WSTĘP

W Polsce peryndopryl został wprowadzony do obrotu 22 lipca 1992 roku. Mija więc 31 lat od powszechnego zastosowania leku. Jest to okres wystarczająco długi, aby postawić ważne klinicznie pytania. Peryndopryl został życzliwie przyjęty w środowisku lekarskim, okazał się bowiem lekiem skutecznym i bezpiecznym w terapii nadciśnienia tętniczego i choroby niedokrwiennej serca. Czy jednak nadal spełnia terapeutyczne oczekiwania? Czy wobec nieustannego postępu w zakresie farmakoterapii chorób układu krążenia nie podzieli losu niegdyś atrakcyjnych, a dziś zapomnianych leków, takich jak: nitraty o przedłużonym działaniu, dipirydamol, tienopirydyny, czy też kwasu acetylosalicylowego, którego pozycja wyraźnie słabnie na rzecz nowych leków przeciwpłytkowych. Innymi słowy, zasadnicze pytanie brzmi: czy peryndopryl „nie zestarzał się”, tracąc moc skutecznego działania w porównaniu z nowocześniejszymi lekami i strategiami terapeutycznymi w chorobach układu sercowo-naczyniowego?

PERYNDOPRYL — MECHANIZMY DZIAŁANIA

Peryndopryl, z uwagi na mechanizm działania, należy do grupy inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACEi, angiotensin-converting enzyme-inhibitors), których skuteczność terapeutyczną potwierdzono w licznych badaniach randomizowanych i metaanalizach. Z uwagi na silny efekt hipotensyjny początkowo ACEi znalazły zastosowanie przede wszystkim w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Bardzo wcześnie się jednak okazało, że blokada i osoczowego, i tkankowego układu renina–angiotensyna–aldosteron (RAAS, renin–angiotensin–aldosteron system) z towarzyszącym wzrostem bradykininy to nie tylko efekt hipotensyjny. Leki te uruchamiają szereg dodatkowych mechanizmów: naczynioprotekcyjnych, przeciwzakrzepowych i sercowoprotekcyjnych [1].

Peryndopryl, blokując aktywność układu RAA, zmniejsza opór obwodowy i prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego. Nadto lek powoduje istotny wzrost stężenia bradykininy, co oprócz zasadniczego, reninowego efektu wazodylatacyjnego skutkuje wzrostem syntezy tlenku azotu (NO, nitric oxide), śródbłonkowego czynnika hiperpolaryzującego (EDHF, endothelium-derived hiperpolarizing factor) i zmniejszeniem produkcji wolnych rodników tlenowych odpowiedzialnych za stres oksydacyjny [2]. Co więcej, spośród powszechnie stosowanych ACEi (ramipryl, chinapryl, trandolapryl, enalapryl) peryndopryl najskuteczniej blokuje receptor bradykininowy [3]. W następstwie tych mechanizmów molekularnych dochodzi do normalizacji funkcji śródbłonka, którą charakteryzuje poprawna odpowiedź na zmiany przepływu krwi w tętnicy (ciśnienie transmuralne) oraz inne bodźce, takie jak: spadek ciśnienia tętniczego, niskie temperatury, stymulacja farmakologiczna. Normalizacja funkcji śródbłonka ma szczególne znaczenie u chorych z nadciśnieniem tętniczym i chorobą niedokrwienną serca. Peryndopryl skuteczniej niż sartany (telmisartan), leki blokujące kanał wapniowy (amlodypina, nitrendypina) i β-adrenolityki (atenolol) przywraca prawidłowy przepływ w tętnicach obwodowych [4]. Lek równie skutecznie normalizuje funkcję śródbłonka w obrębie tętnic wieńcowych [5]. U ludzi wzrost stężenia bradykininy koreluje z dawką peryndoprylu [2]. W badaniu PERTINENT u chorych z przewlekłym zespołem wieńcowym (CCS, chronic coronary syndrome) peryndopryl po roku stosowania całkowicie znormalizował wyjściowo obniżone w surowicy stężenie bradykininy [6]. Na ponury żart zakrawa, że w trakcie zażywania ACEi skutecznej protekcji śródbłonka towarzyszy wzrost częstości niepożądanego objawu, jakim jest bradykinozależny kaszel. Niestety, uporczywy może zniechęcać niektórych chorych do stosowania leków. Rzeczywista nietolerancja kaszlu to jedyny poważny powód rezygnacji z ACEi na rzecz inhibitorów receptora (AT₁) angiotensyny II (ARB, angiotensin II receptor blocker) — powszechnie nazywanych sartanami.

Kolejnym istotnym mechanizmem protekcyjnym ściany naczyniowej jest ochrona komórek śródbłonka przed apoptozą. W badaniach klinicznych u ludzi z nadciśnieniem tętniczym stwierdzono, że spośród tak powszechnie używanych ACEi, jak: enalapryl, chinalapryl, ramipryl trandolapryl najsilniejsze działanie antyapoptotyczne wykazuje peryndopryl [7]. Co więcej, u chorych po przebyciu ostrego zespołu wieńcowego walsartan, w przeciwieństwie do peryndoprylu, pozostawał bez wpływu na proces apoptozy [8]. Jak wiadomo, apoptoza komórek śródbłonkowych odsłania błonę sprężystą wewnętrzną (podstawową) naczynia i inicjuje proces miażdżycowy. Jest to nieswoisty proces zapalny, w następstwie którego dochodzi do wzrostu aktywności układu RAA w ścianie naczyniowej [9, 10]. Leki z grupy ACEi, hamując aktywność RAA, tłumią proces zapalny. Dzięki efektowi bradykininowemu normalizują funkcję komórek śródbłonka, zmniejszają ich apoptozę, a ponadto modulują wiele procesów molekularnych regulujących proliferację komórek śródbłonkowych, mięśni gładkich i miofibroblastów [11–13]. Działanie statyn i ACEi się różni. O ile statyny powodują zmniejszenie objętości blaszki miażdżycowej (zmniejszają zawartość lipidów i tłumią odczyn zapalny), o tyle ACEi prowadzą do jej „stabilizacji” [11, 14–16]. Ten efekt „stabilizujący” blaszkę miażdżycową polega na jej włóknieniu (odmienne działania ACEi na różne fenotypy fibrocytów/fibroblastów), a także redukcji odczynu zapalnego. Efekt ten w dużym stopniu zależy od stopnia kalcyfikacji blaszki [16]. Te dodatkowe pozahipotensyjne własności ACEi (działanie plejotropowe) bardzo wyraźnie odróżnia je od innych grup leków hipotensyjnych: sartanów [17, 18] i antagonistów kanału wapniowego [19].

Niewykluczone, że w przeciwieństwie do sartanów korzystniejszy efekt plejotropowy obserwowany po leczeniu ACEi wynika z większej redukcji stężeń molekuł prozapalnych, takich jak białko C-reaktywne, (CRP, C-reactive protein), czynnik martwicy nowotworu α (TNF-α, tumor necrosis factor α) i interleukina 6 (IL-6) we krwi [20]. Interesującym spostrzeżeniem jest spadek stężenia molekuł adhezyjnych w surowicy krwi w trakcie leczenia peryndoprylem [21]. Molekuły te umożliwiają destrukcyjne oddziaływanie aktywnych makrofagów na komórki śródbłonka i mięśni gładkich ściany naczyniowej. Indukując ich martwicę, „inicjują” proces miażdżycowy. Dodatkowo ACEi mają interesujące, choć nieco już zapomniane działania profibrynolityczne: w przeciwieństwie do inhibitorów receptora angiotensyny II ACEi zwiększają potencjał fibrynolityczny we krwi obwodowej [22, 23]. U chorych z nadciśnieniem tętniczym w obszarze krążenia wieńcowego peryndopryl w porównaniu z losartanem wykazuje silniejsze własności profibrynolityczne [24].

