w których tafamidis ma I klasę zaleceń z poziomem wiarygodności B u pacjentów zarówno z amyloidozą ATTRv, jak i ATTRwt z HF w klasie czynnościowej NYHA I i II [3] oraz w wytycznych ESC 2023 dotyczących kardiomiopatii [57].

Rycina 8. Zalecenia dotyczące leczenia swoistego w ATTR-CM serca (zmodyfikowano w oparciu o zalecenia Grupy Roboczej Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego [3])

aPolineuropatia ATTRv dorosłych w stadium 1; bPolineuropatia ATTRv dorosłych w stadium 1–2

Skróty: ATTRv, amyloidoza ATTR związana z nieprawidłowym wariantem genu (ATTR variant); amyloidoza ATTR typu „dzikiego” (ATTR wild type)

Podstawą i dowodem naukowym na skuteczność tafamidisu w ATTR-CM były wyniki międzynarodowego, wieloośrodkowego randomizowanego badania klinicznego kontrolowanego placebo (ATTR-ACT), do którego włączono 441 pacjentów z ATTR-CM i poddano 30-miesięcznej obserwacji. W grupie pacjentów otrzymujących tafamidis wykazano istotne statystycznie zmniejszenie śmiertelności i liczby pilnych hospitalizacji z powodu zaostrzeń choroby, lepszą wydolność fizyczną i poprawę jakości życia. Główne wyniki badania zostały opublikowane w 2018 roku [44]. Przedłużona faza badania ATTR-ACT (long-term extension study) potwierdziła skuteczność leczenia tafamidisem w zmniejszeniu śmiertelności podczas kontynuacji leczenia do 58 miesięcy oraz dodatkowo wykazała korzyść rokowniczą u tych pacjentów, którzy w pierwszej fazie badania otrzymywali placebo i dopiero od 30. miesiąca mieli włączony tafamidis [14]. Dalsze analizy wyników badania ATTR-ACT potwierdziły również istotną statystycznie poprawę stanu klinicznego pacjentów leczonych tafamidisem w porównaniu do chorych otrzymujących placebo, wyrażoną oceną jakości życia (kwestionariusz KCCQ-OS) i poprawą wydolności fizycznej w teście 6-minutowego chodu (6MWT, six minutes walking test) [58].

Jednocześnie prowadzone badania wykazały bardzo dobrą tolerancję leczenia tafamidisem, z częstością występowania objawów ubocznych (zakażenia układu moczowo-płciowego, biegunka, ból w nadbrzuszu) porównywalną z placebo [14, 44].

Leki o nieudowodnionej skuteczności i będące w badaniach klinicznych

Lekiem o podobnym mechanizmie działania jak tafamidis jest diflunizal — niesteroidowy lek przeciwzapalny stabilizujący cząsteczki tetramerów TTR in vitro [59]. W dotychczasowych badaniach nie wykazano jednak korzystnego efektu diflunizalu w leczeniu chorych z ATTR-CM. Potencjalne działania niepożądane w postaci uszkodzenia nerek i przewodu pokarmowego oraz retencji płynów pozostają poważnym problemem terapeutycznym w grupie chorych z objawową ATTR-CM. Obecnie lek ten jest dostępny w Polsce na import docelowy dla pacjentów z polineuropatią.

Będący w trakcie badań klinicznych preparat AG10 hamuje dysocjację TTR specyficznie wiążąc się z tetramerem, gdyż posiada zbliżoną budowę miejsca wiązania tyroksyny jak działający przeciw-amyloidogennie protekcyjny wariant Thr119Met [60]. Randomizowane badanie fazy II (NCT03458130) potwierdziło bezpieczeństwo i skuteczność AG10 u pacjentów z CA w przebiegu amyloidozy ATTRwt oraz ATTRv. Aktualnie trwa badanie fazy III [61].

