Spis treści

Wytyczne postępowania uwzględniające dowody naukowe 232

Wprowadzenie 232

Zasady tworzenia wytycznych postępowania 232

Poziomy jakości dowodów naukowych i kategorie rekomendacji 232

Rak pęcherza moczowego 232

Epidemiologia 232

Czynniki ryzyka 233

Prewencja 234

Objawy 234

Diagnostyka laboratoryjna 234

Diagnostyka obrazowa 235

Rezonans magnetyczny 235

Tomografia komputerowa 235

Ultrasonografia 236

Urografia 236

Badanie PET-TK 236

Diagnostyka i klasyfikacja histopatologiczna nowotworów pęcherza 236

Treść skierowania do badania histopatologicznego 236

Sposób przesłania materiału do badania 237

Klasyfikacja histologiczna nowotworów pęcherza 237

Nowotwory z nabłonka dróg moczowych (nowotwory urotelialne) — typowe 237

Nowotwory nabłonkowe inne niż uroteliane 237

Rak moczownika 237

Informacje, które powinny być zawarte w rozpoznaniu histopatologicznym 237

Dane o zaawansowaniu nowotworu 238

Wytyczne postępowania w raku przejściowonabłonkowym pęcherza moczowego

nienaciekającego błony mięśniowej pęcherza i w przypadku raka śródnabłonkowego 238

Wprowadzenie 238

Rozpoznawanie raka pęcherza moczowego 238

Ocena czynników prognostycznych — przewidywanie ryzyka nawrotu i progresji choroby 239

Guz w stopniu zaawansowania TaT1 239

Stratyfikacja ryzyka według American Urological Association (AUA) 240

Podgrupa guzów najwyższego ryzyka 241

Praktyczny sposób stratyfikacji ryzyka do określenia z wykorzystaniem kalkulatorów dostępnych

w internecie 242

Inne formy patomorfologiczne nowotworu pęcherza moczowego (tzw. histopatologia wariantowa) 242

Podsumowanie ewidencji naukowej 242

Markery w moczu w rozpoznawaniu raka pęcherza moczowego 243

Leczenie zabiegowe NMIBC (TURBT, leczenie dopęcherzowe MMC i BCG) 243

Doradztwo w zaprzestaniu palenia 243

Elektroresekcja przezcewkowa guza 243

Chemioterapia dopęcherzowa 244

Powtórna resekcja przezcewkowa (reTURBT) 246

Immunoterapia dopęcherzowa Bacillus Calmette-Guérin (BCG) 246

Wybrane aspekty leczenia raka CIS 248

Indywidualna strategia leczenia guzów pierwotnych lub nawrotowych po TURBT

bez wcześniejszej terapii dopęcherzowej BCG 249

Postępowanie w przypadku nawrotów i niepowodzenia leczenia dopęcherzowego 249

Nawrót podczas lub po chemioterapii dopęcherzowej 249

Niepowodzenie leczenia po dopęcherzowej terapii opartej na BCG 249

Leczenie guzów niereagujących na BCG, późnych nawrotów po leczeniu BCG, nawrotów

o niskim stopniu złośliwości po leczeniu BCG i chorych z nietolerancją BCG 250

Wskazania do radykalnej cystektomii (RC) u chorych na NMIBC i CIS 250

Radykalna cystektomia w przypadku raka pęcherza moczowego nienaciekającego

warstwy mięśniowej 250

Kontrola chorych na NMIBC — standard cystoskopii kontrolnej 251

Wytyczne dotyczące obserwacji chorych na NMIBC 251

Standard cystoskopii kontrolnej 252

Szybka diagnostyka krwiomoczu (poradnia krwiomoczu) 252

Cytologia osadu moczu w raku urotelialnym pęcherza moczowego 252

Ocena patomorfologiczna w NMIBC 253

Rak pęcherza moczowego naciekający mięśniówkę (MIBC) 253

Czynniki prognostyczne 253

Diagnostyka urologiczna 254

Objawy 254

Badanie przedmiotowe 254

Obrazowanie 254

Cytologia moczu 254

Cystoskopia 254

Przezcewkowa resekcja guza (TURBT) 254

Wpółwystępowanie raka stercza 254

Radykalne wycięcie pęcherza i nadpęcherzowe odprowadzenie moczu 255

Wprowadzenie 255

Technika radykalnego wycięcia pęcherza moczowego 255

Radykalna cystektomia u mężczyzn 255

Radykalna cystektomia u kobiet 257

Rekonstrukcja dróg moczowych po wycięciu pęcherza 258

Wycięcie węzłów chłonnych (limfadenektomia) podczas cystektomii radykalnej 262

Radykalna cystektomia endoskopowa: laparoskopowa cystektomia radykalna (LRC)

i cystektomia radykalna wykonywana z asystą robota (RARC) 263

Skuteczność onkologiczna cystektomii radykalnej 264

Radykalna cystektomia paliatywna, cytoredukcyjna i sanitarna u chorych na raka pęcherza

miejscowo zaawansowanego i/lub przerzutowego 264

Guzy górnych dróg moczowych (UTUC) — diagnostyka urologiczna i leczenie chirurgiczne 265

UTUC — rak urotelialny górnych dróg moczowych: rak miedniczki i moczowodu.

Diagnostyka urologiczna 265

Leczenie 266

Radioterapia 266

Radioterapia jako element leczenia trójmodalnego 266

Radioterapia samodzielna 268

Radioterapia uzupełniająca 268

Radioterapia paliatywna 268

Chemioterapia neoadjuwantowa w nowotworach urotelialnych 269

Ograniczenia chemioterapii systemowej o założeniu neoadjuwantowym 270

Leczenie uzupełniające nowotworów urotelialnych pęcherza moczowego oraz górnego odcinka

układu moczowego 271

Leczenie uzupełniające nowotworów urotelialnych pęcherza moczowego 271

Leczenie uzupełniające nieurotelialnych nowotworów pęcherza moczowego 272

Uzupełniająca chemioterapia w nowotworach urotelialnych górnego odcinka układu moczowego 272

Leczenie uzupełniające z wykorzystaniem immunoterapii 272

Pierwsza linia leczenia systemowego 273

Rak urotelialny 273

Chorzy kwalifikujący się do leczenia cisplatyną 273

Chorzy z przeciwskazaniami do leczenia cisplatyną 274

Leczenie podtrzymujące 274

Nowotwory o histologii innej niż urotelialna 274

Druga linia leczenia 275

Chemioterapia 275

Immunoterapia 275

Leczenie ukierunkowane molekularnie 276

Koniugaty przeciwciało–lek cytotoksyczny 276

Drobnocząsteczkowy inhibitor kinaz FGFR 277

Monitorowanie chorych z rozpoznaniem raka wywodzącego się z nabłonka dróg moczowych 277

Rak pęcherza moczowego nienaciekający warstwy mięśniowej (NMIBC) 277

Rak pęcherza moczowego naciekający warstwę mięśniową (MIBC) 278

Rak urotelialny górnych dróg moczowych (UTUC, upper urinary tract urothelial cell carcinoma) 278

Nowotwory cewki moczowej 278

Epidemiologia 278

Etiologia 278

Klasyfikacja TNM [384] 279

T — guz pierwotny 279

Cewka męska i żeńska 279

Rak urotelialny gruczołu krokowego 279

N — regionalne węzły chłonne 279

M — Przerzuty odległe 279

Histopatologia 279

Diagnoza 279

Rokowanie 279

Leczenie 280

Zlokalizowana choroba u mężczyzn 280

Leczenie zlokalizowanego raka cewki moczowej u kobiet 280

Terapia multimodalna w miejscowo zaawansowanym raku cewki moczowej 280

Leczenie wznowy miejscowej 280

Leczenie przerzutów do węzłów chłonnych 280

Leczenie raka urotelialnego prostaty 281

Choroba przerzutowa 281

Obserwacja po leczeniu 281

Piśmiennictwo 281

Wytyczne postępowania uwzględniające dowody naukowe

Wprowadzenie

W przypadku wszystkich chorób rozpoznawanie i leczenie powinno się prowadzić z uwzględnieniem wytycznych postępowania, które są oparte na wiarygodnych dowodach naukowych [1]. Najważniejszym źródłem dowodów naukowych są wyniki prospektywnych badań klinicznych. Postępowanie zgodne z wytycznymi jest bardziej skuteczne i bezpieczne dla chorych, pozwala porównywać wyniki uzyskiwane w różnych ośrodkach i oceniać jakość działań diagnostyczno-terapeutycznych, jest także istotne pod względem dydaktycznym.

Zasady tworzenia wytycznych postępowania

Najważniejszym elementem podczas tworzenia wytycznych postępowania jest wykorzystanie wyników prawidłowo zaplanowanych i przeprowadzonych badań. Ocena wyników badań powinna być kompleksowa i brać pod uwagę szereg priorytetowych warunków. Największą wartość mają wyniki badań III fazy przeprowadzonych z uwzględnieniem podobnych założeń lub ich metaanaliz. W uzasadnionych epidemiologicznie sytuacjach (nowotwory o niewielkiej częstości występowania) wartościowe mogą być wyniki badań prospektywnych bez randomizacji lub — w ostateczności — obserwacje pochodzące z retrospektywnych doświadczeń porównawczych i opisów przypadków klinicznych.

Analizowane badania prospektywne powinny wykorzystywać właściwe metody w grupach kontrolnych, wskazane jest również przyjęcie wartościowych klinicznie głównych celów badań. Analizy podgrup powinny być wstępnie planowane (analizy retrospektywne mają mniejszą wartość). Istotne znaczenie ma stosowanie prawidłowych założeń analiz statystycznych. Należy w równym stopniu oceniać skuteczność ocenianego postępowania oraz jego bezpieczeństwo (w tym częstość i nasilenie działań niepożądanych oraz proporcję przypadków nieukończenia zaplanowanego leczenia z powodu toksyczności). Z oceną bezpieczeństwa wiąże się konieczność określenia wpływu ocenianej metody na jakość życia chorych, co odgrywa szczególną rolę w przypadku postępowania paliatywnego.

Przykładem kompleksowej oceny jest klasyfikacja wartości nowych metod leczenia systemowego Euro­pean Society of Medical Oncology — Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MCBS) [2]. Klasyfikacja ESMO-MCBS uzależnia wielkość korzyści klinicznych od określenia wpływu terapii na wskaźniki przeżycia, odsetki obiektywnych odpowiedzi, częstość działań niepożądanych i jakość życia chorych oraz odnosi te parametry do wyników uzyskiwanych za pomocą leczenia standardowego. Istotne jest oddzielne klasyfikowanie metod stosowanych w leczeniu radykalnym i paliatywnym. Ocena wymienionych parametrów pozwala określić stopień korzyści i stanowi podstawę podejmowania decyzji refundacyjnych. Algorytm oceny wartości leków przeciwnowotworowych został również opracowany przez Polskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej (PTOK) i Polskie Towarzystwo Onkologiczne (PTO) [3].

Poziomy jakości dowodów naukowych i kategorie rekomendacji

Międzynarodowe towarzystwa naukowe (np. American Society of Clinical Oncology — ASCO lub National Comprehensive Cancer Network — NCCN w Stanach Zjednoczonych) oraz instytucje oceniające nowe technologie medyczne (np. National Institute for Health and Care Excellence — NICE w Wielkiej Brytanii) stosują różne metody klasyfikowania jakości dowodów naukowych oraz ustalania kategorii rekomendacji stanowiących podstawę tworzenia wytycznych, które odnoszą się do większości chorych. Wszystkie klasyfikacje wskazują jednak, że podczas ustalania wytycznych istotne jest zachowanie świadomości występowania sytuacji wymagających indywidualnego podejścia z uwzględnieniem wszystkich uwarunkowań medycznych oraz społeczno-ekonomicznych. Przykładem indywidualizacji w procesach tworzenia wytycznych jest ustalanie zasad postępowania u chorych w zaawansowanym wieku lub u osób ze współistniejącymi — innymi niż nowotwory — poważnymi chorobami. Wytyczne postępowania diagnostyczno-terapeutycznego PTOK zakładają 4 poziomy jakości dowodów naukowych (I, II, III i IV) oraz 3 kategorie rekomendacji dla praktyki klinicznej (A, B i C). Wymienione poziomy jakości dowodów i kategorie rekomendacji — przedstawione szczegółowo w tabeli 1 — są wykorzystywane w opracowaniach PTOK i Polskiego Towarzystwa Urologicznego (PTU) poświęconych poszczególnym nowotworom oraz metodom postępowania diagnostyczno-terapeutycznego.

Uwarunkowania epidemiologiczne oraz ewolucja możliwości rozpoznawania i leczenia choroby w onkologii uzasadniają wykorzystywanie wiarygodnych dowodów naukowych, które stanowią podstawę opracowywania wytycznych. Wytyczne tworzą podstawę dla zwiększania dostępności postępowania racjonalnego pod względem medycznym i ekonomicznym.

Rak pęcherza moczowego

Epidemiologia

Rak pęcherza moczowego odpowiada za 3% zachorowań na nowotwory złośliwe oraz 2,1% zgonów spowodowanych chorobami nowotworowymi [4]. W 2018 roku w Polsce rozpoznano 5612 przypadków w populacji mężczyzn oraz 1882 wśród kobiet, przy czym nowotwór ten był odpowiedzialny odpowiednio za 3073 oraz 900 zgonów [5]. W odniesieniu do częstości występowania znajduje się na 10. miejscu wśród chorób nowotworowych (6. w populacji mężczyzn i 17. w populacji kobiet). Stanowi 13. przyczynę zgonów z powodu nowotworów złośliwych [6].