Niezależne od działania hipotensyjnego dodatkowe (wymienione) efekty plejotropowe ujawniają wyraźny naczynioprotekcyjny wpływ na ścianę tętnicy, co w istocie sprowadza się do ich wspólnego działania antymiażdżycowego. Peryndopryl jest lekiem, którego mechanizmy działania hipotensyjnego (poprzez hamowanie konwertazy, bradykininozależną wazodylatację, śródbłonkową regulację wazomotoryczną i efekt profibrynolityczny) zostały udokumentowane u chorych z nadciśnieniem tętniczym w obszarze krążenia wieńcowego [5, 10, 16, 23, 25]. To szczególne właściwości pośród ACEi. We wszystkich badaniach lek wykazał istotną skuteczność oczekiwanego mechanizmu działania. Nie zaskakuje więc znaczna redukcja ryzyka zawału serca obserwowana w dużych randomizowanych badaniach klinicznych. Problem ten omówiono w dalszej części pracy.

U chorych z nadciśnieniem tętniczym poza naczynioprotekcyjnym działaniem leków równie istotna jest protekcja narządowa. Sprowadza się ona przede wszystkim do odpowiedniej kontroli ciśnienia tętniczego i innych modyfikowalnych czynników ryzyka, ograniczenia przerostu lewej komory i jej patologicznej przebudowy, najczęściej wynikającej z współistniejącej miażdżycy tętnic wieńcowych i w efekcie rozwoju niewydolności serca. Peryndopryl wykazuje skuteczne działanie na wielu poziomach patogenezy choroby nadciśnieniowej. U chorych leczonych peryndoprylem seryjne biopsje mięśnia serca potwierdziły korzystny wpływ leku na przebudowę lewej komory [25]. Po 12 miesiącach leczenia hipotensyjnego stwierdzono istotny spadek masy mięśniowej i wymiarów miocytów, zmniejszoną zawartość kolagenu (zwłóknienie śródmiąższowe i okołonaczyniowe), którym to zmianom towarzyszył istotny wzrost rezerwy wieńcowej. Korzystny wpływ peryndoprylu na przebudowę lewej komory wynika również z jego własności blokowania syntezy aldosteronu w mięśniu serca [26]. Jak wiadomo, aldosteron jest potężnym czynnikiem prozwłóknieniowym. W cytowanych wcześniej badaniach biopsyjnych spadek masy mięśniowej wynosił około 11%, średnica miocytu zmniejszyła się o 8%, natomiast zawartość kolagenu spadła o 22%, a zwłóknienie przydanki aż o 54%. Proporcje te wskazują, że zmniejszenie masy lewej komory wynikało przede wszystkim ze spadku zawartości tkanki włóknistej (element bierny, wzrost sztywności mięśnia), a nie z ubytku elementu kurczliwego (sarkomer). Jednocześnie zaobserwowany wzrost rezerwy wieńcowej o 67% ze spadkiem oporu wewnątrzmięśniowego o 33% dowodzi, że peryndopryl wykazuje „fizjologiczny” wpływ na przebudowę lewej komory. Nie dziwi więc, że u chorych z chorobą niedokrwienną serca już po 3 miesiącach leczenia peryndoprylem obserwowano wzrost kurczliwości lewej komory korelujący ze stężeniem bradykininy w surowicy [27]. Korzystny wpływ leku na przebudowę lewej komory potwierdzono w dużym randomizowanym badaniu PREAMI [28]. U chorych po zawale serca (60% z nadciśnieniem tętniczym) w trakcie 12-miesięcznej obserwacji w porównaniu z grupą placebo stwierdzono istotnie rzadszą negatywną przebudowę serca (zdefiniowaną jako >8% wzrost wskaźnika objętości końcowo-rozkurczowej lewej komory); 27,7% vs. 51,2% (P <0,001) oraz rzadsze hospitalizacje z powodu niewydolności krążenia [28]. Mechanizmy działania leku zestawiono w tabeli 1.

Jak wynika z przedstawionych danych, peryndopryl spełnia kryteria wyjątkowo skutecznego leku hipotensyjnego. W trakcie terapii lekiem obserwuje się:

W tabeli 2 zestawiono niektóre wyniki dużych badań klinicznych z randomizacją, w których oceniano peryndopryl. Są to: PROGRESS [31], EUROPA [32], ASCOT [33], PREAMI [28] ADVANCE [34] oraz HYVET [35]. Jak wynika z ocenianych populacji (tab. 2), w istocie substratem działania peryndoprylu — którym leczono 27 000 chorych — była miażdżyca tętnic. Dla tych chorych oprócz oczywistego efektu hipotensyjnego równie ważny był efekt plejotropowy. Oszacowane wskaźniki redukcji ryzyka wskazują na wysoką skuteczność leku. Pierwotny punkt końcowy był w każdym badaniu konstruowany inaczej, ale największą jego składową zwykle są powikłania wieńcowe i/lub naczyniowe Najgłębszą redukcję ryzyka (ok. 22,5%) stwierdzono dla zawałów zakończonych i niezakończonych zgonem, co zdaje się potwierdzać szczególne własności kardioprotekcyjne leku. Nie dziwi więc większa redukcja ryzyka śmiertelności sercowo-naczyniowej (17,6%) niż śmiertelności ogólnej (12,2%).

Nadciśnienie tętnicze

Badanie HYVET dotyczyło leczenia chorych z nadciśnieniem tętniczym i powyżej 80. roku życia [35]. W tabeli 2 przedstawiono — w tej trudnej do leczenia grupie chorych — znaczącą redukcję wskaźników ryzyka różnych zdarzeń sercowych. W przedłużonej wersji badania kontynuowano przez kolejne 12 miesięcy terapię peryndoprylem 2,5 mg do 5 mg + indapamid 1,25 mg pół tabletki lub cała tabletka, obserwując dalszą redukcję śmiertelności, ale i niewielki wzrost niedokrwiennych udarów mózgu [36]. Wszelako wiek leczonych wynosił powyżej 85. roku życia. Autorzy rekomendują kontynuowanie leczenia peryndoprylem i indapamidem z częstszą niż zwykle kontrolą ciśnienia tętniczego i wartościami docelowymi poniżej 160–150/80 mm Hg [36]. Jest to szczególna populacja chorych, wymagająca nadzwyczaj ostrożnej farmakoterapii.