Terapie hamujące syntezę transtyretyny

Inotersen — antysensowny oligonukleotyd zakłócający syntezę TTR — jest zalecany w przypadku współistnienia CA oraz polineuropatii ATTRv, bądź też w izolowanej polineuropatii ATTRv dorosłych w stadium 1–2 [3]. Skuteczność i bezpieczeństwo leku w grupie pacjentów z ATTR-CM musi zostać zweryfikowane w przyszłości — aktualnie realizowane jest badanie kliniczne oceniające te punkty końcowe.

Patisiran to cząsteczka krótkiego interferencyjnego RNA (siRNA), zalecana w przypadku współistnienia CA oraz polineuropatii ATTRv lub izolowanej polineuropatii ATTRv dorosłych w stadium 1–2 [3]. Skuteczność i bezpieczeństwo leku w grupie pacjentów z ATTR-CM musi zostać zweryfikowane [62].

Vutrisiran (siRNA) zmniejsza wytwarzanie TTR u pacjentów z polineuropatią ATTRv. Jest również zarejestrowany w przypadku polineuropatii ATTRv dorosłych w stadium 1–2, a skuteczność i bezpieczeństwo leku w grupie pacjentów z ATTR-CM musi zostać zweryfikowane [3].

Terapia wpływająca na degradację amyloidu

Doksycyklina oraz kwas taurourodeoksycholowy (TUDCA) degradują depozyty TTR; w badaniach eksperymentalnych wykazano, że preparaty te mogą spowalniać postęp amyloidozy ATTR [63, 64]. Nie zostało to potwierdzone w badaniach klinicznych i leczenie tymi preparatami nie jest ujęte w zaleceniach Grupy Roboczej ESC [3].

Immunoterapia wiąże się z podaniem pacjentowi przeciwciał, których działanie prowadzi do usuwania złogów amyloidu z kluczowych narządów. Jest to grupa leków będąca w trakcie badań wczesnej fazy. W badaniu fazy I dotyczącym stosowania rekombinowanego ludzkiego przeciwciała (NI006) w leczeniu pacjentów z objawową ATTR- nie wykazano żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z lekiem [65].

Leczenie objawowe

Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACEI, angiotensin-converting-enzyme inhibitors), antagoniści receptora angiotensyny II (ARB, angiotensin receptor blockers, sartany), sakubitryl-walsartan (ARNI, angiotensin receptor-nephrilysin inhibitor) powodują ryzyko nasilania niedociśnienia u chorych z HF w przebiegu amyloidozy ATTR w mechanizmie dysfunkcji autonomicznej i nie są zalecane u pacjentów z amyloidozą. Podobnie beta-blokery mogą być szkodliwe i należy ich unikać. W stanowisku ekspertów ESC z 2021 r., przy omówieniu możliwości leczenia objawowego amyloidozy serca jednoznacznie podkreślono: „Deprescribe beta-blockers. Avoid ACE/ARB” [3]. Stanowisko to zostało potwierdzone w wytycznych ECS z 2022 roku [55]. W leczeniu objawów zastoinowych u pacjentów z ATTR-CM największą rolę odgrywają diuretyki pętlowe oraz antagoniści receptora mineralokortykoidowego (MRA, mineralocorticoid receptor antagonist) [3]. Przeciwwskazane jest stosowanie blokerów kanałów wapniowych z powodu ich nieodwracalnego wiązania z włóknami amyloidowymi oraz ze względu na ich toksyczność i działania niepożądane [66]. Obecnie brak jest wyników badań dotyczących stosowania inhibitorów SGLT-2 w grupie pacjentów z ATTR-CM.

W celu zwolnienia częstości rytmu serca w obrębie migotania przedsionków mogą być rozważane małe dawki beta-blokerów. Należy jednak zaznaczyć, że stosowanie tych leków u chorych z CA wymaga ścisłego nadzoru [36]. Przy objawowym klinicznie migotaniu przedsionków czy w zespole tachy-brady ostatecznym rozwiązaniem może być wykonanie ablacji łącza i wszczepienie układu stymulującego serce. Z kolei jako lek pierwszego wyboru przy strategii utrzymania rytmu zatokowego powinien być rozważany amiodaron [55].