Standaryzowany względem wieku współczynnik zachorowalności na raka pęcherza moczowego wynosi globalnie 5,6/100 tys. (dla mężczyzn i kobiet odpowiednio 9,6 i 2,4; jest więc chorobą występującą ok. 4-krotnie częściej wśród mężczyzn). W przypadku obszarów o najwyższej zachorowalności współczynnik ten jest szacowny na 15,3 dla Europy Południowej, 13 dla Europy Zachodniej i 10,9 dla Ameryki Północnej [4].

W Europie w 2020 roku rozpoznano 151 tys. nowych przypadków raka pęcherza moczowego i 52 400 zgonów z jego powodu (EAU guidelines, Update March 2021). W Stanach Zjednoczonych zachorowalność i śmiertelność wzrasta odpowiednio 1,7% i 0,6% w skali roku [7]. W Polsce również odnotowuje się wzrost w zakresie tych wskaźników. W latach 2010–2018 w Polsce zachorowalność wzrosła o 14% wśród mężczyzn oraz 36% w populacji kobiet, natomiast wzrost śmiertelności wynosił odpowiednio 25% i 40% [5].

Rak pęcherza moczowego występuje przede wszystkim wśród ludzi starszych: mediana wieku zachorowania według bazy Surveillance, Epidemiology, and End Results Program (SEER) to 73. rok życia. Aż 98% przypadków występuje po 45. roku życia [7].

W krajach, w których istotnym problemem jest narażenie na pasożyty Schistosoma haematobium (Afryka, w szczególności Egipt, oraz niektóre obszary Azji), przez szereg lat wśród chorych na raka pęcherza moczowego obserwowano dominację typu płaskonabłonkowego związanego z infestacją tym pasożytem [8] (w pozostałych populacjach ok. 95% przypadków stanowi rak urotelialny [9]).

Czynniki ryzyka

Za rozwój raka urotelialnego pęcherza moczowego odpowiada przede wszystkim ekspozycja na kancerogeny chemiczne. Wynika to z faktu eliminacji szeregu ksenobiotyków przez nerki i mutagennego wpływu kancerogenów obecnych w moczu na nabłonek dróg moczowych. Najistotniejszym czynnikiem ryzyka zachorowania na raki urotelialne jest palenie tytoniu. Szacuje się, że odpowiada ono za 50–65% zachorowań wśród mężczyzn oraz 20–30% wśród kobiet [10]. W metaanalizie z 2016 roku określono ryzyko względne (RR, relative risk) zachorowania na ten nowotwór dla całkowitej populacji osób palących na 2,58, przy czym dla aktywnych palaczy wskaźnik ten wyniósł 3,47, natomiast dla byłych palaczy — 2,04. Ryzyko to jest zależne od ilości wypalanych papierosów oraz od czasu, który minął od zaprzestania palenia [11].

Wykazano, że również palenie bierne jest odpowiedzialne za zwiększone ryzyko rozwoju raka urotelialnego pęcherza moczowego i w przypadku ekspozycji w dzieciństwie może wzrastać, w zależności do jej intensywności, nawet 3-krotnie, natomiast w wyniku biernego palenia w okresie dorosłości — 2-krotnie. Skojarzenie intensywnego narażenia w ciągu całego życia skutkuje nawet ponad 5-krotnym wzrostem ryzyka [12].

Dostępne są dane wskazujące na gorsze rokowanie oraz gorsze wyniki leczenia raka urotelialnego wśród osób palących tytoń. Metaanaliza Cacciamani i wsp. [13] wykazała, że palenie tytoniu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem nawrotu choroby [(współczynnik hazardu względnego (HR, hazard ratio) = 1,24], wyższą śmiertelnością całkowitą (HR 1,21) oraz śmiertelnością związaną z nowotworem (HR 1,24), jak również z gorszą odpowiedzią na chemioterapię neoadjuwantową (HR 0,47) [10].

Kolejnym kluczowym czynnikiem ryzyka związanym z ekspozycją na chemiczne kancerogeny (szczególnie aminy aromatyczne) jest narażenie zawodowe. Szacuje się, że zawodowa ekspozycja odpowiada za około 20% zachorowań na raka urotelialnego pęcherza moczowego [14]. Wpływ ten dotyczy między innymi przedstawicieli zawodów związanych z przemysłem — metalurgicznym, tworzyw sztucznych, tekstylnym, rafineryjnym, barwników, urządzeń elektrycznych, garbarskim — czy transportem [14, 15]. Zwiększone ryzyko zachorowania na raki urotelialne jest zależne od ekspozycji na niektóre leki (cyklofosfamid [16] czy fenacetynę [17]). Podnosi je również picie wody zawierającej pestycydy [18] lub arsen [19] (a według niektórych analiz także spożywanie dużej ilości wody chlorowanej [20]).

W odniesieniu do raków urotelialnych określono pewne predyspozycje genetyczne wpływające na wzrost ryzyka zachorowania. Ryzyko rozwoju raków urotelialnych górnych dróg moczowych stanowi jeden z zasadniczych elementów zespołu Lyncha. Z kolei zwiększone ryzyko zachorowania na raka pęcherza moczowego stwierdza się w przypadku polimorfizmów niektórych genów odpowiedzialnych za metabolizm ksenobiotyków (np. NAT2 czy GSTM1) [21].

Przewlekły stan zapalny i drażnienie są związane z wyższym ryzykiem wystąpienia przede wszystkim raka płaskonabłonkowego pęcherza moczowego. Odnosi się to między innymi do chorych z wadami rozwojowymi (rozszczep kręgosłupa czy wynicowanie pęcherza). Podobny mechanizm dotyczy infestacji Schistosoma haematobium (pasożyt występujący w Afryce i Azji) [8].

Prewencja

Najważniejszym czynnikiem wpływającym na obniżenie ryzyka zachorowania na raka pęcherza moczowego jest zaprzestanie palenia tytoniu. Wyniki badań bezsprzecznie wskazują na spadek ryzyka zachorowania wraz z upływem czasu od zakończenia palenia. Kolejnym istotnym aspektem profilaktyki raka pęcherza moczowego jest zmniejszenie ekspozycji na chemiczne kancerogeny o znanym związku przyczynowo-skutkowym, w szczególności redukcja narażenia w związku z wykonywanym zawodem. Niektóre dane wskazują na pewien korzystny wpływ zwiększonego spożycia warzyw i owoców na obniżenie ryzyka zachorowania na raka urotelialnego pęcherza moczowego [22]. Jako potencjalny mechanizm tej zależności przyjmuje się działanie antyoksydantów obecnych w tych pokarmach.

Na podstawie dostępnych danych nie można rekomendować żadnej standardowej strategii postępowania przesiewowego w ogólnej populacji [23]. W analizach dotyczących oceny skriningowych badań moczu w kierunku mikrohematurii wskazano na niską wartość predykcyjną testów [24]. Również rezultaty metaanalizy dotyczącej użyteczności oceny molekularnych biomarkerów w moczu nie potwierdziły możliwości zastosowania tych metod jako rutynowego narzędzia przesiewowego [25].

Objawy

Podstawowym i najczęstszym objawem raka pęcherza moczowego jest bezbolesny krwiomocz (o spektrum od masywnego krwiomoczu do krwinkomoczu stwierdzanego na podstawie badania ogólnego moczu), który może mieć charakter przerywany. Wyniki badań wskazują na ryzyko obecności raka pęcherza moczowego u kilkunastu procent chorych z krwiomoczem. Inne dolegliwości związane z miejscowym zaawansowaniem choroby to objawy dyzuryczne (częstomocz, naglące lub bolesne parcia na pęcherz, uczucie niepełnego opróżnienia pęcherza, ból lub pieczenie przy oddawaniu moczu), ewentualnie zatrzymanie moczu związane z zaawansowaniem guza lub skrzepami w przypadku masywnego krwawienia ze zmian nowotworowych. Dolegliwości bólowe związane są zazwyczaj ze znacznym zaawansowaniem miejscowym i naciekiem przez ciągłość na sąsiednie struktury anatomiczne (dolegliwości podbrzusza czy okolicy okołoodbytniczej) lub obecnością przerzutów odległych. Mogą być one związane również z zastojem moczu w układzie kielichowo-miedniczkowym nerki po jednej lub obu stronach okolicy lędźwiowej.

Diagnostyka laboratoryjna

Podstawowym i powszechnie dostępnym badaniem mającym zastosowanie w diagnostyce nowotworów dróg moczowych jest badanie ogólne moczu. W szczególności pozwala ono na wykrycie krwinkomoczu lub zobiektywizowanie nasilenia krwiomoczu. Badanie bakteriologiczne moczu jest kluczowym elementem w trakcie diagnostyki objawów dyzurycznych i w razie jałowego posiewu stanowi bezwzględne wskazanie do dalszej diagnostyki w kierunku zmian nowotworowych. Należy jednak pamiętać, że obecność infekcji układu moczowego nie wyklucza współistnienia raka dróg moczowych.

W trakcie diagnostyki i przed rozpoczęciem terapii konieczne jest wykonanie podstawowych badań laboratoryjnych krwi obwodowej (morfologia, parametry wydolności wątroby i nerek, oznaczenie poziomu elektrolitów). Zaburzenia w zakresie tych parametrów nie są charakterystyczne dla raka urotelialnego, jednak mogą towarzyszyć chorobie nowotworowej (np. niedokrwistość związana z krwawieniem z guza, spadek wskaźnika filtracji kłębuszkowej jako wyraz upośledzenia funkcji nerek związanego z zastojem moczu, zaburzenia wydolności wątroby w sytuacji obecności zmian przerzutowych w tym narządzie). Dyselektrolitemie (szczególnie dotyczące poziomów potasu i fosforanów) mogą stanowić zjawisko wtórne do uszkodzenia nerek będącego następstwem zastoju moczu. Hiperkalcemia czy hiponatremia mogą mieć podłoże paranowotworowe. Hiperkalcemia może występować również u chorych z zajęciem układu kostnego przez zmiany przerzutowe.

W przypadku raków urotelialnych rola surowiczych markerów nowotworowych nie jest tak ugruntowana. Wyniki części badań klinicznych sugerują możliwość wykorzystania niektórych markerów surowiczych (np. CA.19-9, CA.125, CEA, CYFRA 21-1, LDH) jako czynników prognostycznych lub do monitorowania efektów leczenia zarówno w odniesieniu do choroby miejscowo zaawansowanej, jak również uogólnionej [27–31], jednak brakuje podstaw do rekomendowania rutynowego ich stosowania w praktyce klinicznej.

Diagnostyka obrazowa

Rezonans magnetyczny

Badanie rezonansem magnetycznym (MR, magnetic resonance) jest najbardziej dokładną metodą obrazową oceny stopnia zaawansowania raka pęcherza moczowego. Guz widoczny jest jako pogrubienie ściany lub ognisko/masa uwypuklająca się do światła, w sekwencjach T1-zależnych — o sygnale zbliżonym do sygnału prawidłowej ściany pęcherza, w sekwencjach T2-zależnych — o sygnale wyższym od sygnału ściany, w sekwencjach T1-zależnych po podaniu dożylnego środka cieniującego — z wcześniejszym i silniejszym wzmocnieniem niż prawidłowa ściana [32]. Rezonans magnetyczny w porównaniu z tomografią komputerową (TK) ma niższą rozdzielczość przestrzenną, za to wyższą rozdzielczość kontrastową dla tkanek miękkich, co przekłada się na większą trafność oceny miejscowego zaawansowania. Trafność ta może być dodatkowo zwiększona przy wykorzystaniu obrazowania dyfuzji MR (DWI, diffussion weighted imaging) [33].

W MR możliwe jest nie tylko zróżnicowanie stopnia T1 (naciek tkanki łącznej podnabłonkowej) od T2 (naciek warstwy mięśniowej), jako przerwanie odpowiadającej mięśniówce strefy niskiego sygnału w sekwencjach T2-zależnych, ale i rozróżnienie stopnia T2a (zajęcie do 50% grubości) od T2b (zajęcie powyżej 50% grubości) na podstawie oceny głębokości nacieku w sekwencjach T1-zależnych po wzmocnieniu kontrastowym. Natomiast MR, podobnie jak TK, nie jest w stanie wiarygodnie ocenić mikroskopowej inwazji tkanki tłuszczowej okołopęcherzowej (T2b vs. T3a).

W razie histopatologicznego potwierdzenia zajęcia mięśniówki, głównym celem MR jest sprawdzenie stopnia T3b lub T4. Wspomniane wyżej dodatkowe możliwości MR w ocenie głębokości nacieku nie stanowią wówczas przewagi nad TK.

Urografia MR może być wykonywana po dożylnym podaniu środka kontrastowego zawierającego gadolin [34] na podstawie opóźnionego obrazowania zakontrastowanego moczu wypełniającego UKM-y, moczowody i pęcherz. Dostępna jest również technika umożliwiająca obrazowanie bez podawania dożylnego środka kontrastowego, wykorzystująca obrazy silnie T2-zależne — statyczna urografia MR (hydrografia MR), możliwa do wykorzystania w razie niewydolności nerek lub przeciwwskazania do podawania dożylnych środków kontrastowych z powodu uczulenia.