Hipertensjolodzy zaliczają badanie ASCOT do badań przełomowych (tzw. kultowych). Wykazano w nim niezwykłą skuteczność jednoczesnej terapii hipotensyjnej i hipolipemizującej, dowodząc konieczności leczenia — poza kontrolą ciśnienia tętniczego — współistniejących czynników ryzyka. Nadto badanie dostarczyło jednoznacznych przesłanek do uznania wyższości hipotensyjnej terapii skojarzonej nad monoterapią, „otwierając drogę ” do stosowania u chorych z nadciśnieniem tętniczym inicjującego leczenia preparatami złożonymi — dziś już powszechnie stosowanymi [33, 37]. Do badania ASCOT włączono 19 257 chorych z umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym, projektując dwie strategie terapeutyczne (plan 2 × 2). W pierwszej chorych zrandomizowano do jednej z dwóch grup leczenia hipotensyjnego: amlodypina i peryndorpyl vs. atenolol z tiazydem (okres obserwacji 5,5 roku). Po 2 latach przeprowadzono kolejną randomizację, wszyscy leczeni hipotensyjne (niezależnie od grupy terapeutycznej) zostali po raz wtóry zrandomizowani do dodatkowego leczenia atorwastatyną 10 mg vs. placebo (okres obserwacji 3 lata). W strategii hipotensyjnej [33] zaobserwowano zaskakująco wysoką redukcję powikłań narządowych w grupie amlodypiny z peryndoprylem. Różnica ciśnień między grupami (oczywiście istotna z uwagi na dużą grupę badanych) po 5,5 roku leczenia była znikoma i wynosiła 2,7 mm Hg dla ciśnienia skurczowego i 1,9 mm Hg dla ciśnienia rozkurczowego na korzyść amlodypiny z peryndoprylem. Oczywiście można założyć, że wartości ciśnienia — jakkolwiek niewielkie — prezentujące średnią z długiego okresu obserwacji tłumaczą istotnie większe korzyści kliniczne u chorych leczonych amlodypiną z peryndoprylem. Czy jednak jest to jedynie słuszna interpretacja? Obecnie dysponujemy — niedostępnymi w czasach publikacji ASCOT-BPLA — narzędziami analitycznymi pozwalającymi rzucić „więcej światła” na problem. Są nimi równania regresji oszacowane na wielkich, kilkusettysięcznych (613 815 badanych) populacjach hipertoników [38]. Skoro wiadomo, jak dużej redukcji ryzyka danego powikłania można się spodziewać przy obniżeniu ciśnienia na przykład skurczowego o 10 mm Hg, to można wyliczyć, jakiej redukcji należy się spodziewać przy obniżeniu ciśnienia o 2,7 mm Hg [39]. Tak więc w ASCOT-BPLA całkowite zdarzenia sercowo-naczyniowe były zredukowane o 16%, podczas gdy z równania regresji przy obserwowanym spadku ciśnienia skurczowego wskaźnik winien spaść o około 6%. Dla udarów mózgu zakończonych i niezakończonych zgonem oszacowane wskaźniki wynosiły odpowiednio 23% i 7,3%, natomiast dla śmiertelności całkowitej odpowiednie wartości wynosiły ١١٪ i ٣,٥٪. Korekta o wartości pomiarów ciśnień mierzonych w aorcie, nie na tętnicy promieniowej [40], zmniejszyła oszacowane różnice, ale nadal były one znaczące w porównaniu z rzeczywistymi wartościami wskaźników z badania ASCOT-BPLA [39]. Oczywiście można wątpić w wiarygodność takiej korekty, pozwala ona jednak zakwestionować powszechną interpretację ciśnieniocentryczną, uznającą efekt hipotensyjny za jedyny w działaniu leków obniżających ciśnienie tętnicze, w tym przypadku peryndoprylu i amlodypiny. Kiedy jednak uwzględni się ich pozahipotensyjne (plejotropowe) własności, trzeba pamiętać, że nawet niewielkie spadki ciśnienia tętniczego „przysłaniają” to działanie. Można je „odsłonić” w analizach statystycznych [18, 19, 41] i „zaskakujących” efektach klinicznych. W ramieniu LLA ciśnienie w obu grupach było identyczne i wynosiło przed dołączeniem atorwastatyny 164/95 mm Hg, po zakończeniu badania 138/80 mm Hg. Stężenie cholesterolu całkowitego w grupie atorwastatyny obniżyło się z 133 mg% do 90 mg%, w grupie placebo zaś pozostało na tym samym poziomie: 133 mg% do 127 mg%. Różnica ta przełożyła się na głębszą i istotną redukcję ryzyka. Redukcja ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz procedur zabiegowych (PCI, percutaneous coronary intervention — przezskórna interwencja wieńcowa; CABG, coronary artery bypass grafting — pomostowanie aortalno-wieńcowe) w grupie amlodypiny i peryndoprylu + (atorwastatyna vs. placebo) wynosiła HR (hazard ratio — ryzyko względne) 0,73 (0,60–0,80), a w grupie atenololu i tiazydu + (atorwastatyna vs. placebo) wynosiła HR 0,85 (0,71–1,02). Na rycinie 1 przedstawiono ryzyko zawałów i udarów mózgu zakończonych i niezakończonych zgonem w obu ramionach leczenia hipotensyjnego. Atorwastatyna w połączeniu z peryndoprylem i amlodypiną okazała się — „zaskakująco” — znacznie bardziej skuteczna. Przy tym samym zakresie obniżenia ciśnienia tętniczego uzyskany efekt kliniczny tłumaczyć można tylko plejotropowymi własnościami peryndoprylu i amlodypiny w interakcji z atorwastatyną [42]. O własnościach plejotropowych peryndoprylu już wspomniano, amlodypina zaś ma również udokumentowane własności naczynioprotekcyjne [43, 44]. Korzystną interakcję (niezależną od redukcji ciśnienia tętniczego) między peryndoprylem i amlodypiną obserwowano uprzednio również w badaniu EUROPA [45]. Powyższa analiza potwierdza naczynioprotekcyjne własności peryndoprylu, który w interakcji ze statynami i amlodypiną umożliwia osiągnięcie „zaskakująco” głębokiej redukcji ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych Ta „potrójna terapia” stanowiła przesłankę do wprowadzenia złożonych preparatów naczynioprotekcyjnych [46]. Własności te stanowią najistotniejszą cechę odróżniającą ACEi od inhibitorów receptora AT₁ (sartanów). Te ostatnie, wykazując własności hipotensyjne, pozbawione są naczynioprotekcyjnych w zakresie, jakim prezentują je ACEi [18]. Wyniki ogromnej metaanalizy obejmującej 158 998 chorych z nadciśnieniem tętniczym potwierdziły większą skuteczność ACEi (ryc. 2). Leki hamujące układ RAA łącznie redukują istotnie śmiertelność całkowitą i sercowo-naczyniową, ale spośród nich tylko ACEi wykazują to działanie. Wśród nich najskuteczniejszy okazał się peryndopryl [47].