Z uwagi na często występujące zaburzenia przewodzenia, pacjenci powinni być ściśle monitorowani pod kątem występowania u nich standardowych wskazań do wszczepienia układu stymulującego serce. Nie zaleca się wszczepienia kardiowertera defibrylatora (ICD, implantable cardioverter-defibrillator) w prewencji pierwotnej. Natomiast częstoskurcz komorowy niestabilny hemodynamicznie będzie stanowił wskazanie do rozważenia ICD [67]. Przy kwalifikacji pacjentów do ICD może okazać się pomocne mapowanie elektroanatomiczne [68].

Wskazania do przeszczepienia serca lub jednoczesnego przeszczepienia serca i wątroby powinny być rozpatrywane indywidualnie. W doświadczeniu Narodowego Instytutu Kardiologii przed erą leczenia tafamidisem uzyskano dobry efekt odległy jednoczasowego przeszczepienia serca i wątroby u dwóch pacjentów z kardiomiopatią amyloidową ATTRv. Jednakże objawowe zajęcie przewodu pokarmowego, zaawansowana neuropatia autonomiczna czy polineuropatia obwodowa będą stanowiły przeciwwskazania do transplantacji.

Leczenie przeciwzakrzepowe

W chwili obecnej istnieją dowody na zwiększone ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w ATTR-CM nawet przy rytmie zatokowym [69, 70]. Nie są zalecane typowe skale oceniające ryzyko prozakrzepowe oraz krwotoczne używane standardowo w ocenie pacjentów z migotaniem przedsionków [71]. W leczeniu mogą być stosowane doustne antykoagulanty niebędące antagonistą witaminy K (NOAC, non-vitamin K antagonist oral anticoagulant) — dabigatran, apiksaban, rywaroksaban, jak i antagoniści witaminy K (VKA, vitamin K antagonists) — acenokumarol, warfaryna, a także heparyny: drobnocząsteczkowa oraz niefrakcjonowana.

Leczenie niefarmakologiczne

Metody niefarmakologiczne leczenia amyloidozy ATTR mają na celu łagodzenie objawów i poprawę jakości życia.

Dieta

U pacjentów z CA, oprócz dostosowania diety do występujących schorzeń czy nietolerancji pokarmowych, warto ograniczyć spożycie soli (co zmniejsza retencję płynów i zapobiega powstawaniu obrzęków) [72] oraz tłuszczów nasyconych [9]. Z drugiej strony, warto suplementować witaminę D, ponieważ jej niedobór dość często występuje u pacjentów z CA [73].

Aktywność fizyczna i rehabilitacja

Ocena zdolności pacjenta do wykonywania wysiłku jest niezbędna przed rozpoczęciem programu aktywności fizycznej. Wśród pacjentów z CA korzystna jest aktywność fizyczna dostosowana do indywidualnych możliwości pacjenta. Wykazano, że rehabilitacja kardiologiczna obejmująca kontrolowane ćwiczenia fizyczne skutkuje poprawą tolerancji wysiłku, jakości życia i wydolności fizycznej [74].

Opieka socjalna, psychologiczna

Postępujący spadek autonomii funkcjonalnej pacjenta z CA negatywnie wpływa na jakość jego życia i wymaga coraz większego zaangażowania bliskich lub opiekunów w codzienne życie pacjenta. Badania wykazały, że u prawie 50% chorych z CA występują objawy lękowe, depresja lub oba te schorzenia [75]. Z tego względu chorzy potrzebują wsparcia psychologicznego ułatwiającego adaptację do choroby, wsparcia rodzinnego, a także pomocy w radzeniu sobie z codziennymi trudnościami związanymi z chorobą. Zalecane jest także szukanie wzajemnego wsparcia w grupach samopomocy czy stowarzyszeniach pacjentów i ich krewnych.