W razie oceny ściany pęcherza w MR po przezcewkowej resekcji guza pęcherza (TURBT, transurethral resection of bladder tumour) lub biopsji badanie należy wykonać przynajmniej tydzień po zabiegu, aby zdążyły ustąpić pozabiegowe pogrubienia ściany i nastrzyknięcia tkanki tłuszczowej okołopęcherzowej, które mogłoby zostać fałszywie uznane za naciek pozapęcherzowy.

Rezonans magnetyczny może być wykorzystywany zamiast TK w razie przeciwwskazań do podania jodowych środków kontrastowych używanych w TK oraz u chorych w ciąży. W MR używany jest dożylny środek kontrastowy zawierający gadolin — przeciwwskazany w razie znacznej niewydolności nerek, ze względu na ryzyko rozwoju nerkopochodnego włóknienia układowego [35]. Ponadto wszelkie elementy ferromagnetyczne w ciele chorego, na przykład rozruszniki, są przeciwwskazaniem do MR.

Tomografia komputerowa

Badanie TK powinno być metodą z wyboru w wyjściowej ocenie chorych z bezbólowym krwiomoczem. Guz pęcherza widoczny jest jako pogrubienie ściany lub ognisko/masa uwypuklająca się do światła, o cieniowaniu zbliżonym do cieniowania prawidłowej ściany, ze wzmocnieniem kontrastowym [36]. Konieczne jest przy tym odróżnienie wpuklających się obszarów stercza przy łagodnym przeroście od guzów pęcherza.

Badanie TK nie umożliwia różnicowania pomiędzy stopniami od Ta do T3a [37], jednak może poprawnie wykazać makroskopową inwazję tkanki tłuszczowej okołopęcherzowej (T3b) i zajęcie narządów sąsiednich (T4) [38].

Urografia TK odpowiada wielofazowemu badaniu TK jamy brzusznej i miednicy, ze szczególnym uwzględnieniem fazy wydalniczej (4–7 min po rozpoczęciu podawania środka kontrastowego, ewentualnie przedłużona do 10–15 min) — wówczas możliwe jest uwidocznienie ubytków wypełnienia zakontrastowanym moczem światła UKM, moczowodów i pęcherza [39].

U chorych na raka pęcherza bez nacieku mięśniówki w razie lokalizacji zmiany nowotworowej w obrębie trójkąta pęcherza, obecności licznych zmian lub guzów wysokiego ryzyka zwiększa się prawdopodobieństwo współwystępowania raków urotelialnych górnych dróg moczowych [40, 41]. W związku z powyższym, u takich chorych należy wykonywać urografię TK w celu oceny górnych dróg moczowych.

U chorych z potwierdzonym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym, rakiem pęcherza TK ma podobną jak MR wartość w ocenie stanu miejscowego oraz przerzutów w jamie brzusznej i miednicy. Natomiast TK jest badaniem z wyboru w ocenie przerzutów w klatce piersiowej.

Zaletami TK są wysoka rozdzielczość przestrzenna, krótszy niż w MR czas akwizycji i brak przeciwwskazań związanych z elementami ferromagnetycznymi w ciele chorego.

Podobnie jak w MR, po TURBT i biopsji konieczny jest odstęp czasowy dla ustąpienia zmian pozabiegowych, które mogłyby zostać fałszywie uznane za naciek pozapęcherzowy. W TK wykorzystywany jest dożylny jodowy środek kontrastowy — należy pamiętać, że u części chorych istnieją przeciwwskazania do jego podania.

Ultrasonografia

Guz pęcherza może być stwierdzany podczas badania z powodu krwiomoczu lub przypadkowo — jako pogrubienie ściany lub ognisko/masa uwypuklająca się do światła, zwykle o obniżonym lub mieszanym echogramie, bez cienia akustycznego, ze zwiększonym przepływem w badaniu dopplerowskim w odróżnieniu od przyściennych skrzepów krwi.

W ultrasonografii (USG) utrudniona jest jednak ocena zmian wielkości < 5 mm i zlokalizowanych w szyi lub w górnej części pęcherza. Dlatego metoda ta nie jest w stanie w pełni zastąpić urografii TK.

Urografia

Urografia jest tradycyjnie stosowaną od wielu lat metodą oceny górnych dróg moczowych oraz pęcherza w połączeniu z cystoskopią, w tym u chorych z krwiomoczem.

Jednak tylko około 60% guzów pęcherza jest widocznych w urografii — jako ubytki zakontrastowania (uszypułowane lub na szerokiej podstawie) mniejsze zmiany mogą być przesłonięte przez zakontrastowany mocz. Dlatego technika ta powinna być zastępowana przez urografię TK, cechującą się wyższą trafnością.

Badanie PET-TK

Zastosowanie pozytonowej tomografii emisyjnej (PET, positron emission tomography) połączonej z tomografią komputerową (PET-TK) w diagnostyce miejscowego zaawansowania raka pęcherza jest bardzo ograniczone, ponieważ ognisko zwiększonego wychwytu fluorodeoksyglukozy znakowanej izotopem 18F-FDG (18F-FDG) w ścianie może być przesłonięte przez sygnał ze znacznika w świetle pęcherza wydalanego z moczem. Prowadzone są dopiero badania nad wykorzystaniem innych markerów, w szczególności choliny znakowanej 11C, cechującej się minimalnym wydalaniem z moczem [42].

Rola PET-TK w ocenie przerzutowych węzłów chłonnych u chorych z rakiem pęcherza jest również tematem badań [43].

Rekomendacje

— U chorych z krwiomoczem w ramach wstępnej diagnostyki należy wykonywać wielofazową TK jamy brzusznej i miednicy, z uwzględnieniem fazy wydalniczej (urografię TK) (II, A).

— U chorych na raka pęcherza bez nacieku mięśniówki, w razie lokalizacji zmiany w obrębie trójkąta pęcherza, obecności licznych zmian nowotworowych lub guzów wysokiego ryzyka należy wykonywać urografię TK w celu poszukiwania współistniejących raków urotelialnych górnych dróg moczowych (II, B).

— U chorych z potwierdzonym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem pęcherza, w celu oceny zaawansowania, należy wykonywać TK lub MR miednicy i jamy brzusznej oraz TK klatki piersiowej (II, A).

— W razie przeciwwskazań do TK z dożylnym jodowym środkiem kontrastowym lub w celu uniknięcia narażenia na promieniowanie rentgenowskie ocena jamy brzusznej i miednicy u chorych na raka pęcherza powinna być prowadzona za pomocą badania MR (II, A).

— Ze względu na wydalanie ¹⁸F-FDG z moczem nie należy rutynowo wykorzystywać PET-TK ze znakowaną fluorodeoksyglukozą w ocenie stopnia zaawansowania raka pęcherza (II, B).

Diagnostyka i klasyfikacja histopatologiczna nowotworów pęcherza

Niniejsze zalecenia dotyczące rozpoznania histopatologicznego zostały zharmonizowane z zaleceniami Polskiego Towarzystwa Patologów [44–47] przy uwzględnieniu zaleceń International Society of Urologic Pathology (ISUP) i Genitourinary Pathology Society (GUPS) [48, 49].

Treść skierowania do badania histopatologicznego

— Dane identyfikujące chorego

— Dane identyfikacyjne lekarza kierującego

— Dane identyfikacyjne jednostki kierującej i oddziału

— Tryb wykonania (normalny/pilny/bardzo pilny/intra)

— Rozpoznanie kliniczne oraz kod według Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób (ICD-10, International Classification of Diseases 10th version) (5 znaków)

— Istotne dane kliniczne, wyniki badań dodatkowych, stosowane leczenie, mające znaczenie w obecnym procesie diagnostycznym

— Poprzednie rozpoznania histopatologiczne, jeśli były wykonywane

— Informacje o poprzednio rozpoznanych innych chorobach nowotworowych

— Stosowane leczenie w szczególności chemioterapia systemowa, radioterapia i leczenie dopęcherzowe

— Typ zabiegu, rodzaj materiału, lokalizacja anatomiczna zmiany, miejsce pobrania

— Data i godzina pobrania materiału oraz data i godzina utrwalenia materiału

— Sposób utrwalenia

W przypadku skierowań na badania konsultacyjne niezbędne jest załączenie oryginalnego rozpoznania patomorfologicznego [46, 47].

Sposób przesłania materiału do badania

Uzyskany materiał powinien zostać przesłany do badania w całości, bez rozcinania. Jako utrwalacz należy stosować 10-procentowy wodny roztwór zbuforowanej formaliny (pH 7,2–7,4) w objętości 10-krotnie przewyższającej objętość materiału. Utrwalenie powinno przebiegać w temperaturze pokojowej. Wielkość naczynia musi być dostosowana do rozmiaru materiału, aby uniknąć jego zniekształcenia. Materiał w utrwalaczu powinien zostać dostarczony do pracowni patomorfologii w najkrótszym możliwym czasie [45, 46].

Klasyfikacja histologiczna nowotworów pęcherza

Nowotwory z nabłonka dróg moczowych (nowotwory urotelialne) — typowe

Kategoria obejmuje nowotwory wykazujące różnicowanie do nabłonka dróg moczowych i różnego stopnia podobieństwo morfologiczne do tego nabłonka. Nabłonek ten tworzy układy brodawkowate w postaci palczastych wyrośli z centralnymi włóknisto-naczyniowymi rdzeniami. Na terenie brodawkowatego guza ilość podścieliska jest zwykle niewielka. W guzach wysokodojrzałych brodawki są od siebie wyraźnie oddzielone, w guzach o niższym stopniu zróżnicowania zlewają się ze sobą. W rzadszych nowotworach nabłonek rośnie endofitycznie w głąb błony śluzowej (nowotwory o wzroście odwróconym). W wypadku brodawczaka nabłonek jest identyczny z nabłonkiem prawidłowym. Brodawkowaty nowotwór urotelialny o niskim potencjale złośliwym (papillary urothelial neoplasm of low malignant potential) składa się z nabłonka o zwiększonej grubości. Raki charakteryzują się obecnością atypii o różnym nasileniu, w postaci nadbarwliwości, powiększenia i nieregularności jąder komórkowych. Stosunek jądrowo-cytoplazmatyczny jest zwiększony. Zwiększona jest również liczba figur mitotycznych. Następuje także utrata komórek baldaszkowatych. Raki „low grade” wykazują mniejsze nasilenie atypii, która zwykle jest ogniskowa i ma uporządkowaną architekturę, podczas gdy w raku „high grade” struktura nabłonka jest chaotyczna. Odmienną jednostką patokliniczną jest rak przedinwazyjny (in situ); w odniesieniu do dróg moczowych tego terminu używa się jedynie do zmian płaskich, nietworzących układów brodawkowatych. Nowotworowy nabłonek tworzący tę zmianę wykazuje chaotyczną architekturę i nasilone cechy atypii cytologicznej, a więc często przypominają nabłonek pokrywający brodawki raka nienaciekającego high grade. W części przypadków nieprawidłowe komórki podminowują nienowotworowy nabłonek, szerząc się wzdłuż błony podstawnej (wariant pagetoidny) lub ulegają częściowemu złuszczeniu, z pozostawieniem jedynie pojedynczej warstwy („clinging type”). Warianty morfologiczne raka in situ nie mają jednak wpływu na biologię zmiany i postępowanie.

Zmiany niezłośliwe

— Brodawczak urotelialny

— Brodawczak urotelialny odwrócony

Nowotwory złośliwe nienaciekające

— Rak in situ

— Nienaciekające nowotwory brodawkowate

• brodawkowaty nowotwór urotelialny o niskim potencjale złośliwym

• rak brodawkowaty o niskim stopniu złośliwości histologicznej/o wysokim stopniu zróżnicowania/ /„low grade”

• rak brodawkowaty o wysokim stopniu złośliwości histologicznej/o niskim stopniu zróżnicowania/ /„high grade”

Rak urotelialny naciekający

— O niskim stopniu złośliwości histologicznej/o wysokim stopniu zróżnicowania/„low grade”

— O wysokim stopniu złośliwości histologicznej/o niskim stopniu zróżnicowania/„high grade”

Nowotwory nabłonkowe inne niż uroteliane

— Rak gruczołowy

— Rak płaskonabłonkowy

Rak moczownika

Kryteria rozpoznania raka moczownika obejmują lokalizację w obrębie dna z główną masą nowotworu w ścianie pęcherza, brak nasilonej metaplazji gruczołowej oraz wykluczenie nowotworów, które mogłyby być źródłem zmiany wtórnej w pęcherzu. Stwierdzenie pozostałości moczownika nie jest wymagane do rozpoznania. Histologicznie są to raki gruczołowe, w części przypadków produkujące znaczne ilości śluzu. Podobieństwo morfologiczne i immunohistochemiczne do zmian wtórnych, zwłaszcza z przewodu pokarmowego, powoduje, że rozpoznanie musi w znacznym stopniu uwzględniać informacje kliniczne.

Informacje, które powinny być zawarte w rozpoznaniu histopatologicznym

— Opis makroskopowy preparatu z wymiarami

— Typ histologiczny nowotworu

— Stopień zróżnicowania

Dla nowotworów urotelialnych stopień zróżnicowania jest zawarty w samym rozpoznaniu („low grade” vs. „high grade”).

Dla raków płaskonabłonkowych i gruczołowych stosuje się klasyfikację trójstopniową (G1, G2, G3).

Dane o zaawansowaniu nowotworu

W wypadku wycinków:

— naciekanie podnabłonkowej tkanki łącznej

— naciekanie mięśniówki właściwej

— naciekanie innych struktur, jeśli są obecne w materiale

— obecność inwazji naczyń

— obecność mięśniówki w materiale z określeniem, czy jest to mięśniówka właściwa.