Rycina 2. Redukcja ryzyka (RR) śmiertelności całkowitej i sercowo-naczyniowej u leczonych inhibitorami układu renina-angiotensyna-aldosteron — metaanaliza 158 998 chorych [47]

aIstotna redukcja, leczeni inhibitorami RAAS vs. nieleczeni inhibitorami RAAS; bIstotna redukcja ACEi vs. ARB; c3 wybrane badania o największej redukcji ryzyka: ADVANCE, ASCOT-BPLA, HYVET

Skróty: ACEi (angiotensin-converting enzyme inhibitor), inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę; ARB (angiotensin receptor blocker), antagonista receptora angiotensynowego; RAAS (renin-angiotensin-aldosterone system), układ renina-angiotensyna-aldosteron

Przewlekły zespół wieńcowy

Mocnym dowodem potwierdzającym znaczenie własności naczynioprotekcyjnych ACEi są rekomendacje ich stosowania u chorych z CCS. Zalecenia te nie są obwarowane koniecznością współistnienia nadciśnienia tętniczego. W metaanalizie obejmującej badania EUROPA, ADVANCE, PROGRESS u chorych z CCS i kontrolowanym farmakologicznie ciśnieniem tętniczym Brugts i wsp. wykazali, że niezależnie od głębokości efektu hipotensyjnego w następstwie leczenia peryndoprylem (różnice ok. 1–2 mm Hg ciśnienia rozkurczowego i 5–6 mm Hg ciśnienia skurczowego) ryzyko śmiertelności ogólnej, sercowo-naczyniowej, zawału serca i udaru mózgu było niemal identyczne [48]. W licznych badaniach z randomizacją wykazano, że przewlekłe stosowanie ACEi u chorych wysokiego ryzyka powikłań miażdżycowych powoduje istotną ich redukcję, szczególnie ryzyka zawału serca zakończonego i niezakończonego zgonem. W badaniach z lat 90. ubiegłego stulecia istotną redukcję zawału obserwowano po enalaprylu — SOLVD [49–51], kaptoprylu — SAVE [52–53], ramiprylu — HOPE [54] i peryndoprylu — EUROPA [55]. Inne znane ACEi, takie jak chinapryl, trandolapryl, nie ujawniły równie silnej redukcji ryzyka zawału serca [56–58]. Na rycinie 3 przedstawiono oszacowaną metaanalizę obrazującą wpływ ACEi na redukcję ryzyka zawału w trakcie wieloletniej terapii [59]. Jak łatwo zauważyć, wśród ACEi nie uwzględniono zofenoprylu. Do metaanalizy włączono tylko te badania, których obserwacje prowadzono powyżej roku, do 2–3 lat i więcej. W badaniu SMILE 1 (zofenopryl po zawale serca) obserwacje prowadzono do 12. miesiąca, ponadto lek włączano w trakcie ostrej fazy zawału serca [60, 61]. O stosowaniu ACEi w tym okresie zawału serca napisałem w dalszej części pracy. W prezentowanej na rycinie 3 metaanalizie większość chorych była normotonikami lub ciśnienie tętnicze było kontrolowane farmakologicznie i większość przebyła zawał serca, prezentując klasyczny CCS. U części, szczególnie z pozawałową niewydolnością serca, obserwowano tendencję do hipotonii. Łącznie ACEi zmniejszają ryzyko zawału o około 20%, ale — jak widać — są wyraźne różnice miedzy poszczególnymi lekami. Peryndopryl w dwóch wielkich badaniach istotnie redukował ryzyko zawałów serca zakończonych i niezakończonych zgonem o około 24%–26% [31, 55]. Część chorych leczonych kaptoprylem [52] i enalaprylem [49–51] miała upośledzoną frakcję wyrzutową, więc efekt leczenia można było wiązać również z korzystnym wpływem na przebudowę lewej komory. Jednakże peryndopryl [31, 55] i ramipryl [54] stosowano u chorych bez upośledzonej frakcji wyrzutowej, efekt hipotensyjny zaś (normotonicy lub ciśnienie kontrolowane farmakologicznie) był niewielki. Redukcja ryzyka zawału serca wynikała przede wszystkim z działania naczynioprotekcyjnego (plejotropowego) obu leków. W subanalizie badania SMILE 1 [61] wykazano redukcję ryzyka zawału serca po zofenoprylu jedynie u hipertoników. Podobnych korzyści klinicznych nie obserwowano u normotoników, co zdaje się potwierdzać słabe własności plejotropowe leku. Danchin przedstawił metaanalizę z 7 badań (36 690 pacjentów) obejmującą chorych po zawale serca (40%–70%), z cukrzycą (9%–39%), kontrolowanym farmakologicznie ciśnieniem tętniczym (27%–60%), angioplastyką wieńcową (30%–100%) i pomostowaniem aortalno-wieńcowym (8%–40%), niewykazujących dysfunkcji lewej komory i objawów niewydolności serca. Stosowanie ACEi spowodowało istotną redukcję ryzyka: śmiertelności ogólnej i sercowo-naczyniowej, udarów mózgu i zawałów serca. Zakwalifikowani do metaanalizy chorzy bez istotnie upośledzonej kurczliwości potwierdzają założenie o redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego przede wszystkim dzięki mechanizmom plejotropowym [62]. Jak wspomniano, efekt ten wykazano również odrębnie dla peryndoprylu [48]. Wydaje się więc, że oprócz hipotensyjnego najbardziej korzystne jest działanie naczynioprotekcyjne ACEi. Wysoka skuteczność tej grupy leków upoważnia do rekomendowania ich chorym podwyższonego ryzyka sercowo-naczyniowego. Stanowisko takie uwzględniono w obowiązujących aktualnie wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC, European Society of Cardiology) zarówno dotyczących prewencji wtórnej po zawale serca z uniesieniem odcinka ST [63], bez uniesienia odcinka ST [64] u chorych z CCS [65], chorych po rewaskularyzacji [66], jak i w wytycznych dotyczących prewencji sercowo-naczyniowej [67], nie wspominając o chorych z nadciśnieniem tętniczym [68]. W wytycznych, akceptując własności naczynioprotekcyjne ACEi, nie zaleca się ich stosowania jedynie u chorych z nadciśnieniem tętniczym, lecz u wszystkich chorych wysokiego ryzyka powikłań miażdżycowych. Co więcej, uwzględniając słabsze własności plejotropowe sartanów — wynikające przede wszystkim z ich działania hipotensyjnego — zaleca się stosowanie ACEi w pierwszej kolejności zaś w przypadku ich nietolerancji (kaszel), w drugiej kolejności zaleca się sartany. Rozważając skuteczność ACEi w prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych u chorych bez nadciśnienia tętniczego, należy poruszyć kilka istotnych problemów klinicznych.

Rycina 3. ACEi i ryzyko zawału serca zakończonego i niezakończonego zgonem [59]

Skróty: ACEi (angiotensin-converting enzyme inhibitor), inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę; CI (confidence interval), przedział ufności; OR (odds ratio), iloraz szans