Opieka paliatywna

W schyłkowej niewydolności krążenia lub kiedy pacjent nie jest już w stanie samodzielnie się poruszać, niezbędna jest opieka lekarza specjalisty w dziedzinie geriatrii i medycyny paliatywnej. Poza włączeniem terapii łagodzenia bólów neuropatycznych konieczna jest korekta farmakoterapii (unikanie polipragmazji), określenie stopnia upośledzenia funkcji poznawczych, eliminacja izolacji społecznej oraz zaspokajanie potrzeb emocjonalno-duchowych [36].

MONITOROWANIE PROGRESJI CHOROBY

N-końcowy fragment pro-peptydu natriuretycznego typu B jest biomarkerem referencyjnym do określania prawdopodobieństwa wystąpienia HF; ponadto, ze względu na względnie niski koszt i łatwe do interpretacji wyniki, ocena poziomu NT-proBNP jest przydatna w rutynowej praktyce klinicznej.

Zaleca się ostrożność podczas interpretacji poziomu NT-proBNP, ponieważ jego zwiększone stężenie występuje w przypadku niewydolności nerek i migotania przedsionków, co może wpływać na interpretację zmian jako dowodów na progresję ATTR-CM. W związku z tym należy zauważyć, że związek między NT-proBNP a szacowanym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego jest złożony i odzwierciedla kombinację czynników sercowych i nerkowych. Biorąc pod uwagę, że zmienność analityczna i zmienność biologiczna wpływają na precyzję tego markera, zespół ekspertów zalecił stosowanie zarówno względnego (30%), jak i bezwzględnego (300 pg/ml) wzrostu NT-proBNP jako miernika progresji choroby, aby zapewnić wykrycie progresji zarówno u pacjentów we wczesnym, jak i bardziej zaawansowanym stadium choroby. Proponowane wartości progowe dla zmienności NT-proBNP mogą zostać zaktualizowane, gdy dostępnych będzie więcej informacji. Eksperci podkreślają, że pomiary biomarkerów należy interpretować po 30 dniach stabilizacji klinicznej, bez zmiany dawki diuretyku i przy takim samym rytmie serca (tj. zatokowym lub migotaniu przedsionków), jak przy poprzednim badaniu.

Obecnie istnieją dwa prognostyczne systemy oceny stopnia zaawansowania ATTR-CM, skonstruowane przy użyciu biomarkerów uzyskanych w chwili rozpoznania choroby. System Mayo Clinic jest odpowiedni dla amyloidozy ATTRwt [73] i uwzględnia stężenia NT-proBNP (punkt odcięcia — 3000 pg/ml) oraz troponiny T (0,05 ng/ml). Natomiast UK National Amyloidosis Center Staging System można zastosować zarówno w przypadku ATTRwt, jak i ATTRv. Ten system opiera się na stężeniu NT-proBNP (punkt odcięcia — 3000 pg/ml) i funkcji nerek wyrażonej za pomocą eGFR <45 ml/min. Definiuje stopień I z NT-proBNP ≤3000 pg/ml i eGFR ≥45 ml/min, stopień II z NT-proBNP >3000 pg/ml lub eGFR <45 ml/min oraz stopień III z NT-proBNP >3000 pg/ml i eGFR <45 ml/min. Całkowitą medianę przeżycia dla pacjentów z ATTR-CM sklasyfikowanych według tego systemu zaawansowania określono na 69, 47 i 24 miesiące odpowiednio dla stopnia I, II i III [76].

Wspomniane powyżej systemy punktacji zostały skonstruowane przy użyciu stężeń biomarkerów uzyskanych przy pierwszej ocenie chorego, które nie odzwierciedlają zmian podczas dalszej obserwacji. Niezbędne są zatem dodatkowe badania w celu wyjaśnienia prognostycznego wpływu zmian w systemie punktacji podczas obserwacji pacjentów.