W wypadku radykalnego usunięcia narządu:

— naciekanie podnabłonkowej tkanki łącznej

— naciekanie mięśniówki właściwej z określeniem, czy naciek przekracza połowę jej grubości

— naciekanie tkanek okołopęcherzowych i innych struktur

— obecność inwazji naczyń

— stan marginesów cięcia operacyjnego

— liczba nadesłanych węzłów chłonnych i liczba węzłów chłonnych zawierających przerzuty [44, 46]

— stopień zaawansowania w ocenie patomorfologicznej (pTNM, pathological tumor-node-metastasis) według klasyfikacji American Joint Committee on Cancer/Union for International Cancer Control (AJCC/UICC), 8. edycja [50, 51].

Wytyczne postępowania w raku przejściowonabłonkowym pęcherza moczowego nienaciekającego błony mięśniowej pęcherza i w przypadku raka śródnabłonkowego*

*Opracowano na podstawie materiałów dotyczących NMIBC management zawartych w publikacjach zbiorczych: EAU Guidelines 2021; NCCN Guidelines 3.2021; AUA Guidelines 2020, materiałów ogólnodostępnych AOTM, PTU oraz przeglądu literatury cytowanej w tekście.

Wprowadzenie

Postępowanie diagnostyczno-lecznicze w przypadku raka pęcherza moczowego nienaciekającego błony mięśniowej pęcherza (NMIBC, non-muscle invasive bladder cancer) uległo istotnym zmianom w ciągu ostatniej dekady. Kluczem do zrozumienia zasad postępowania zgodnych z zasadami publikowanymi przez najpoważniejsze instytucje międzynarodowe i krajowe (European Association of Urology — EAU; American Urological Association — AUA, National Comprehensive Cancer Network — NCCN, PTU — Polskie Towarzystwo Urologiczne i PTOK — Polskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej) jest upowszechnianie znajomości kryteriów klinicznych stratyfikacji ryzyka w przypadkach raka nienaciekającego. Kolejnym elementem jest technika resekcji guza w całości en bloc oraz wdrażanie i upowszechnianie stosowania pojedynczej wlewki z chemioterapeutyku (MMC — mitomycyna C) niezwłocznie po pierwszej elektroresekcji przezcewkowej guza (TURBT, transurethral resection of bladder tumour). Ważne jest propagowanie powtórnej resekcji guza — i wreszcie — popularyzowanie odpowiedzialnego stosowania immunoterapii dopęcherzowej Bacillus Calmette-Guérin (BCG), szczególnie w zakresie konsekwentnego leczenia podtrzymującego, a także podwyższenie standardu cystoskopii kontrolnej w trakcie leczenia. Fundamentalnym zadaniem jest wprowadzenie szybkiej diagnostyki krwiomoczu w postaci osobnej procedury diagnostycznej. Szczególne znaczenie ma poprawa dostępności cytologii osadu moczu. Niestosowanie wyżej wymienionych metod w rutynowej praktyce klinicznej wpływa niekorzystnie na odległe wyniki leczenia [52].

W świetle zarysowanych w niniejszym opracowaniu standardów międzynarodowych opartych na aktualnej wiedzy wynikającej wprost z badań naukowych rysuje się pilna potrzeba rewizji zasad i sposobów sprawowania kompetentnej opieki nad chorymi z rakiem pęcherza moczowego w stopniu zaawansowania początkowo nienaciekającym błony mięśniowej [53–57]. Nie ulega wątpliwości, że znajomość przytaczanych poniżej faktów przełożona na praktykę kliniczną w istotny sposób i relatywnie szybko może poprawić wyniki leczenia chorych na raka pęcherza moczowego w Polsce. Temu celowi głównie ma służyć między innymi niniejsze opracowanie.

Rozpoznawanie raka pęcherza moczowego

Pryncypia kliniczne dotyczące rozpoznawania NMIBC (wg AUA Guidelines 2020) [54] są następujące:

— Przed rozpoczęciem pierwszej elektroresekcji przezcewkowej guza (TURBT) w przypadkach podejrzenia guza pęcherza moczowego należy zawsze wykonać pełne badanie cystoskopowe, łącznie z oceną cewki moczowej i pęcherza moczowego, które pozwoli na określenie wielkości guza (-ów), jego/ich lokalizacji, morfologii i konfiguracji samej zmiany, liczby zmian oraz typu zmian śluzówkowych.

— Należy zawsze przeprowadzić badanie obrazowe górnych dróg moczowych w ramach diagnostyki wstępnej u chorych z NMIBC.

— U chorych z wywiadem w kierunku NMIBC, u których cystoskopia jest ujemna, a cytologia okazała się dodatnia, należy wykonać biopsję cewki sterczowej oraz obrazowanie górnych dróg moczowych. W takich przypadkach nowoczesne techniki wspomagające cystoskopię, na przykład diagnostyka fotodynamiczna (PDD, photodynamic diagnosis) czy obrazowanie wąską wiązką światła (NBI, narrow band imaging), oraz ureteroskopia diagnostyczna z biopsją mogą uzupełniać badanie cystoskopowe.

Ocena czynników prognostycznych — przewidywanie ryzyka nawrotu i progresji choroby

W celu przewidzenia ryzyka nawrotu i/lub progresji choroby wprowadzono kilka modeli prognostycznych dla określonych populacji chorych. Wykorzystano między innymi system klasyfikacji WHO z 1973 roku oraz model prognostyczny Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Raka (EORTC, European Organisation for Research and Treatment of Cancer) z 2006 roku. Proces klasyfikacji można rozpocząć po wykonaniu pierwszej elektroresekcji przezcewkowej guza pęcherza (ocena cystoskopowa) i po uzyskaniu wyniku badania patomorfologicznego [(kategoria T i G, ewentualnie obecność raka przedinwazyjnego, śródnabłonkowego (CIS, carcinoma in situ)].

Aby móc przewidzieć zarówno krótko-, jak i długoterminowe ryzyko nawrotu i progresji choroby u poszczególnych chorych, EORTC Genito-Urinary Cancer Group (GUCG) opublikowała w 2006 roku system punktacji i tabele ryzyka oparte na klasyfikacji WHO 1973 [58]. System punktacji opiera się na sześciu najistotniejszych czynnikach klinicznych i patologicznych u chorych leczonych chemioterapią dopęcherzową. Są to:

— liczba guzów (pojedynczy, mnogi)

— średnica guza (do 3 cm; ponad 3 cm)

— wcześniejszy wskaźnik nawrotów

— kategoria t

— współwystępowanie cis

— stopień zróżnicowania komórkowego guza WHO 1973.

Korzystając z modelu punktacji EORTC 2006, można obliczyć indywidualne prawdopodobieństwo nawrotu i progresji po roku i pięciu latach.

Guz w stopniu zaawansowania TaT1

Model dla chorych z guzami TaG1/G2 (WHO 1973) leczonych dopęcherzową chemioterapią

Chorych z guzami TaG1/G2 otrzymujących chemioterapię stratyfikowano do trzech grup ryzyka nawrotu, biorąc pod uwagę historię nawrotu, historię leczenia dopęcherzowego, stopień złośliwości guza (WHO 1973), liczbę guzów i rodzaj dopęcherzowej chemioterapii uzupełniającej [59].

Model punktacji Club Urologico Español de Tratamiento Oncologico (CUETO) dla chorych leczonych BCG

Model, przewidujący ryzyko nawrotu i progresji, oparty jest na populacji chorych, którzy otrzymali 12 dawek dopęcherzowej wlewki BCG w okresie od 5 do 6 miesięcy po TURBT, i został opublikowany przez Hiszpańską Grupę Onkologiczno-Urologiczna (CUETO, Club Urologico Español de Tratamiento Oncologico) [60]. Model opiera się na analizie 1062 chorych z czterech badań CUETO, w których porównano różne schematy dopęcherzowej terapii BCG. U tych chorych nie wykonano natychmiastowej wlewki po pierwszej ani po powtórnej TURBT. System punktacji opiera się na ocenie siedmiu czynników prognostycznych, do których należą:

— płeć

— wiek

— wcześniejszy status nawrotu

— liczba guzów

— kategoria T

— współwystępowanie CIS

— stopień złośliwości guza wg WHO 1973.

Przy użyciu tego modelu obliczone ryzyko nawrotu jest niższe niż uzyskane w tabelach EORTC. W przypadku progresji prawdopodobieństwo jest niższe tylko u chorych wysokiego ryzyka (II, A). Niższe ryzyko w tabelach CUETO można przypisać zastosowaniu BCG. Wartość prognostyczna systemu punktacji EORTC została potwierdzona danymi od chorych CUETO leczonych BCG oraz długoterminową obserwacją w niezależnej populacji chorych [61, 62] (II, A).

Model punktacji EORTC 2016 dla chorych leczonych podtrzymująco BCG

Analiza wyników leczenia przeprowadzona przez EORTC obejmująca 1812 chorych z pośrednim i wysokim ryzykiem bez CIS leczonych przez okres 1–3 lat podtrzymująco z użyciem BCG wykazała, że wcześniejszy wskaźnik nawrotów choroby i liczba guzów były najważniejszymi czynnikami prognostycznymi dla nawrotu choroby, stopnia zaawansowania i stopnia WHO 1973 dla progresji choroby i przeżycia specyficznego dla choroby, podczas gdy wiek i stopień zaawansowania WHO 1973 były najważniejszymi czynnikami prognostycznymi dla przeżycia całkowitego (OS, overall survival). Chorzy z T1G3 radzili sobie słabo, z rocznym i 5-letnim wskaźnikiem progresji choroby wynoszącym odpowiednio 11,4% i 19,8%. Korzystając z tych danych, opracowano grupy ryzyka EORTC i nomogramy dla chorych leczonych BCG [63] (II, A) [64].

Model prognostyczny z wykorzystaniem systemów klasyfikacji WHO 2004/2016 i WHO 1973 i model punktacji EAU NMIBC 2021

W celu aktualizacji ryzyka progresji choroby i stworzenia nowych prognostycznych grup ryzyka z wykorzystaniem zarówno systemu klasyfikacji WHO 1973, jak i WHO 2004/2016, wykorzystano dane indywidualne od 3401 chorych pierwotnie leczonych w latach 1990–2018 [65]. Uwzględniono tylko chorych leczonych TURBT +/– chemioterapia dopęcherzowa, podczas gdy osoby leczone uzupełniającą BCG dopęcherzowo zostały wykluczone z badania, ponieważ BCG może zmniejszyć ryzyko progresji choroby. W analizie wieloczynnikowej wykazano, że stopień zaawansowania nowotworu, stopień zaawansowania według WHO 1973, stopień zaawansowania według WHO 2004/2016, współistnienie CIS, liczba guzów, wielkość guza i wiek były niezależnymi predyktorami progresji choroby. Jest to jedyny dostępny model, w którym system klasyfikacji WHO 2004/2016 jest uwzględniony jako jeden z parametrów do obliczania indywidualnej wartości współczynnika ryzyka i prawdopodobieństwa progresji. Ponieważ system klasyfikacji WHO 2004/2016 jest głównym systemem klasyfikacji rekomendowanym przez patologów, zaleca się stosowanie modelu punktowego 2021 EAU NMIBC do definiowania grup ryzyka. Ponieważ model ten określa ryzyko progresji nowotworu, ale nie nawrotu, do obliczenia indywidualnego ryzyka nawrotu choroby można zastosować dowolny z uprzednio wymienionych modeli (tab. 2).

Stratyfikacja ryzyka według American Urological Association (AUA)

W przypadku rozpoznania guza lub wystąpienia wznowy należy zawsze określić stopień zaawansowania klinicznego (TNM) i zaklasyfikować chorego jako chorego niskiego, pośredniego i wysokiego ryzyka. (Moderate Recommendation; Evidence Strength: Grade C; EAU guidelines Update March 2021) (tab. 3). Stratyfikacja ryzyka NMIBC pozwala łatwo alokować każdego indywidualnego chorego do jednej z wymienionych grup ryzyka.

Dalsze czynniki prognostyczne

W wybranych populacjach chorych opisano dalsze czynniki prognostyczne.

W guzach T1G3 ważnymi czynnikami prognostycznymi były płeć żeńska, CIS w cewce sterczowej u mężczyzn leczonych indukcją BCG oraz wiek, wielkość guza i współistniejące CIS u chorych leczonych BCG (62% tylko z indukcją) [66, 67] (II, B).

U chorych z guzami T1 stwierdzenie resztkowej choroby T1 w drugiej TURBT jest niekorzystnym czynnikiem rokowniczym [68–70] (III).

U chorych z guzami T1G2 leczonych metodą TURBT nawrót po trzech miesiącach był najważniejszym predyktorem progresji [71] (I, B).

Potrzebne są dalsze badania, aby określić rolę markerów molekularnych w poprawie dokładności predykcyjnej obecnie dostępnych tabel ryzyka [61, 72].

Rak śródnabłonkowy in situ (CIS)

Nawet do 54% chorych z CIS, o ile nie wdrożono adekwatnego leczenia, rozwija raka w postaci naciekającej mięśnie [73] (III). Nie ma wiarygodnych czynników prognostycznych, ale niektóre badania wykazały gorsze rokowanie w przypadku współistniejących guzów CIS i T1 w porównaniu z pierwotnymi CIS [74] i CIS w cewce sterczowej [66] (III).