1. Czy w dobie powszechnej rewaskularyzacji wspartej agresywnym leczeniem farmakologicznym ACEi wnoszą „wartość dodaną” do złożonej optymalnej terapii farmakologicznej (OTF)? Rewaskularyzacja wieńcowa (PCI, CABG), podobnie jak statyny, leki przeciwpłytkowe, kwas acetylosalicylowy, leki blokujące receptory β, redukuje śmiertelność i zdarzenia sercowo-naczyniowe. Nadto w wielu przypadkach konieczne jest poszerzenie leczenia farmakologicznego z powodu chorób współistniejących, również wpływających na przeżywalność. Konieczność zażywania wielu leków osłabia chęć współpracy chorego i zniechęca do przestrzegania zaleceń, osłabiając skuteczność OTF. Dlatego rozumiejąc potrzebę indywidualizacji leczenia, trzeba pamietać, że OTF winna zawierać leki niezbędne, o sprawdzonym i skutecznym działaniu, zawarte w minimalnej liczbie tabletek. Skuteczność OTF koreluje z konsekwencją i czasem jej stosowania. Czy zatem ACEi cieszą się „przywilejem niezbędności” w OTF? W badaniu EUROPA peryndopryl istotnie zredukował złożony punkt końcowy zarówno u rewaskularyzowanych, jak i nierewaskularyzowanych chorych [69]. Niemal wszyscy byli leczeni kwasem acetylosalicylowym, nadto jego redukcję obserwowano u leczonych i nieleczonych statynami, podobnie jak lekami blokującymi receptor β. Warto przypomnieć, że w podobnych populacjach chorych chinapryl [70, 71] i trandolapryl [72] nie redukowały ryzyka zawału serca i innych zdarzeń sercowych, natomiast ramipryl — zaskakująco — u chorych po rewaskularyzacji nie redukował ryzyka kolejnego zawału serca [73]. W ocenie wielkości redukcji ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, po uwzględnieniu interakcji z innymi lekami OTF, dowiedziono utrzymującego się nadal istotnego wpływu ACEi. Na podstawie skorygowanego wskaźnika regresji β korygowano efekt ACEi i sartanów o jednoczesne zażywanie statyn, kwasu acetylosalicylowego, β-adrenolityków [74]. Leki z grupy ACEi istotnie redukowały ryzyko śmiertelności ogólnej i sercowo-naczyniowej, nadto tylko peryndopryl i ramipryl istotnie zmniejszały ryzyko zawału serca zakończonego i niezakończonego zgonem. Co więcej, w podobnej procedurze analitycznej, sartany nie redukowały istotnie śmiertelności ogólnej, sercowo-naczyniowej i zawałów serca, jedynie zmniejszając — podobnie jak ACEi — ryzyko udarów mózgu [74]. W wielu badaniach wykazano korzystną interakcję pomiędzy ACEi i statynami [75]. Najnowsze analizy dostarczyły jednoznacznych dowodów przemawiających za korzystnym synergistycznym działaniem peryndoprylu ze statynami [76]. Podobnie korzystną interakcję obserwowano między peryndoprylem a lekami blokującymi kanał wapniowy [45, 46] zarówno u chorych z nadciśnieniem tętniczym, jak i w CCS. Reasumując, powyższe dane utwierdzają w przekonaniu, że peryndopryl spełnia „przywilej niezbędności” zarówno w leczeniu, jak i prewencji kolejnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, stanowiąc wraz ze statynami „twarde jądro leczenia przeciw­miażdżycowego” [59]. W eksperymencie klinicznym (badanie ORBITA, podwójnie ślepa próba) u chorych ze stabilną dusznicą bolesną oceniano wpływ agresywnej OTF na dolegliwości dławicowe i niedokrwienie podczas testu wysiłkowego po implantacji stentu (grupa PCI). W grupie kontrolnej (tylko OTF) podczas koronarografii ograniczono się jedynie do pomiaru gradientu ciśnień i mimo jego istotności nie implantowano stentu. Po 12 tygodniach leczenia bóle dławicowe występowały w obu grupach niemal w tych samym odsetku (CCS 0/I; PCI 47% vs. grupa kontrolna 51%). Zmiany niedokrwienne w elektrokardiogramie podczas testu wysiłkowego u chorych z implantacją stentu pojawiły się nieco później (o 16 s) i różnica ta była nieistotna w porównaniu z grupą kontrolną [77]. Warto zauważyć, że rekomendowanym w protokole badania składnikiem OTF — oprócz statyn, aspiryny, leków blokujących receptor β i blokujących kanał wapniowy — był peryndorpyl.

2. Kolejnym problemem, który należy rozważyć, jest spór o skuteczność antymiażdżycowego działania ACEi i sartanów. W niniejszej pracy, omawiając patomechanizm działania obu grup leków, jednoznacznie wskazywano na znacznie silniejsze własności naczynioprotekcyjne (plejotropowe) ACEi. Spór rozpoczął się od prezentacji słynnej metaanalizy Straussa i Halla opublikowanej w 2006 roku na łamach „Circulation” [18]. Autorzy dowiedli, że sartany w przeciwieństwie do ACEi powodują w niejasnym mechanizmie istotny wzrost ryzyka zawału serca (ARB paradox) — słabsza protekcja naczyniowa? Kolejne metaanalizy tej problematyki obejmowały badania przeprowadzone w ubiegłym stuleciu, w zasadzie ukończone przed 2010 rokiem [18, 78–83]. Początkowo badania te, z randomizacją, dotyczyły porównań ACEi z placebo. Wprowadzone później sartany z reguły porównywano z innymi lekami hipotensyjnymi. W jedynym badaniu z randomizacją (head-to-head) ONTARGET telmisartan okazał się nie gorszy statystycznie (non-inferiority) w porównaniu z ramiprylem [84]. Wszelako „nie gorszy statystycznie” nie oznacza, że oba leki są równoważne klinicznie. Badanie to posłużyło jednak do skonstruowania metaanalizy uzasadniającej równoważność ACEi i sartanów [81]. W tak skonstruowanej metaanalizie 75% chorych pochodziło z badania ONTARGET, które samo w sobie wzbudza wiele wątpliwości [83]. Ta wyraźna asymetria niewątpliwie prowadzi do błędnego wnioskowania. Ponieważ w porównaniu z sartanami częściej odstawiano ACEi z powodu nietolerancji (kaszel), autorzy uważają, że przy podobnej (?) prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych lepiej stosować sartany. Jest to wniosek wątpliwy, tym bardziej że w żadnym z badań, w których z powodu nietolerancji ACEi porównywano sartany z placebo — nie uzyskano istotnej redukcji zdarzeń sercowo-naczyniowych [83]. Trzy ważne badania z zastosowaniem ACEi u chorych z podwyższonym ryzykiem zdarzeń wieńcowych przeprowadzono w pierwszym pięcioleciu wieku XXI: HOPE w 2000 roku [54], EUROPA w 2003 roku [55] i PEACE w 2004 roku [72]. Po 2010 roku pojawiły się wyniki dużych rejestrów obserwacyjnych chorych po rewaskularyzacji, na pełnym leczeniu OTF, w których porównywano podgrupy leczone ACEi i sartanami. W tabeli 3 zestawiono dane z dwóch rejestrów OACIS [85] i KAMIR-NIH [86–88]. Wyraźnie widać, że u chorych z chorobą wieńcową, leczonych rewaskularyzacją z bardzo dobrym wsparciem farmakologicznym, istotną redukcję zdarzeń sercowo-naczyniowych obserwowano w grupach leczonych ACEi, nie sartanami. Potwierdza to spostrzeżenie o „wartości dodanej”, jaką w przeciwieństwie do sartanów wnoszą ACEi u chorych z CCS. Nie ma wątpliwości, że dominacja ACEi nad sartanami wynika z silniejszych własności naczynioprotekcyjnych, które nie ulegają zmniejszeniu w interakcji z innymi lekami redukującymi także ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych. Także nowe generacje stentów (DES, drug eluting stents — stenty uwalniające lek) przy 100-procentowej statynoterapii nie neutralizują redukcji ryzyka po ACEi. Potwierdza to starsze spostrzeżenia o korzystnej interakcji między ACEi a statynami [42, 75, 76]. Na uwagę zasługuje, że powyższe korzystne interakcje obejmują chorych po zawale serca bez współistniejącego nadciśnienia, jak i z nadciśnieniem tętniczym (tab. 3). Prawdą jest, że Messerli i Bangalore w cytowanej powyżej metaanalizie [81] obarczonej błędem niezrównoważenia („ciężaru” — weight) włączonych badań, z uwagi na dobry efekt hipotensyjny i lepszą tolerancję (kaszel) sartanów, rekomendują je — w pierwszej kolejności — u chorych z nadciśnieniem tętniczym. Nie wspominają o normotonikach, jakkolwiek niemo zakładają, że efekt winien być podobny. Hipotensyjny zapewne tak, lecz plejotropowy — bardziej wyrazisty u normotoników — zapewne nie. Wyniki analizy Lee [88] zaprzeczają takiej terapii „zastępczej” i wskazują na przewagę OTF opartej na ACEi (ryc. 4). Na uwagę zasługuje, że u ponad 50% leczonych w grupie ACEi stosowano peryndopryl (ryc. 5). Wyniki te raz jeszcze wskazują, że u chorych z CCS zarówno bez współistniejącego nadciśnienia tętniczym, jak i ze współistniejącym peryndopryl wraz ze statynami jest lekiem niezbędnym w leczeniu miażdżycy tętnic, co daje mu pozycję uprzywilejowaną wśród innych ACEi.