Dokument opracowany przez międzynarodowy panel ekspertów [77] określa zasady długoterminowego monitorowania progresji choroby u pacjentów z rozpoznaniem ATTR-CM. Do wykrycia progresji choroby zaleca się zastosowanie minimalnego zestawu parametrów, które należy wykonać w stosunkowo krótkim czasie (6–12 miesięcy) od rozpoznania lub rozpoczęcia leczenia ATTR-CM. Parametry powinny obejmować:

Utrzymujące się podwyższenie poziomu troponiny sercowej sugeruje uszkodzenie mięśnia sercowego i może mieć wartość prognostyczną dla ATTR-CM. Standaryzacja bezwzględnych poziomów troponiny sercowej jest jednak wciąż aktualnym problemem — generacje testów troponin opracowane przez różnych producentów zakłóciły ich zastosowanie, z różnymi ośrodkami preferującymi określone testy. Ponadto związek między bezwzględnymi zmianami wartości troponiny a zmianami w stanie choroby może nie być stały.

LECZENIE PRZYCZYNOWE ATTR-CM W POLSCE I W EUROPIE

Tafamidis jest obecnie refundowany w 19 krajach Unii Europejskiej/EFTA (Niemcy, Francja, Włochy, Belgia, Luksemburg, Austria, Finlandia, Szwecja, Islandia, Szwajcaria, Portugalia, Finlandia, Holandia, Norwegia, Słowenia, Rumunia, Litwa, Grecja, Chorwacja), a kolejnych 9 krajów jest w trakcie starań o refundację. Tafamidis jest refundowany także w krajach spoza UE, na przykład w Kanadzie, Japonii czy Izraelu.

Do najważniejszych ośrodków eksperckich zajmujących się prowadzeniem chorych z amyloidozą w Europie należą: National Amyloidosis Centre w Londynie (University College London w Wielkiej Brytanii), Amyloidosis Research and Treatment Center w Pavii (University of Pavia we Włoszech) oraz Hospital Universitario Puerta de Hierro and CNIC, Madrid w Hiszpanii i Amyloidose Zentrum w Uniwersytecie w Heidelbergu, a w USA między innymi: Cardiac Amyloidosis Clinic w Mayo Clinic, Amyloidosis Center w Cleveland Clinic, Stanford Amyloid Center, Amyloidosis Center at Boston Univ. School of Medicine. Ośrodki te współpracują ze sobą w ramach International Society of Amyloidosis [78].

W Polsce leczenie tafamidisem prowadzone jest od 2018 roku w wybranych ośrodkach eksperckich w ramach programu wczesnego dostępu jako terapia charytatywna, finansowana przez producenta leku (firma Pfizer). Według danych pozyskanych od producenta aktualnie leczeniem objętych jest 71 chorych leczonych w 10 ośrodkach eksperckich (tab. 6).

Tafamidis stosowany w ramach wczesnego dostępu do leczenia ATTR-CM u dorosłych w klasie czynnościowej NYHA I–III dawkowany jest zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego, to znaczy 61 mg tafamidisu (co odpowiada 80 mg megluminianu tafamidisu), 1 tabletka raz dziennie. Do leczenia kwalifikowani są pacjenci, u których potwierdzono ATTR-CM w badaniu scyntygraficznym, i określono typ ATTR poprzez sekwencjonowanie genu transtyretyny.

Głównym przeciwwskazaniem do zakwalifikowania chorego do leczenia tafamidisem w ramach wczesnego dostępu jest amyloidoza AL.

Obecnie brakuje rozwiązania systemowego, umożliwiającego dostęp do leczenia przyczynowego pacjentom z ATTR-CM w Polsce. Zasadne jest więc zapewnienie takiego dostępu w ramach świadczeń gwarantowanych, jakim są na przykład programy lekowe, będące modelowym rozwiązaniem w innych chorobach rzadkich.