Stratyfikacja chorych do grupy ryzyka

Aby ułatwić stosowanie zaleceń dotyczących leczenia, rekomenduje się przeprowadzenie stratyfikacji chorych do grup ryzyka w oparciu o prawdopodobieństwo progresji do choroby naciekającej mięśnie. Nowe definicje grup ryzyka zawarte w wytycznych EAU opierają się na metaanalizie chorych pierwotnych i obliczeniu ich punktacji progresji według modelu punktacji 2021 EAU NMIBC (tab. 4).

Podgrupa guzów najwyższego ryzyka

Na podstawie czynników prognostycznych możliwe jest substratyfikowanie chorych z grupy wysokiego ryzyka oraz identyfikacja tych, którzy są najbardziej narażeni na progresję choroby. Chorzy ze zdiagnozowanymi guzami T1G3/HG związanymi ze współistniejącym CIS pęcherza moczowego, mnogimi i/lub dużymi guzami T1G3/HG, i/lub nawrotowymi T1G3/HG, T1G3/HG z CIS w obrębie cewki sterczowej, lub z niektórymi postaciami histologicznymi odmiennymi od raka urotelialnego oraz nowotworami T1 z zajęciem naczyń limfatycznych (LVI, lymphovascular invasion) są najbardziej narażeni na progresję.

Praktyczny sposób stratyfikacji ryzyka do określenia z wykorzystaniem kalkulatorów dostępnych w internecie

Do obliczenia grupy ryzyka u poszczególnych chorych można wykorzystać jeden lub oba systemy klasyfikacji — WHO 1973 i WHO 2004/2016. Prawdopodobieństwo progresji po 5 latach waha się od mniej niż 1% do ponad 40% pomiędzy skrajnymi grupami ryzyka. Opracowane są aplikacje internetowe (www.nmibc.net), które bardzo prosto pozwalają na określenie grupy ryzyka oraz ryzyka nawrotu i progresji (EAU NMIBC Risk Calculator), aby ułatwić określenie grupy ryzyka chorego w codziennej praktyce klinicznej. Wynik stanowi indywidualne prawdopodobieństwo progresji choroby po roku, 5 i 10 latach dla nowych grup ryzyka EAU. Przykładową kalkulację ryzyka przedstawiono w kwestionariuszu na rycinie 1.

Rycina 1. Kwestionariusz na podstawie kalkulatora EAU NMIBC Risk Calculator (www.nmibc.net) na przykładzie chorego w wieku 72 lat z pierwotnym guzem pęcherza, u którego w cystoskopii występowały 3 ogniska nowotworu o wymiarach od 6 do 22 mm. Wynik histopatologiczny ujawnił cT1 LG (G2) bez towarzyszącego CIS; *W przypadku klasyfikacji WHO 2004/2016 przedział po 5 latach wynosi 7,4–12%, po 10 latach — 11–18%; **W przypadku klasyfikacji WHO 1973 przedział po 5 latach wynosi 8,1–14%, po 10 latach — 10–19%; CIS (carcinoma in situ) — rak śródnabłonkowy; WHO (World Health Organization) — Światowa Organizacja Zdrowia; TURBT (transurethral resection of bladder tumour) — przezcewkowa resekcja guza pęcherza; BCG — immunoterapia dopęcherzowa Bacillus Calmette-Guérin

Tylko jeden z dwóch systemów klasyfikacji (WHO 1973 lub WHO 2004/2016) jest wymagany do korzystania z tego kalkulatora. Jeśli oba systemy klasyfikacji są dostępne u danego chorego, zaleca się stosowanie kalkulacji grup ryzyka z wykorzystaniem WHO 1973 [65], ponieważ ten sposób ma lepszą wartość prognostyczną. Kategoria guzów niskiego stopnia złośliwości (LG, low grade) (WHO 2004/2016) obejmuje również chorych z guzami klasyfikowanymi jako nieinwazyjny rak brodawkowaty o niskim potencjale onkologicznym (PUNLMP, papillary urothelial neoplasm of low malignant potential).

Dodatkowe kliniczne czynniki ryzyka to:

— wiek > 70 lat

— liczne guzy brodawkowate

— średnica guza > 3 cm.

Inne formy patomorfologiczne nowotworu pęcherza moczowego (tzw. histopatologia wariantowa)

Doświadczony patolog układu moczowo-płciowego powinien dokonać przeglądu patologii chorego z wszelkimi wątpliwościami w odniesieniu do wariantu lub podejrzenia wariantu histologii (np. mikrobrodawkowatej, zagnieżdżonej, plazmocytoidalnej, neuroendokrynnej, sarkomatoidalnej), rozległego zróżnicowania płaskonabłonkowego lub gruczołowego lub obecności/ /braku naciekania naczyń chłonnych (LVI). Jeśli rozważane jest podejście oszczędzające pęcherz u chorego z odmienną histologią, klinicysta powinien wykonać TURBT ponownie w ciągu czterech do sześciu tygodni od początkowego zabiegu TURBT. Ze względu na wysoki wskaźnik zwiększenia stopnia zaawansowania związany z odmienną histologią powinno się rozważyć wykonanie cystektomii radykalnej u tych chorych.

Podsumowanie ewidencji naukowej

System indywidualnej oceny ryzyka nawrotu i progresji raka pęcherza nienaciekającego błony mięśniowej pęcherza według EAU pozwala wiarygodnie oszacować ryzyko kliniczne choroby w oparciu o którykolwiek system oceny stopnia złośliwości — zarówno WHO 1973, jak i WHO 2004/2016.

Model 2006 EORTC pozwala wiarygodnie przewidzieć ryzyko nawrotu pierwszej progresji w oparciu o system kwalifikacji złośliwości według WHO 1973 (I, A).

Chorzy z guzami TaG1/G2 otrzymujący chemioterapię dopęcherzową mogą być dalej kwalifikowani do oceny ryzyka z uwzględnieniem częstości wznów, rodzaju terapii i stopnia złośliwości według WHO 1973.

U chorych leczonych BCG przez okres 5–6 miesięcy system CUETO pozwala przewidzieć ryzyko nawrotu I progresji klinicznej w oparciu o system klasyfikacji według WHO 1973.

U chorych otrzymujących leczenie podtrzymujące BCG przez okres minimum roku wcześniejsza częstość nawrotów oraz liczba guzów to najważniejsze kryteria wznowy. Stopień zaawansowania T oraz stopień złośliwości G to najważniejsze czynniki prognostyczne dla progresji i przeżycia swoistego dla raka. Wiek chorego oraz stopień złośliwości według WHO 1973 stanowią kryteria prognostyczne dla przeżycia całkowitego.

Rekomendacje

— Należy alokować każdego chorego indywidualnie do grupy ryzyka i określić ryzyko nawrotu oraz progresji klinicznej w każdym niezależnym przypadku, stosując kalkulator EAU dostępny na stronie www.nmibc.net (II, A).

— Należy stosować model kalkulacyjny 2006 EORTC dla określenia ryzyka progresji i nawrotu u chorego leczonego BCG (I, A).

— Powinno się zastosować model kalkulacyjny 2016 EORTC lub CUETO risk scoring model dla oceny ryzyka wznowy u indywidualnego chorego leczonego BCG (model 2016 EORTC służy do oceny chorego leczonego od 1–3 lat terapią podtrzymującą, zaś model CUETO — chorego otrzymującego BCG przez okres 5–6 m-cy) (II, A).

Markery w moczu w rozpoznawaniu raka pęcherza moczowego

Biomarkery w moczu mają bezpośredni kontakt z pęcherzem i mogą występować w różnych postaciach, takich jak białka, metabolity, DNA, różne typy RNA i polimorfizmy pojedynczych nukleotydów (SNP, single nucleotide polymorphisms). Obecność tych cząsteczek lub różnice w ich ekspresji mogą być związane z występowaniem raka pęcherza moczowego. Markery molekularne dzielone są na dwie grupy:

— oparte na wykrywaniu zmian w komórkach (UroVysion, telomeraza);

— oparte na wykrywaniu specyficznych białek (BTA stat/TRAK, NMP22, ImmunoCyt, surwiwina).

Większość z wyżej wymienionych testów, mimo iż przewyższa czułością w wykrywaniu raka pęcherza badanie cytologiczne, to wykazuje zbyt małą swoistość. Pomimo różnic w czułości oraz swoistości powyższych metod wytyczne praktyki klinicznej zalecają stosowanie markerów molekularnych w diagnostyce i/lub badaniach kontrolnych, ale nie wykazano ich nadrzędności nad cytologią moczu i cystoskopią. Ponadto mogą być one wykorzystywane do oceny odpowiedzi na dopęcherzową terapię BCG (UroVysion® FISH) oraz do orzekania w przypadku niejednoznacznych wyników cytologii (UroVysion® FISH i ImmunoCyt™).

Testy NMP22, UroVysion, ImmunoCyt są bada­niami wymienionymi w wytycznych NICE i AUA/Society of Urologic Oncology (SUO) jako badania dodatkowe mogące głównie pozwolić na ocenę odpowiedzi na dopęcherzową terapię BCG lub stanowić pomoc w ocenie w przypadku niejednoznacznych wyników cytologii.

Rekomendacje

Współcześnie markery nie odgrywają istotnej roli w ocenie klinicznej chorych z NMIBC. Poniżej zestawiono pryncypia dotyczące ich ewentualnego stosowania (wg AUA):

— W monitorowaniu NMIBC nie należy stosować biomarkerów z moczu zamiast oceny cystoskopowej (I, B).

— U chorego z nowotworem niskiego ryzyka w wywiadzie i prawidłowej cystoskopii nie należy rutynowo stosować biomarkera lub cytologii moczu podczas obserwacji (IV, B).

— U chorego z NMIBC można wykorzystać biomarkery do oceny odpowiedzi na dopęcherzowe BCG (UroVysion® FISH) i rozstrzygnięcia niejednoznacznej cytologii (UroVysion® FISH i ImmunoCyt™) (IV, C).

Leczenie zabiegowe NMIBC (TURBT, leczenie dopęcherzowe MMC i BCG)

Doradztwo w zaprzestaniu palenia

Potwierdzono, że palenie tytoniu zwiększa ryzyko nawrotu i progresji nowotworu [75]. Chociaż nadal kontrowersyjne jest to, czy zaprzestanie palenia w BC będzie korzystnie wpływać na wynik leczenia BC, chorym należy zalecić rzucenie palenia ze względu na ogólne ryzyko związane z paleniem tytoniu [76] (III).

Elektroresekcja przezcewkowa guza

Elektroresekcja przezcewkowa guza (TURBT) wykonywana jest w każdym przypadku podejrzenia raka pęcherza moczowego i rozpoczyna się od cystoskopii. Nie należy zatem wykonywać cystoskopii diagnostycznej jedynie w sytuacji, gdy ultrasonografia jednoznacznie potwierdza istnienie guza. Tradycyjnie TURBT wykonywano za pomocą koagulacji monopolarnej (jednobiegunowej). Niekorzystnym aspektem tej metody jest ryzyko wystąpienia zespołu poresekcyjnego (TUR-syndrome) spowodowanego absorpcją hipotonicznego płynu płuczącego oraz tym, że impuls elektryczny przechodzi przez ciało chorego. W celu zmniejszenia ryzyka zostały opracowane resektoskopy bipolarne (dwubiegunowe) pozwalające na wykonywanie zabiegu w fizjologicznym roztworze soli (TURBTiS).

Przezcewkowa resekcja guza pęcherza moczowego jest kluczowym zabiegiem chirurgicznym zarówno w diagnostyce, jak i w leczeniu raka pęcherza. Lecznicze zastosowanie TURBT dotyczy przede wszystkim guzów nienaciekających mięśniówki. Jej celem jest postawienie właściwego rozpoznania i usunięcie wszystkich widocznych zmian. Sposób wycięcia zależy od rozmiaru zmiany. Guzy małe (< 1 cm) można resekować w całości (en bloc), czyli cały guz oraz część ściany pęcherza znajdującej się pod guzem. Większe guzy należy wycinać fragmentami, kolejno egzofityczną część guza, następnie znajdującą się pod guzem ścianę pęcherza wraz z mięśniem wypieracza oraz brzegi obszaru wycięcia (resekcja warstwowa, czyli sekwencyjna). Leczenie z zastosowaniem TURBT jest związane z ryzykiem nieradykalności, co może być przyczyną wznowy choroby. Nieobecność mięśnia wypieracza w pobranych materiałach związana jest ze znacznie wyższym ryzykiem choroby pozostawionej po resekcji i ryzykiem wczesnego nawrotu. Niedokładne usunięcie zmian może być spowodowane między innymi niską jakością i niepowtarzalnością techniki operacyjnej. Dokładność wykonania zależy w dużej mierze od umiejscowienia, rozmiarów guza, a także doświadczenia operatora wykonującego zabieg i jakości sprzętu stosowanego do operacji. Ze względu na ryzyko nawrotu choroby, leczenie za pomocą TURBT wiąże się z koniecznością wykonywania kontrolnych badań cytoskopowych i kolejnych zabiegów TURBT(re-TURBT).

Zabieg TURBT wykonywany jest z uwzględnieniem wszystkich kolejnych etapów:

— badanie oburęczne w znieczuleniu

— wprowadzenie rektoskopu pod kontrolą wzroku wraz z oglądaniem całej cewki moczowej

— ocena całego nabłonka pęcherza

— biopsja z cewki sterczowej (jeżeli istnieje takie zalecenie)

— pobranie wycinków kleszczykami w sposób losowy (jeżeli istnieje takie zalecenie)

— wycięcie guza

— oburęczne badanie po wycięciu

— sporządzenie protokołu zabiegu

— wypełnienie formularza skierowania na badanie histopatologiczne.