Rycina 4. ACEi vs. sartany w optymalnej terapii farmakologicznej chorych z nadciśnieniem tętniczym i zawałem serca (STEMI — dane z rejestru KAMIR-NIH [88]); Chorzy po zawale serca z nadciśnieniem tętniczym, wszyscy leczeni implantacją stentu, statynami oraz podwójną terapią przeciwpłytkową [88]. Dane szczegółowe w tabeli 3

Skróty: ACEi (angiotensin-converting enzyme inhibitor), inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę; ARB (angiotensin receptor blocker), antagonista receptora angiotensynowego; CI (confidence interval), przedział ufności; HR (hazard ratio), współczynnik ryzyka; RR, redukcja ryzyka

Rycina 5. Porównanie redukcji ryzyka ponownego zawału serca w trakcie 2-letniej obserwacji leków z grupy sartanów vs. ACEi stosowanych u chorych z nadciśnieniem tętniczym i zawałem serca leczonych PCI, podwójną terapią przeciwpłytkową i statynami — dane z rejestru KAMIR-NIH [88]

aW grupie ACEi — 51% chorych leczonych peryndoprylem, 42% ramiprylem [88]

Skróty: ACEi (angiotensin-converting enzyme inhibitor), inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę; ARB (angiotensin receptor blocker), antagonista receptora angiotensynowego; CI (confidence interval), przedział ufności; PCI (percutaneous coronary intervention), przezskórna interwencja wieńcowa

3. Jednym z rozpowszechnionych mitów terapeutycznych jest przekonanie o silniejszej redukcji zdarzeń sercowo-naczyniowych u chorych leczonych ramiprylem w porównaniu z chorymi leczonymi peryndoprylem. Jest to opinia nieuzasadniona. W ewaluacji wyników leczenia należy uwzględnić charakterystykę populacji, w obrębie której badano dany lek. Powszechnie wiadomo, że takie czynniki, jak wiek, płeć, współchorobowość (cukrzyca, niewydolność serca) czy wielkość ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych istotnie modyfikują końcowe wyniki. W badaniach własnych [56] wykazano, że stosowanie diuretyków istotnie koreluje ze śmiertelnością całkowitą w grupie placebo. Jak wiadomo, odsetek zażywających diuretyki koreluje z liczbą hipertoników i chorych z niewydolnością serca, jest to więc pośredni (ale klinicznie ważny) wskaźnik chorobowości danej populacji. Mając na względzie powyższe uwagi, można porównać wyniki badań. W badaniu HOPE [54] złożony punkt końcowy, składający się ze zgonu sercowo-naczyniowego oraz zawałów serca, udarów mózgu niezakończonych zgonem u chorych leczonych ramiprylem w porównaniu z placebo uległ redukcji o 22%. W badaniu EUROPA końcowy punkt złożony ze zgonu sercowo-naczyniowego, zawału serca niezakończonego zgonem i zatrzymania czynności serca u chorych leczonych peryndoprylem w porównaniu z placebo uległ redukcji o 20%–21% [55]. W badaniu HOPE ryzyko zawału serca zakończonego i niezakończonego zgonem ramipryl zredukował o 20%–21% [54, 73], analogiczny wskaźnik w badaniu EUROPA wyniósł 21%–24%. W zbliżonej do obu tych populacji chorych z badania PROGRESS (pacjenci po przebytym udarze mózgu) redukcja ryzyka incydentów naczyniowych po leczeniu peryndoprylem spadła o 26%, zwałów serca niezakończonych zgonem o ٣٦٪ [89, 90]. Z powyższego zestawienia wynika, że stopień względnej redukcji ryzyka zdarzeń wieńcowych (RRR, relative risk reduction) u chorych leczonych peryndoprylem czy ramiprylem jest w zasadzie identyczny. Wrażenie głębszej redukcji ryzyka w grupie ramiprylu może wynikać z większej bezwzględnej redukcji zdarzeń sercowo-naczyniowych. Jest to jednak wrażenie mylne, jak bowiem wykazano poprzednio [56–58], bezwzględna redukcja ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych jest wprost proporcjonalna do ich wartości w grupie placebo. W badaniu HOPE śmiertelność sercowo-naczyniowa wynosiła 8,1% w grupie placebo i została zredukowana o 2,4% po leczeniu ramiprylem. W badaniu EUROPA śmiertelność sercowo-naczyniowa była o połowę mniejsza, wynosiła 4,1% w grupie placebo i została zredukowana o 0,6% u leczonych peryndoprylem. Wskaźniki dla zawałów serca (zakończonych i niezakończonych zgonem) wynosiły w badaniach HOPE 12,3% — redukcja o 2,4%, EUROPA odpowiednio 6,8% i 1,6%. Śmiertelność ogólna wynosiła w badaniach HOPE i EUROPA, odpowiednio, 12,2% i 6,9%. Wyraźnie widać, populacja HOPE prezentowała znacznie większe ryzyko sercowo-naczyniowe, dlatego redukcja zdarzeń sercowo-naczyniowych w wartościach bezwzględnych była większa, nadto populacja HOPE była mniej agresywnie leczona farmakologicznie [56], z czego wynika większy efekt leczenia ramiprylem. Mimo tych „niekorzystnych” dla peryndoprylu warunków, lek zredukował istotnie zdarzenia sercowo-naczyniowe na tym samym poziomie skuteczności (RRR) co ramipryl. Co więcej, w ostatnio opublikowanej metaanalizie peryndopryl vs. placebo redukował on istotnie ryzyko śmiertelności sercowo-naczyniowej, zawałów serca i udarów mózgu niezakończonych zgonem — łącznie o 20%, a ryzyko zawałów serca niezakończonych zgonem o 29% [76]. Przekonanie o silniejszym działaniu ramiprylu jest więc nieuzasadnione. Wydaje się, że chronologia publikowanych badań z zastosowaniem ACEi u chorych z CCS, chorych wysokiego ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych bez współistniejącej niewydolności serca wpłynęła na fałszywe przekonanie o nadzwyczaj skutecznej naczynioprotekcji ramiprylu. Warto przypomnieć kolejność publikacji: ramipryl — HOPE 2000 rok [54], peryndopryl — EUROPA 2003 rok [55] i trandolapryl — PEACE 2004 rok [72]. W szerokiej populacji chorych ze zwiększonym ryzykiem powikłań miażdżycowych ramipryl pierwszy ujawnił istotne własności plejotropowe. Sukces ten został w środowisku medycznym powszechnie zaakceptowany („kto pierwszy, ten lepszy”), utrwalając skłonność do powszechnego stosowania leku. Peryndopryl wykazuje identyczne, a nawet większe właściwości naczynioprotekcyjne. Dowodzi tego cytowana powyżej najnowsza metaanaliza [76], czy też uważna ocena powikłań naczyniowych w badaniu PROGRESS z roku 2001 [31, 89]. U chorych po przebytym udarze mózgu i/lub przejściowym niedokrwieniu mózgu oceniano wpływ leczenia peryndoprylem na naczyniopochodne powikłania mózgowe. W tej populacji wysokiego ryzyka zdarzeń naczyniowych w okresie 4 lat obserwacji odnotowywano także występowanie powikłań ze strony naczyń obwodowych i krążenia wieńcowego. Śmiertelność sercowo-naczyniowa w grupie placebo wynosiła ٦,٤٪, a w grupie peryndoprylu 5,9%, duże zdarzenia naczyniowe odpowiednio 19,7% vs. 15,0%. Po leczeniu peryndoprylem redukcja ryzyka ich wystąpienia zmniejszyła się o 26% (tab. 2), a zawałów serca niezakończonych zgonem 3,1% vs. 2,0% — o 36% (tab. 2). Oszacowane wskaźniki nie są mniejsze od podobnych dla ramiprylu, a nawet je przewyższają. Potwierdza to również badanie, w którym oceniano wpływ różnych ACEi na roczną śmiertelność chorych powyżej 65. roku życia, po przebyciu zawału serca [90]. Na rycinie 6 przedstawiono oszacowane wskaźniki ryzyka różnych ACEi w odniesieniu do ramiprylu. Jak widać, spośród takich, jak: enalapryl, lisinopryl, fosinopryl, captopryl i chinapryl, jedynie peryndopryl charakteryzował niższy i nieistotnie różny od ramiprylu (wartość referencyjna) wskaźnik ryzyka, pozostałe były istotnie wyższe. Nadto należy przypomnieć, że w badaniu HOPE ramipryl nie zredukował istotnie ryzyka zawału serca u chorych po rewaskularyzacji [73]. Nie ma więc dostatecznych racji, aby podtrzymywać mityczne myślenie, jakoby ramipryl prezentował własności naczynioprotekcyjne przewyższające działanie peryndoprylu.