PODSUMOWANIE

Amyloidoza serca (CA, cardiac amyloidosis) jest poważnym schorzeniem nie tylko kardiologicznym, a jej dwa główne typy to amyloidoza AL i amyloidoza ATTR. Amyloidoza serca jest chorobą ultrarzadką, mało znaną i w związku z tym niedorozpoznawaną, stwarzającą wciąż duże trudności diagnostyczne. Diagnozowanie CA często wymaga współpracy kardiologów, hematologów, radiologów, neurologów i innych specjalistów w celu zapewnienia kompleksowej oceny stanu pacjenta. W diagnostyce amyloidozy ATTR serca preferowany jest obecnie nowoczesny nieinwazyjny algorytm diagnostyczny, który znacznie ułatwia diagnostykę i dzięki któremu możliwe jest postawienie rozpoznania we wczesnej fazie choroby. Diagnostyka inwazyjna z zastosowaniem biopsji narządowych, w sytuacji braku możliwości wykonania w Polsce referencyjnej metody spektrometrii mas, obarczona jest nawet w doświadczonym ośrodku referencyjnym ryzykiem błędu w typowaniu amyloidu, a ponadto ze względu na inwazyjność nie nadaje się do stosowania na szerszą skalę.

Leczenie CA wymaga multidyscyplinarnego podejścia i powinno być dostosowane do każdego indywidualnego przypadku. Leczenie swoiste tafamidisem jest przełomowym osiągnięciem ostatnich lat. Warto podkreślić, że jest to pierwszy lek o udowodnionym działaniu przyczynowym dostępny w leczeniu chorych z HFpEF o tej etiologii, co ma tym większe znaczenie, jako że u tych chorych nie jest możliwe stosowanie klasycznych leków zalecanych w leczeniu HF. Wczesne rozpoznanie tej rzadkiej i obarczonej dużą śmiertelnością choroby (przed wystąpieniem zaawansowanego uszkodzenia serca), a następnie wdrożenie swoistego leczenia tafamidisem mają zasadnicze znaczenie dla zapewnienia optymalnej opieki pacjentom z CA. Leczenie przyczynowe tafamidisem poprawia jakość życia chorych, opóźnia wystąpienie objawów HFpEF, zapobiega hospitalizacjom z powodu zaostrzenia HFpEF i poprawia rokowanie. W amyloidozie ATTRv leczenie tafamidisem może dodatkowo zapobiec konieczności wykonania u chorego jednoczasowego przeszczepienia serca i wątroby. Zespół ekspertów PTK podkreśla potrzebę zapewnienia polskim pacjentom dostępu do tego skutecznego przyczynowego leczenia amyloidozy ATTR . Na obecnym etapie, ze względu na rzadkość występowania i małą populację pacjentów skupionych w kilku ośrodkach referencyjnych, optymalnym modelem dostępu byłby program terapeutyczny, analogicznie jak to ma miejsce w innych chorobach rzadkich.

Informacje o artykule

Konflikt interesów: JG — honoraria wykładowe i za udział w gremiach doradczych i/lub badaniach klinicznych leków od firm: Pfizer, Eidos Therapeutics, Swedish Orphan Biovitrum. PP —honoraria za wykłady edukacyjne i udział w gremiach doradczych i/lub badaniach klinicznych od firm: Sandoz, Takeda, Pfizer, IONIS, AstraZeneca, Servier. KH i MK — honoraria wykładowe i za udział w gremiach doradczych i/lub badaniach klinicznych leków od firm: Pfizer, IONIS, Alnylam oraz Eidos Therapeutics. MGP — grant naukowy na realizację projektu badawczego „Badanie obserwacyjne – amyloidoza ATTR” od firmy Pfizer. EJ — honoraria za wykłady i/lub udział w grupach doradczych firm: Vifor Pharma, Pharmacosmos, Novartis, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Servier, Pfizer, Berlin Chemie, Zoll Respicardia, Bayer, Abbott, Cardiac Dimensions, Sanofi, Takeda. ADK — honoraria za udział w gremiach doradczych i/lub badaniach klinicznych leków od firm: Pfizer oraz Alnylam. ML — honoraria wykładowe, za udział w gremiach doradczych i konferencjach od firm: Pfizer, Swedish Orphan Biovitrum, Medison Pharma/Alnylam. ŁM — honoraria wykładowe i za udział w gremiach doradczych i/lub badaniach klinicznych leków od firm: Pfizer i Eidos Therapeutics. RRS i JS — honorarium za udział w gremium doradczym Pfizer. PR, ESM i PM — honoraria wykładowe i za udział w gremiach doradczych od Pfizer.