W przypadkach guza zlokalizowanego w szyi pęcherza, w obecności lub przy podejrzeniu CIS pęcherza, gdy wynik cytologii jest pozytywny, lecz nie ma potwierdzenia obecności guza w pęcherzu lub gdy widoczne są zmiany cewki sterczowej, wykonywana jest biopsja cewki sterczowej. Pobierany jest wówczas materiał z obszarów nieprawidłowych oraz z okolicy szyi (pomiędzy godziną 5. i 7.) przy użyciu pętli resekcyjnej. W przypadku pierwotnych guzów nienaciekających, gdy nie podejrzewa się nacieku podścieliska, można wykonać biopsję za pomocą kleszczyków.

Ulepszona cystoskopia

Opcjonalnie należy rozważyć zastosowanie metod ulepszenia cystoskopii w trakcie TURBT zgodnie z poniższymi wytycznymi:

— U chorego z NMIBC lekarz powinien zaoferować cystoskopię światłem niebieskim w czasie TURBT, jeśli jest to możliwe, aby zwiększyć wykrywalność i zmniejszyć ryzyko nawrotu.

— U chorego z NMIBC lekarz może rozważyć zastosowanie obrazowania wąskopasmowego (NBI, narrow band imaging) w celu zwiększenia wykrywalności i zmniejszenia ryzyka nawrotów.

Biopsja błony śluzowej pęcherza moczowego/cewki sterczowej

Ponieważ rak śródnabłonkowy (in situ) może mieć wygląd zaczerwienionej zmiany, której nie można odróżnić od zmiany zapalnej lub może być wręcz całkowicie niewidoczny, po zlokalizowaniu w nabłonku urotelialnym miejsc chorobowo zmienionych wykonywana jest biopsja kleszczykowa lub za pomocą pętli resekcyjnej. Pobranie w ten sposób materiału z normalnie wyglądającego nabłonka (tzw. biopsje randomowe) wykonuje się zarówno u chorych, u których guz jest widoczny, a cytologia moczu dała wynik pozytywny, jak i u chorych, u których guz jest niewidoczny, a cytologia osadu moczu jest dodatnia. Należy to zrobić równolegle do procedur diagnostycznych obejmujących górne drogi moczowe. Zalecane jest wykonanie biopsji z trójkąta, szczytu pęcherza oraz z prawej, lewej, przedniej i tylnej ściany pęcherza. U chorych z guzami Ta oraz T1 nie zaleca się rutynowego wykonywania randomowych biopsji. Biopsja prawidłowego nabłonka w przypadku stwierdzenia brodawczakowatego guza nie jest wskazana. Wyniki biopsji mogą istotnie różnić się od wyników badania tkanek po resekcji.

Leczenie adjuwantowe

Chociaż sama TURBT może całkowicie wyeliminować guz Ta-T1, guzy te często nawracają i mogą przejść do stopnia zaawansowania inwazyjnego — raka pęcherza moczowego naciekającego wypieracz (MIBC, muscle invasive bladder cancer). Duża zmienność 3-miesięcznego odsetka nawrotów wskazuje, że pierwsza TURBT może być niekompletna lub per se prowokuje nawroty u dużego odsetka chorych [77]. Dlatego konieczne jest rozważenie leczenia uzupełniającego u wszystkich chorych.

Chemioterapia dopęcherzowa

Pojedyncza, natychmiastowa, pooperacyjna dopęcherzowa wlewka chemioterapeutyku

Wykazano, że natychmiastowe pojedyncze podanie wlewki chemioterapeutyku (mitomycyny C, epirubicyny lub gemcytabiny) działa poprzez niszczenie krążących komórek nowotworowych po TURBT oraz poprzez ablacyjny wpływ na resztkowe komórki nowotworowe w miejscu resekcji i na małe przeoczone guzy [78].

Wyniki metaanaliz [79, 80] obejmujących od 1476 do 3103 chorych wykazały, że po TURBT z wlewką znacznie zmniejsza się częstość nawrotów w porównaniu z samym TURBT. W metaanalizie 2278 kwalifikujących się chorych pojedyncza wlewka zmniejszyła odsetek nawrotów 5-letnich o 14%, z 59% do 45%. Z leczenia skorzystali tylko chorzy z guzami pierwotnymi lub nawrotami o pośrednim ryzyku, z wcześniejszym odsetkiem nawrotów mniejszym lub równym jednemu nawrotowi rocznie oraz chorzy z nawrotem w skali 2006 EORTC < 5. U chorych z nawrotem w skali EORTC z 2006 roku ≥ 5 i/lub u chorych z wcześniejszym odsetkiem nawrotów > 1 nawrotu na rok wlewka nie była skuteczna jako pojedyncze leczenie uzupełniające. Nie przeprowadzono dotąd randomizowanych porównań poszczególnych leków.

Pojedyncza wlewka mitomycyny C (MMC), epirubicyny lub pirarubicyny przyniosła korzystny efekt u większości chorych. Pojedyncza wlewka gemcytabiny była lepsza niż placebo (sól fizjologiczna) w badaniu z randomizacją z udziałem około 200 chorych na ramię, z wyjątkowo niskimi wskaźnikami toksyczności [81]. Zapobieganie implantacji komórek nowotworowych należy rozpocząć w ciągu pierwszych kilku godzin po TURBT. Później komórki nowotworowe są mocno wszczepiane i pokryte macierzą zewnątrzkomórkową. Aby zmaksymalizować skuteczność wlewki, należy opracować lokalnie sposoby, które pozwolą na podanie wlewki możliwie jak najszybciej po TURBT, najlepiej w ciągu pierwszych dwóch godzin w sali pooperacyjnej lub nawet na sali operacyjnej.

Dodatkowe adjuwantowe dopęcherzowe wlewki chemioterapeutyku

Potrzeba dalszego leczenia uzupełniającego dopęcherzowego zależy od rokowania. U chorych niskiego ryzyka wlewka z mitomycyny zmniejsza ryzyko nawrotu i jest uważana za standard leczenia (I, A). Jednak u innych chorych pozostaje niepełnym leczeniem ze względu na duże prawdopodobieństwo nawrotu i/lub progresji.

Opublikowano dane dotyczące skuteczności na- stępujących porównań schematów stosowania: pojedyncza instilacja vs. wlewka i dalsze leczenie wlewkami tego samego leku. W jednym badaniu stosowanie dalszych wlewek chemioterapeutyku poprawiło przeżycie wolne od wznowy u chorych z pośrednim ryzykiem [82] (II, A).

Wyniki dużej metaanalizy 3703 chorych z jedenastu randomizowanych badań wykazały wysoce znamienne (44%) zmniejszenie szans nawrotu po roku na korzyść chemioterapii w porównaniu z wyłącznym TURBT [83]. Odpowiada to bezwzględnej różnicy 13–14% w liczbie chorych z nawrotem. Potwierdziły to wyniki kolejnych metaanaliz, które wykazały że terapia BCG u takich chorych może zmniejszyć ryzyko progresji nowotworu [84, 85]. Co więcej, leczenie podtrzymujące BCG wydaje się być znacznie korzystniejsze w zapobieganiu nawrotom niż chemioterapia dopęcherzowa. Należy jednak podkreslić, że BCG powoduje znacznie więcej skutków ubocznych niż chemioterapia.

Optymalny harmonogram dopęcherzowych wlewek chemioterapii

Długość terapii i częstotliwość powtórnych wlewek chemioterapii wciąż budzi kontrowersje. Uznaje się, że minimalny czas trwania wlewek powinien wynosić 6 tygodni, zaś całkowity czas trwania terapii nie powinien przekraczać jednego roku [86].

Chemioterapia dopęcherzowa wspomagana urządzeniem

Efekt hipertermii indukowanej mikrofalami (RITE)

Obiecujące dane dotyczące zwiększania skuteczności MMC poprzez skojarzenie jej z hipertermią indukowaną mikrofalami (RITE, radiofrequency-induced thermo-chemotherapy effect) u chorych z guzami wysokiego ryzyka. Porównanie rocznego leczenia BCG vs. MMC skojarzoną z hipertermią indukowaną mikrofalami u chorych z pośrednim i wysokim ryzykiem raka pęcherza wykazało zwiększony czas wolny od nawrotu po 24 miesiącach w grupie poddawanej chemioterapii (I, B) (EAU Guidelines, Update March 2021).

Rekomendacje

— U chorych z grupy niskiego ryzyka i niewielką wznową TaLG/G1 (o ile wystąpiła ponad rok od pierwotnej TURBT) pojedyncza dawka chemioterapeutyku podanego dopęcherzowo znamiennie zmniejsza ryzyko wznowy w porównaniu do TURBT bez podania leku (I, A).

— Pojedyncza dawka chemioterapeutyku może wpływać na częstość wznowy nawet w sytuacji, gdy chory przechodzi do grupy leczonych adjuwantowo w postaci kolejnych wlewek (III, C).

— Powtarzane wlewki chemioterapeutyku poprawiają przeżycie wolne od wznowy u chorych z grupy pośredniego ryzyka (II, A).

— TURBT połączony z wlewką chemioterapeutyku znacznie zmniejsza ryzyko nawrotów w porównaniu z samym TURBT (I, A).

— Należy podawać pojedynczą wlewkę chemioterapeutyku po operacji TURBT (I, A).

— Jeżeli to możliwe, należy podać lek w czasie krótszym niż 24 godziny od operacji (IV, B).

— Nie należy podawać chemioterapeutyku w przypadku wystąpienia lub podejrzenia perforacji pęcherza lub krwawienia wymagającego ciągłego płukania pęcherza po zabiegu (I, A).

— Czas utrzymywania leku w pęcherzu powinien wynosić od 1 do 2 godzin. Należy wydać czytelne dyspozycje dla personelu pielęgniarskiego w kwestii obsługi cewnika po operacji (uniedrożnienie odpływu) (I, A).

— Leczenie podtrzymujące BCG wydaje się być znacznie korzystniejsze w zapobieganiu nawrotom niż chemioterapia dopęcherzowa (I, A).

— Z zastosowaniem BCG wiąże się znacznie więcej działań niepożądanych niż w przypadku chemioterapii (I, A).

— W grupie pośredniego ryzyka wskazane jest leczenie uzupełniające. Można rozważyć zastosowanie terapii BCG lub chemioterapii dopęcherzowej przez okres 6 tygodni (I, A).

Powtórna resekcja przezcewkowa (reTURBT)

Niezwykle istotnym z punktu widzenia klinicznego jest przestrzeganie zasad wykonywania powtórnej elektroresekcji (reTURBT).

Rekomendacje

— U chorego z chorobą nienaciekającą mięśniówki, który przeszedł niekompletną wstępną resekcję (nie wszystkie widoczne guzy usunięte), powinno się wykonać powtórną resekcję przezcewkową lub leczenie endoskopowe całego pozostałego guza, jeśli jest to technicznie możliwe (I, B).

— U chorych z guzami Ta wysokiego ryzyka i wysokim stopniem złośliwości należy rozważyć wykonanie powtórnej przezcewkowej resekcji guza pierwotnego w ciągu sześciu tygodni od początkowej TURBT (II, C).

— U chorego z chorobą T1 trzeba wykonać powtórną przezcewkową resekcję guza pierwotnego w celu włączenia mięśniówki właściwej w ciągu sześciu tygodni od początkowej TURBT (I, B).

Immunoterapia dopęcherzowa Bacillus Calmette-Guérin (BCG)

Skuteczność BCG; wskaźnik nawrotów

Metaanalizy potwierdziły, że BCG po TURBT daje lepsze wyniki niż sama TURBT lub TURBT z chemioterapią w zapobieganiu nawrotom NMIBC [87, 88]. W trzech RCT dotyczących guzów o średnim i wysokim ryzyku porównano BCG z epirubicyną i interferonem (INF), MMC lub samą epirubicyną. Wyniki potwierdziły wyższość BCG w zapobieganiu nawrotom guza. Efekt ten jest długotrwały i został również zaobserwowany w odrębnej analizie chorych z guzami średniego ryzyka. W jednej metaanalizie [87] oceniono indywidualne dane od 2820 chorych włączonych do dziewięciu RCT, w których porównywano MMC z BCG. W badaniach z podtrzymaniem BCG zaobserwowano 32-procentowe zmniejszenie ryzyka nawrotu po leczeniu BCG w porównaniu z leczeniem MMC, wykazano jednak 28-procentowy wzrost ryzyka nawrotu u chorych leczonych BCG, jeżeli BCG nie było stosowane w formie leczenia podtrzymującego.

Wskaźnik progresji

Dwie metaanalizy wykazały, że terapia BCG opóźnia i potencjalnie obniża ryzyko progresji nowotworu. W metaanalizie przeprowadzonej przez EORTC GUCG oceniono dane od 4863 chorych włączonych do 24 RCT. W 20 próbach zastosowano jakąś formę podtrzymania BCG. Na podstawie obserwacji, której mediana wynosiła 2,5 roku stwierdzono, że progresja guza wystąpiła u 9,8% chorych leczonych BCG w porównaniu z 13,8% w grupach kontrolnych (sama TURBT, TURBT w połączeniu z chemioterapią dopęcherzową lub TURBT z dodatkiem innej immunoterapii). Wskazuje to na zmniejszenie o 27% szans progresji przy leczeniu podtrzymującym BCG. Stopień redukcji był podobny u chorych z guzami brodawkowatymi TaT1 i u chorych z CIS. Wyniki RCT z długoterminową obserwacją wykazały znacznie mniej przerzutów odległych oraz lepsze przeżycie całkowite i specyficzne dla choroby u chorych leczonych BCG w porównaniu z epirubicyną (I, B).