Rycina 6. Porównanie wpływu różnych ACEi w odniesieniu do ramiprylu na ryzyko śmiertelności w pierwszym roku po przebyciu zawału serca u chorych powyżej 65. roku życia [90]

Skróty: ACEi (angiotensin-converting enzyme inhibitor), inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę; CI (confidence interval), przedział ufności

4. W 1998 roku Yusuf opublikował pierwszą i ostatnią metaanalizę podsumowującą doświadczenia z zastosowaniem ACEi w leczeniu ostrej fazy zawału serca [91]. U 98 496 chorych włączonych do metaanalizy podawanie ACEi w formie doustnej spowodowało bezwzględny i istotny spadek śmiertelności 30-dniowej o 0,5% [91]. Oszacowany wskaźnik, który określa liczbę pacjentów, których należy poddać danej interwencji przez określony czas, aby zapobiec jednemu niekorzystnemu punktowi końcowemu (NNT, number needed to treat) wynosił około 1/200. Wynik nie był oszałamiającym sukcesem, ale trzeba pamiętać, że u żadnego z chorych włączonych do metaanalizy nie zastosowano pierwotnej angioplastyki. Należy podkreślić, że „siła” dowodowa była jednak znaczna, w analizie uwzględniono bowiem indywidualne dane każdego z 98 496 chorych reprezentujących różne badania kliniczne. Autorzy badania SMILE [60, 61] nie dostarczyli swoich wyników, zofenopryl nie „wszedł” więc do tej ważnej klinicznie analizy. Wyniki metaanalizy stanowiły naukową (EBM, evidence base medicine — medycyna oparta na faktach) przesłankę do stosowania ACEi u chorych bez współistniejącego nadciśnienia tętniczego. Metaanalizę skonstruowano przed powszechnie przyjętym podziałem na zawał serca z uniesieniem i bez uniesienia odcinka ST [93], dlatego pierwsze wytyczne rekomendujące stosowanie ACEi dotyczyły zawału serca z uniesieniem odcinka ST. W europejskich rekomendacjach dla STEMI z lat 2003 i 2008 wyraźnie podkreślono konieczność ich stosowania w pierwszych 24 godzinach (do 36 godzin) świeżego zawału serca [93, 94]. Zmiana obowiązującego paradygmatu pojawiła się niedwuznacznie w wytycznych ESC z 2012 roku dotyczących STEMI, w których po raz pierwszy zaakcentowano konieczność przewlekłego, wieloletniego podawania ACEi po przebyciu ostrej fazy zawału [41]. Automatycznie pozostałe wytyczne dotyczące zawału serca bez uniesienia odcinka ST, CCS czy rewaskularyzacji położyły nacisk przede wszystkim na konieczność przewlekłego stosowania ACEi. Dlaczego przyjęto taką strategię? W metaanalizie Yusufa u żadnego ze 100 tysięcy chorych z zawałem serca nie zastosowano przezskórnej angioplastyki (PCI), a u zaledwie 60% chorych zastosowano leczenie fibrynolityczne [91]. Skuteczność ówczesnego leczenia w porównaniu ze współczesną strategią interwencyjną (w 95%–98% chorych ma otwarte naczynie dozawałowe, nowe dożylne leki przeciwkrzepliwe i przeciwpłytkowe) była znacznie mniejsza. Zaledwie u połowy chorych można było oczekiwać uzyskania drożności naczynia dozawałowego. W tej sytuacji doustne ACEi poprzez różne mechanizmy: wzrost stężenia bradykininy, zmniejszenie aktywności układu sympatykolicznego, własności profibrynolityczne, spadek obciążenia następczego (afterload) i inne, jedynie mogły korzystnie modyfikować kliniczny przebieg zawału serca. Subtelne mechanizmy molekularne w zderzeniu z mechanicznym przywróceniem perfuzji, wspartym potężnym działaniem przeciwkrzepliwym w ostrej fazie zawału, zagubiły znaczenie, tracąc swoją skuteczność. Wszelako znaczenie ACEi po badaniach HOPE, EUROPA i PEACE ogromnie wzrosło w prewencji wtórnej (ale i pierwotnej) zawału serca. Wspomniane molekularne mechanizmy plejotropowe ujawniły swoją moc podczas przewlekłego (wieloletniego) stosowania. Dlatego obecnie rekomenduje się ACEi u chorych po przebyciu ostrej fazy, zalecając je przed wypisem ze szpitala i podkreślając konieczność wieloletniego zażywania [63–67]. Sukces terapeutyczny ACEi zależy od konsekwentnego zażywania leku w odpowiedniej dawce Dla peryndoprylu wynosi ona 10 mg/dobę. Krzywe Kaplana-Meiera, obrazujące przeżywalność w grupie placebo i grupie leczonej, w miarę upływu czasu wzrastają, ale rozchodzą się między sobą na korzyść tych ostatnich. Ta dyskrepancja między krzywymi z czasem się zwiększa, niejako „kapitalizując” uzyskane korzyści terapeutyczne. Nieuzasadnione przerwanie leczenia powoduje ich utratę. Jednakże przerwanie leczenia po dostatecznie długim okresie konsekwentnego zażywania leków, na przykład w badaniu ASCOT (peryndopryl i amlodypina 5,5 roku czy atorwastatyna 3 lata) nawet po 16 latach od zaprzestania reżimu terapeutycznego, skutkuje uchwytnymi klinicznie korzyściami (pamięć komórkowa?) [95]. Jest to oczywiste dobrodziejstwo — szczególnie dla pacjentów niechętnie współpracujących, ale przede wszystkim jest to dowód potwierdzający skuteczność długotrwałej farmakoterapii i w żadnym wypadku nie upoważnia do samowolnego przerywania leczenia. Kluczem do sukcesu jest konsekwentna, kontrolowana farmakoterapia.