BCG — terapia dopęcherzowa

Chociaż mniejsze badania bez podtrzymania wykazały pewne różnice między szczepami, a w publikacjach zidentyfikowano dziesięć różnych szczepów BCG stosowanych do leczenia dopęcherzowego, nie potwierdzono istotnych różnic między nimi [89].

Podobnie nie stwierdzono różnic w metaanalizach wyników pochodzących z RCT oraz danych z pro- spektywnego rejestru, a także z analizy post hoc dużego prospektywnego badania fazy II oceniającego BCG i INF-a w przypadku dwóch rodzajów BCG. Nie stwierdzono różnic pomiędzy szczepami BCG zarówno u chorych z dobrą odpowiedzą na leczenie, jak i w przypadku chorych nie odpowiadających (II, A). Niemniej, jakość danych jest dość niska i nie pozwala na ustalenie fundamentalnych wniosków.

Toksyczność BCG

Leczenie dopęcherzowe Bacillus Calmette-Guérin wiąże się z większą częstością działań niepożądanych w porównaniu z chemioterapią dopęcherzową (I, A). Jednak poważne działania niepożądane występują u < 5% chorych i mogą być skutecznie leczone w prawie wszystkich przypadkach. W analizie kohortowej opartej na rejestrze częstość występowania zakażeń po wstrzyknięciach BCG wynosiła 1% [90]. Wykazano, że schemat leczenia podtrzymującego nie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych w porównaniu z kursem indukcyjnym. Działania niepożądane wymagające przerwania leczenia obserwowano częściej w pierwszym roku terapii. Chorzy w podeszłym wieku nie wydają się doświadczać więcej działań niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia (II, A). Nie wykazano istotnej różnicy w toksyczności między różnymi szczepami BCG. Objawy mogą być wynikiem działań ubocznych leczenia BCG lub są spowodowane samą chorobą pęcherza moczowego (powszechny CIS). W konsekwencji u znacznej liczby chorych po zakończeniu leczenia zmniejsza się sumaryczne nasilenie objawów.

Po ogólnoustrojowym wchłonięciu leku mogą pojawić się poważne powikłania. Dlatego należy przestrzegać przeciwwskazań do podawania BCG do pęcherza moczowego, jakimi są leukocyturia, krwinkomocz lub bezobjawowy bakteriomocz.

Terapię BCG należy stosować ostrożnie u chorych z obniżoną odpornością; na przykład immunosupresja czy zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV, human immunodeficiency virus) stanowią względne przeciwwskazania, chociaż niektóre małe badania wykazały podobną skuteczność i brak wzrostu powikłań w porównaniu z chorymi bez upośledzenia odporności. Rola profilaktycznych leków przeciwgruźliczych u tych chorych pozostaje niejasna.

Optymalny harmonogram BCG

Indukcyjne wlewki BCG podaje się zgodnie z empirycznym 6-tygodniowym harmonogramem wprowadzonym przez Moralesa i wsp. [91]. Aby uzyskać optymalną skuteczność, BCG należy podawać w harmonogramie podtrzymującym przez okres 1–3 lat.

Optymalna liczba wlewek indukcyjnych i częstotliwość ich podawania

Optymalną liczbę wlewów indukcyjnych i częstotliwość wlewów podtrzymujących oceniono za pomocą NIMBUS, prospektywnego badania klinicznego III fazy z randomizacją. Ocena bezpieczeństwa leczenia po objęciu randomizacją 345 chorych wykazała, że zmniejszona liczba wlewów (3 wlewki w indukcji i 2 wlewki po 3., 6. i 12. miesiącu) okazała się mniej korzystna w porównaniu ze standardowym schematem (6 wlewek w indukcji i 3 wlewki w fazie podtrzymującej w 3., 6. i 12. miesiącu) w odniesieniu do czasu do pierwszego nawrotu [92]. W badaniu z randomizacją obejmującym 397 chorych w grupie CUETO wykazano, że w przypadku guzów wysokiego ryzyka schemat leczenia podtrzymującego z jednym wlewem co trzy miesiące przez trzy lata nie był lepszy niż terapia indukcyjna, co sugerowało, że jedna wlewka może być suboptymalna w porównaniu z trzema wlewami w każdym cyklu podtrzymującym [93] (I, B).

Optymalna długość leczenia podtrzymującego

Wykazano, że co najmniej rok terapii podtrzymującej BCG jest wymagany do uzyskania wyższości BCG nad MMC w zapobieganiu nawrotom lub progresji. W badaniu z randomizacją obejmującym 1355 chorych EORTC wykazano, że gdy BCG podaje się w pełnej dawce, trzyletnie leczenie podtrzymujące (3-tygodniowe wlewy w 3., 6., 12., 18., 30. i 36. miesiącu) zmniejsza częstość nawrotów w porównaniu z jednym rokiem u chorych wysokiego ryzyka. Nie dotyczy to chorych na raka pośredniego ryzyka. Nie wykazano różnic w tym względzie w ryzyku progresji lub zgonu. Jednak w ramieniu 3-letnim 36,1% chorych nie ukończyło 3-letniego schematu [94] (I, B). Głównym powodem przerwania leczenia przez tych chorych była nieskuteczność leczenia, a nie toksyczność.

Optymalna dawka BCG

Aby zmniejszyć toksyczność terapii BCG, zaproponowano zmniejszenie dawki BCG. Sugeruje się jednak, że pełna dawka BCG jest bardziej skuteczna w guzach wieloogniskowych [95] (I, B). W badaniu CUETO porównano 1/3 dawki z pełną dawką BCG i nie stwierdzono ogólnej różnicy w skuteczności. Jedna trzecia standardowej dawki BCG może być minimalną skuteczną dawką w przypadku nowotworów pośredniego ryzyka. Dalsze zmniejszenie do 1/6 dawki spowodowało spadek skuteczności bez redukcji toksyczności [96]. Europejska Organizacja Badań i Leczenia Raka nie znalazła żadnej różnicy w toksyczności między jedną trzecią a pełną dawką BCG, ale 1/3 dawki BCG wiązała się z wyższym odsetkiem nawrotów, zwłaszcza gdy była podawana tylko przez jeden rok (I, B). Rutynowe stosowanie jednej trzeciej dawki BCG komplikują potencjalne trudności techniczne związane z przygotowaniem zmniejszonej dawki.

Braki w dostawach BCG

Osobnym zagadnieniem są braki w dostawach BCG w skali globalnej. Zagadnienie to wykracza poza ramy niniejszego opracowania, niemniej trzeba mieć świadomość, że istnieje technologiczne ograniczenie w produkcji szczepionki, co oznacza konieczność zmniejszenia dostępności leku w sytuacji rosnącego popytu wynikającego między innymi z szerokiego stosowania tej formy terapii. Należy zatem unikać stosowania BCG poza wskazaniami przedstawionymi w niniejszym opracowaniu oraz (w miarę możliwości) redukować dawkę/ /częstość wlewek zależnie od przebiegu klinicznego.

Rekomendacje

— BCG po TURBT daje lepsze wyniki niż sama TURBT lub TURBT z chemioterapią w zapobieganiu nawrotom NMIBC (I, A).

— Standard leczenia wlewkami BCG to 6 wlewek co tydzień w indukcji i 3 wlewki w fazie podtrzymującej w 3., 6. i 12. miesiącu) w odniesieniu do czasu do pierwszego nawrotu (I, A).

— U chorego wysokiego ryzyka z nowo rozpoznanym CIS lub rakiem urotelialnym wysokiego ryzyka powinno się przeprowadzić sześciotygodniowy kurs indukcyjny BCG (I, B).

— U chorego z pośrednim ryzykiem, który całkowicie odpowiada na indukcyjny cykl chemioterapii dopęcherzowej, można zastosować leczenie podtrzymujące (II, B).

— U chorego o średnim ryzyku, który całkowicie odpowiada na indukcyjne BCG, powinno się rozważyć podtrzymujące leczenie BCG przez okres jednego roku (I, A).

— U chorego wysokiego ryzyka, który całkowicie odpowiada na indukcyjne BCG, należy kontynuować podtrzymujące BCG przez trzy lata, zgodnie z tolerancją (I, B).

— U chorych z pośrednim lub wysokim ryzykiem przetrwałej lub nawrotowej choroby lub dodatniej cytologii po leczeniu dopęcherzowym powinno się rozważyć wykonanie biopsji sterczowej cewki moczowej i oceny górnych dróg moczowych przed zastosowaniem dodatkowej terapii dopęcherzowej (II, B).

— U chorych o średnim lub wysokim ryzyku z przetrwałą lub nawracającą chorobą Ta lub CIS po jednym cyklu indukcji dopęcherzowej BCG powinno się zaproponować drugi cykl BCG (II, B).

— U chorego kwalifikującego się do zabiegu chirurgicznego z chorobą T1 w wysokim stopniu złośliwości po jednym cyklu indukcji dopęcherzowej BCG powinno się zaproponować radykalną cystektomię (I, A).

— Nie powinno się przepisywać dodatkowego BCG choremu, który nie toleruje BCG lub ma udokumentowany nawrót choroby o wysokim stopniu złośliwości, nienaciekającej mięśniówki i/lub CIS w ciągu sześciu miesięcy od dwóch kursów indukcji BCG lub indukcji BCG plus leczenie podtrzymujące (III, C).

— Poważne działania niepożądane związane ze stosowaniem BCG występują u < 5% chorych i mogą być skutecznie leczone w prawie wszystkich przypadkach (I, B).

— U chorego z przetrwałym lub nawracającym NMIBC pośredniego lub wysokiego ryzyka w ciągu 12 miesięcy od zakończenia odpowiedniej terapii BCG (dwa kursy wprowadzające lub jeden kurs wprowadzający plus jeden cykl podtrzymujący), który nie chce lub nie nadaje się do cystektomii po dwóch kursach BCG, można zalecić włączenie do badania klinicznego lub zaproponować alternatywną terapię dopęcherzową (np. MMC, gemcytabinę, docetaksel, chemioterapię skojarzoną), gdy badania kliniczne są niedostępne. Można również zaproponować immunoterapię systemową pembrolizumabem choremu z CIS w ciągu 12 miesięcy od zakończenia odpowiedniej terapii BCG (III, C).

Wybrane aspekty leczenia raka CIS

Wykrycie współistniejącego CIS zwiększa ryzyko nawrotu i progresji guzów TaT1. Raka in situ nie da się wyleczyć wyłącznie badaniem endoskopowym. Rozpoznanie histologiczne CIS musi być uzupełnione dalszym leczeniem, albo dopęcherzowymi wlewkami BCG, albo radykalnym wycięciem pęcherza moczowego (RC, radical cystectomy). Wskaźniki przeżycia specyficznego dla guza po natychmiastowej RC dla CIS są doskonałe, niemniej u istotnego odsetka chorych RC zostaje wykonana przedwcześnie (overtreatment) (III).

Badania kohortowe dopęcherzowych wlewek BCG lub chemioterapii w CIS

W retrospektywnych ocenach chorych z CIS uzyskano całkowity odsetek odpowiedzi rzędu 48% w przypadku chemioterapii dopęcherzowej i rzędu 72–93% w przypadku leczenia BCG.

Prospektywne badania z randomizacją dotyczące dopęcherzowego podawania BCG lub chemioterapii

Przeprowadzono niewiele badań z randomizacją obejmujących tylko chorych z CIS. Metaanaliza badań klinicznych porównujących dopęcherzową BCG z chemioterapią dopęcherzową u chorych z CIS wykazała znacznie zwiększony odsetek odpowiedzi po BCG i zmniejszenie o 59% szans na niepowodzenie leczenia.

W metaanalizie progresji nowotworu przeprowadzonej przez EORTC GUCG w podgrupie 403 chorych z CIS terapia BCG zmniejszyła ryzyko progresji o 35% w porównaniu z dopęcherzową chemioterapią lub immunoterapią. Podsumowując, w porównaniu z chemioterapią leczenie BCG CIS zwiększa odsetek odpowiedzi całkowitych, całkowity odsetek chorych, którzy pozostają bez choroby, i zmniejsza ryzyko progresji nowotworu.

Leczenie CIS w sterczowej cewce moczowej i górnych drogach moczowych

Chorzy z CIS są narażeni na wysokie ryzyko pozapęcherzowego zajęcia górnych dróg moczowych (UUT, upper urinary tract) i cewki moczowej sterczowej. Stwierdzono między innymi, że u 63% ze 138 chorych z CIS wystąpiło pozapęcherzowe zajęcie wyjściowo lub w trakcie obserwacji. Chorzy z zajęciem pozapęcherzowym mieli gorsze przeżycie niż ci z zajęciem samego pęcherza moczowego (III). W sterczu CIS może być obecny tylko w nabłonkowej wyściółce cewki sterczowej lub w przewodach sterczowych. Sytuacje te należy odróżnić od naciekania guza do podścieliska stercza (stopień zaawansowania T4a w guzach pęcherza moczowego). W tym ostatnim przypadku RC z wycięciem stercza jest postępowaniem z wyboru. Niemniej, niektórzy chorzy z CIS w nabłonkowej wyściółce cewki sterczowej mogą być leczeni dopęcherzowymi wlewkami BCG. Przezcewkowa resekcja gruczołu krokowego może poprawić kontakt BCG z cewką sterczową (III). Należy jednak wziąć pod uwagę potencjalne rozprzestrzenianie się CIS; nie należy używać cewnika nadłonowego z trokarem. U chorych z zajęciem gruczołu krokowego wyniki stosowania BCG są obiecujące, ale tylko w małych seriach. Dane są niewystarczające, aby zapewnić jasne zalecenia dotyczące leczenia, i należy rozważyć radykalny zabieg chirurgiczny (III).