5. Na uwagę zasługuje, że peryndopryl wykazuje szczególną skuteczność u osób w wieku podeszłym. W cytowanym badaniu HYVET [35], obejmującym chorych z nadciśnieniem tętniczym powyżej 80. roku życia, uzyskano istotną redukcję zgonów z powodu udarów mózgu i zgonów z powodu jakichkolwiek zdarzeń naczyniowych. W tej „kruchej” i niezwykle trudnej do leczenia populacji stosowanie indapamidu (100% badanych) i peryndoprylu (75% badanych) w dawce 2,5 mg i/lub 5 mg 1 × dziennie w okresie 4-letniej obserwacji (mediana 2 lata) spowodowało redukcję względnego ryzyka (RRR) rozwoju niewydolności krążenia o 64% [35]. Podobnie w cytowanym badaniu Pilote i wsp. [90] dotyczącym populacji chorych po przebytym zawale serca powyżej 65. roku życia. W okresie jednorocznej obserwacji w tej grupie chorych obserwowano redukcję ryzyka rozwoju niewydolności krążenia o 56%. Co więcej, w porównaniu z innymi ACEi (lisinopryl, enelapryl, chinapryl, fosinopryl, captopryl) jedynie peryndopryl i ramipryl istotnie redukowały śmiertelność ogólną (ryc. 7) [90]. Warto przypomnieć, że w badaniu EUROPA peryndopryl zmniejszał ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności krążenia o 39%. Przytaczam te rezultaty, bowiem antycypowały one wyniki ostatnio opublikowanego rejestru koreańskiego KAMIR-NIH, obejmującego normotoników po zawale serca i ukończeniu 65. roku życia [96]. Na rycinie 7 przedstawiono najistotniejszy wynik badania. W porównaniu z sartanami ACEi w populacji chorych w wieku podeszłym zredukowały względne ryzyko udarów mózgu o 63% oraz niewydolności serca o 47% [96]. Przytoczone wyniki wskazują, że peryndopryl, dobrze tolerowany przez pacjentów w wieku podeszłym, jest w tej populacji wyjątkowo skutecznym lekiem.

Rycina 7. ACEi i sartany u chorych po ostrym zawale serca w wieku powyżej 65 lat, bez współistniejącego nadciśnienia tętniczego (zmodyfikowano na podstawie [96])

6. Wieloletnie doświadczenie dowodzi, ze przewlekłe stosowanie peryndoprylu nie jest obarczone poważnymi powikłaniami i w zasadzie jedynym objawem niepożądanym jest kaszel. Objaw ten, związany ze wzrostem stężenia bradykininy, jest immanentnie wbudowany w mechanizm działania ACEi i dotyczy w mniejszym lub większym stopniu wszystkich leków tej grupy. Interesujące jest spostrzeżenie, że w przypadku perydoprylu czy ramiprylu objawy kaszlu częściej są odnotowywane przez lekarzy opieki podstawowej niż rejestrowane w dużych badaniach randomizowanych [97]. I odwrotnie: u chorych leczonych peryndoprylem odstawienie leku obserwowano częściej w badaniach z randomizacją niż w codziennej praktyce medycznej [97]. Ta dyskrepancja wskazuje na ulotność i zmienność tego objawu, co utrudnia rzeczywistą ocenę występowania kaszlu podczas leczenia peryndoprylem. Nadto, analizując wyniki metaanalizy Bangalore i wsp. [97], można odnieść wrażenie, że leki o największej skuteczności klinicznej (peryndopryl, ramipryl) były „obciążone” największymi odsetkami osób kaszlących. Nie bez znaczenia jest, że autorzy metaanalizy prezentują pogląd o równoważności efektów klinicznych ACEi i sartanów, więc wyeksponowanie objawu niepożądanego, jakim jest kaszel, ich zdaniem automatycznie preferuje stosowanie sartanów [81, 82]. Moim zdaniem jest to zbyt daleko idące, klinicznie nieusprawiedliwione uproszczenie. W odrębnej analizie dotyczącej tylko peryndoprylu [98] kaszel jest objawem rzadkim (1076/27492) (3,9%). Co ciekawe, objaw najczęściej występował w pierwszych 4 tygodniach (2,6% chorych) i o połowę rzadziej podczas 4 lat terapii (1,35% chorych), nieco częściej u kobiet i chorych powyżej 65. roku życia [98]. Nie jest to więc problem o dużym znaczeniu klinicznym. U wielu chorych suchy kaszel jest dyskretny, nieuciążliwy i ma charakter zmienny.

7. Ostatnią ważną kwestią jest coraz częściej podnoszony problem stosowania ACEi w prewencji pierwotnej. Wyniki dużych badań z randomizacją, w których oceniano zastosowanie ACEi w obligatoryjnym połączeniu ze ze statynami i ewentualne z kwasem acetylosalicylowym, dowodzą zasadności takich założeń [99]. W metaanalizie 3 dużych badań stosowanie polypills u chorych podwyższonego ryzyka sercowo-naczyniowego w okresie 5 lat prowadziło do redukcji złożonego punktu końcowego (zgon sercowo-naczyniowy, zawał serca, udar mózgu, rewaskularyzacja) o około 40%, a poszczególnych składowych: zawału serca o 48%, udaru mózgu o 41%, rewaskularyzacji o 46% [99]. Niezwykle pouczające są wyniki rejestru skandynawskiego SWEDEHEART dotyczącego chorych z pierwszorazowym zawałem serca [100]. Chorzy, którzy przed zawałem z powodu choroby wieńcowej lub tylko współistniejących czynników ryzyka byli leczeni farmakologicznie (14% statyny, 26% ACEi, 23% leki blokujące receptory β), mieli w trakcie pobytu w szpitalu istotnie mniejszą śmiertelność i mniej poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych w przeciwieństwie do „zdrowych”, nieleczonych (nikt nie brał ACEi, statyn, β-adrenolityków — nie było potrzeby?) uprzednio pacjentów. Co więcej, mniejsza śmiertelność sercowo-naczyniowa obserwowana w fazie szpitalnej była również istotnie zredukowana w trakcie 12-letniej obserwacji poszpitalnej (!), szczególnie u kobiet [100]. Wyniki rejestru sugerują konieczność bardziej wnikliwego wykrywania w ogólnej populacji czynników ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, uzasadniających wdrożenie wcześniejszego, ale korzystnego klinicznie leczenia prewencyjnego [101]. Wyniki rejestru szwedzkiego potwierdzili inni badacze [102]. Niewątpliwie problem ten w najbliższej dekadzie będzie szczególnie dyskutowany. Jestem przekonany, że przed ACEi i peryndoprylem otwiera się kolejne 30-lecie „przywileju niezbędności” w farmakoterapii i prewencji powikłań miażdżycowych.

Informacje o artykule

Konflikt interesów: SG: wieloletni konsultant i wykładowca firmy Servier.