Rekomendacje

— Rozpoznanie histologiczne CIS musi być uzupełnione dalszym leczeniem, albo dopęcherzowymi wlewkami BCG, albo radykalnym wycięciem pęcherza moczo- wego (I, A).

— Wlewki BCG w przypadku rozpoznania CIS zwiększają odsetek odpowiedzi całkowitych, całkowity odsetek chorych, którzy pozostają bez choroby, i zmniejsza ryzyko progresji nowotworu w porównaniu do wlewek chemioterapeutyków (I, A).

Indywidualna strategia leczenia guzów pierwotnych lub nawrotowych po TURBT bez wcześniejszej terapii dopęcherzowej BCG

Wybór rodzaju dalszej terapii po TURBT powinien opierać się na kwalifikacji chorego do grup ryzyka. Zalecenia dotyczące stratyfikacji i leczenia opierają się na ryzyku progresji choroby. W szczególności w przypadku guzów o pośrednim ryzyku model punktacji EORTC z 2006 roku może być wykorzystany do określenia indywidualnego ryzyka nawrotu choroby u chorego jako podstawy do podjęcia decyzji o dalszym leczeniu. Wszelkie decyzje terapeutyczne powinny odzwierciedlać następujące zasady:

— Chorzy z grupy niskiego ryzyka mają znikome ryzyko progresji choroby.

— Pojedyncza pooperacyjna wlewka chemioterapii zmniejsza ryzyko nawrotu i jest uważana za wystarczające leczenie u chorych w grupie niskiego ryzyka.

— Chorzy z grupy pośredniego ryzyka mają niskie ryzyko progresji choroby (7,4–8,5%) po 10 latach według modelu punktacji 2021 EAU NMIBC). U tych chorych zaleca się roczne leczenie pełną dawką BCG (indukcja plus cotygodniowe leczenie przez 6 tygodni po 3., 6. i 12. miesiącu) lub wlewki chemioterapeutyku (do dzisiaj nie jest znany optymalny schemat) przez maksymalnie jeden rok.

— Ostateczny wybór terapii powinien uwzględniać indywidualne ryzyko nawrotu i progresji choroby, a także skuteczność i skutki uboczne każdej metody leczenia.

— Chorzy w grupie wysokiego ryzyka mają wysokie ryzyko progresji choroby przewyższające 14% po 10 latach obserwacji, według modelu punktacji 2021 EAU NMIBC). U tych chorych wskazana jest pełna dawka dopęcherzowa BCG przez okres od roku do trzech lat (indukcja plus 3-tygodniowe wlewy w 3., 6., 12., 18., 24., 30. i 36. miesiącu). Dodatkowy korzystny efekt drugiego i trzeciego roku leczenia podtrzymującego należy zestawić z dodatkowymi kosztami, skutkami ubocznymi i problemami związanymi z niedoborem BCG.

— Chorzy z grupy bardzo wysokiego ryzyka mają niezwykle wysokie ryzyko nawrotu (przewyższające 50% po 10 latach obserwacji według modelu punktacji 2021 EAU NMIBC). Z tymi chorymi należy dogłębnie omówić kwestie zasadności wykonania natychmiastowej RC. W przypadku, gdy RC jest niemożliwa do wykonania (np. z powodu wielochorobowości) lub niezaakceptowana przez chorego, należy zaproponować pełną dawkę dopęcherzowego BCG przez okres od roku do trzech lat z bezwzględnym poinformowaniem chorego o ryzyku uzyskania gorszych wyników leczenia w porównaniu z RC.

Postępowanie w przypadku nawrotów i niepowodzenia leczenia dopęcherzowego

Nawrót podczas lub po chemioterapii dopęcherzowej

Chorzy z nawrotem NMIBC podczas lub po ukończeniu chemioterapii dopęcherzowej mogą odnieść korzyści z wlewek BCG. Wcześniejsza chemioterapia dopęcherzowa nie ma wpływu na efekt wlewów BCG (I, A).

Niepowodzenie leczenia po dopęcherzowej terapii opartej na BCG

Zaproponowano cztery kategorie niepowodzeń BCG, szeroko definiowanych jako dowolna choroba o wysokim stopniu złośliwości występująca podczas lub po leczeniu BCG.

I. Guz oporny na BCG

1. Jeśli guz T1G3/HG jest obecny po 3 miesiącach.

2. Jeśli guz TaG3/HG jest obecny po 3 miesiącach i/lub po 6 miesiącach, po ponownej indukcji lub pierwszym cyklu leczenia podtrzymującego.

3. Jeśli CIS (bez współistniejącego guza brodawkowatego) występuje po 3 miesiącach i utrzymuje się po 6 miesiącach po ponownej indukcji lub pierwszym cyklu leczenia podtrzymującego.

4. Jeśli guz HG pojawi się podczas leczenia podtrzymującego BCG.

II. Guz nawracający BCG

Nawrót guza G3/HG (WHO 1973/2004) po zakończeniu podtrzymywania BCG, pomimo początkowej odpowiedzi [97] (III).

III. Guz niereagujący na BCG

Nawrót guza G3/HG (WHO 1973/2004) po zakończeniu leczenia podtrzymującego BCG, pomimo początkowej odpowiedzi [98] (III).

IV. Nietolerancja BCG

Ciężkie działania niepożądane, które uniemożliwiają dalsze podawanie BCG przed zakończeniem leczenia.

Nienaciekający mięśniówki rak pęcherza jest wskazaniem do leczenia radykalnego, ponieważ nie reaguje na leczenie dopęcherzowe.

Aby móc określić podgrupę chorych, u których dodatkowe leczenie BCG prawdopodobnie nie przyniesie korzyści, zdefiniowano kategorię guza niereagującego na BCG. Dalsze podawanie BCG u tych chorych wiąże się ze zwiększonym ryzykiem progresji. Kategoria guzów niereagujących na BCG obejmuje BCG-oporne i niektóre guzy BCG-nawracające. Definicja została opracowana w porozumieniu z Agencją ds. Żywności i Leków (FDA, Food and Drug Administation), w szczególności w celu promowania badań jednoramiennych, aby dostarczyć podstawowych dowodów skuteczności w tej sytuacji [99]. Nawrót o innym stopniu złośliwości po BCG nie jest uważany za niepowodzenie BCG.

Leczenie guzów niereagujących na BCG, późnych nawrotów po leczeniu BCG, nawrotów o niskim stopniu złośliwości po leczeniu BCG i chorych z nietolerancją BCG

Chorzy z chorobą niereagującą na inicjujące dawki BCG prawdopodobnie nie zareagują na dalszą terapię BCG; wycięcie pęcherza moczowego jest w takich przypadkach uzasadnione. Obecnie bada się kilka innych strategii zachowania pęcherza moczowego, takich jak cytotoksyczne terapie dopęcherzowe, dopęcherzowa immunoterapia, immunoterapia ogólnoustrojowa lub terapia genowa. Do chwili obecnej uzyskane wyniki tych badań nie upoważniają do ustalenia takiego postępowania w ramach dopuszczalnej praktyki klinicznej.

W badaniu z randomizacją III fazy, obejmującym głównie chorych z NMIBC wysokiego ryzyka, u których przynajmniej jeden wcześniejszy kurs indukcyjny BCG zakończył się niepowodzeniem, zastosowanie MMC w połączeniu z hipertermią indukowaną mikrofalami nie okazało się bardziej efektywne w zapobieganiu nawrotowi choroby niż skojarzenie BCG z MMC lub wyłącznie sama MMC. We wcześniej zaplanowanej analizie podgrup termoterapia indukowana MMC i mikrofalami wykazała niższy odsetek odpowiedzi w nawrotach CIS, i wyższy DFS w guzach brodawkowatych pęcherza z wyłączeniem chorych z CIS (53% vs. 24%) [100]. Ostatnio przeciwciało anty-PD1, pembrolizumab, uzyskał rejestrację FDA w terapii chorych na NIMBC niereagujące na BCG na podstawie dotychczas niepublikowanych danych. Niedawno opublikowano obiecujące wyniki wieloośrodkowego RCT fazy III z dopęcherzowym nadofaragenem firadenovec, wykazujące całkowitą odpowiedź u 53,4% chorych z CIS niereagującymi na BCG. Przegląd systematyczny i metaanaliza obejmująca 4 RCT i 24 badania jednoramienne (wszystkie obecnie dostępne badania prospektywne) oceniały leczenie oszczędzające pęcherz po niepowodzeniu BCG. Znacząca heterogenność zarówno projektów badań, jak i charakterystyki chorych uwzględnionych w tych badaniach, różne definicje stosowanych niepowodzeń BCG oraz brak danych na temat wcześniejszych kursów BCG mogą tłumaczyć różnice w raportowanej skuteczności różnych związków ocenianych w różnych badaniach. Większa liczba wcześniejszych kursów BCG, oporność/ /brak reakcji na BCG lub obecność CIS były czynnikami prognostycznymi niższego odsetka odpowiedzi. Łączne 12-miesięczne odsetki odpowiedzi wynosiły 24% dla badań z 2 lub więcej wcześniejszymi kursami BCG i 36% dla tych z co najmniej jednym kursem BCG. Początkowy odsetek odpowiedzi nie korelował z trwałością odpowiedzi i podkreślał potrzebę długoterminowej obserwacji.

W chwili obecnej leczenie inne niż RC uważa się za postępowanie mniej korzystne onkologicznie dla chorych z chorobą niereagującą na BCG (III). Wyniki różnych badań sugerują, że wielokrotna terapia BCG jest odpowiednia w przypadku guzów o niskim stopniu złośliwości, a nawet w przypadku niektórych nawracających guzów o wysokim stopniu złośliwości, mianowicie tych nawracających po upływie jednego roku po ekspozycji na BCG (przypadki, które nie spełniają kryteriów choroby niereagującej na BCG) (III).

Decyzje dotyczące leczenia w przypadku nawrotów o niskim stopniu złośliwości po BCG (które nie są uważane za żadną kategorię niepowodzenia BCG) należy zindywidualizować zgodnie z charakterystyką guza. Niewiele wiadomo na temat optymalnego leczenia chorych z guzami wysokiego ryzyka, którzy nie mogli dokończyć wlewów BCG z powodu nietolerancji.

Rekomendacje

— Wcześniejsza chemioterapia dopęcherzowa nie wywiera żadnego wpływu na efekt terapeutyczny wlewek Bacillus Calmette-Guérin (BCG) (I, A).

— Leczenie inne niż radykalna cystektomia należy uznać za mniej korzystne onkologicznie dla chorych z guzami nieodpowiadającymi na BCG (III).

Wskazania do radykalnej cystektomii (RC) u chorych na NMIBC i CIS

Radykalna cystektomia w przypadku raka pęcherza moczowego nienaciekającego warstwy mięśniowej

Niepowodzenie terapii z zamiarem zachowania pęcherza mierzone obiektywnie za pomocą stwierdzenia wznowy lub progresji raka nienaciekającego i/lub CIS wymusza podjęcie leczenia radykalnego w postaci radykalnej cystektomii. Istnieje kilka powodów, aby rozważyć natychmiastową RC u wybranych chorych z NMIBC. Wynikają one z następujących faktów:

— Dokładność określania stopnia zaawansowania guzów T1 metodą TURBT jest niska, a u 27–51% chorych istnieje ryzyko obecności waszego stopnia zaawansowania raka niż ten, który jest domniemany na podstawie badań klinicznych.

— U jednej trzeciej chorych z NMIBC (w tym również NMIBC pośredniego ryzyka) doświadczają progresji choroby do stopnia zaawansowania naciekającego mięśnie.

— Chorzy, u których dochodzi do progresji NMIBC do MIBC mają gorsze rokowanie niż ci, u których występuje „pierwotna” choroba naciekająca mięśniówkę.

Potencjalne korzyści płynące z RC należy zestawić z ryzykiem, zachorowalnością oraz negatywnym wpływem na jakość życia tej procedury i omówić je z chorym w ramach wspólnego procesu decyzyjnego. Rozsądne jest zaproponowanie natychmiastowej RC u chorych na NMIBC, którzy mają bardzo wysokie ryzyko progresji choroby (III). Wczesna RC jest zdecydowanie zalecana u chorych z guzami nieodpowiadającymi na BCG i powinna być rozważana każdorazowo w przypadku nawracających guzów HG. Opóźnienie RC może prowadzić do pogorszenia przeżycia swoistego dla choroby (III). U chorych, którzy mają szansę na RC przed progresją do MIBC, 5-letni wskaźnik DFS przekracza 80% [101] (III).

Rekomendacje

— U chorego z chorobą Ta niskiego lub pośredniego ryzyka nie powinno się wykonywać radykalnej cystektomii, dopóki nie zawiodą zabiegi oszczędzające pęcherz (zaplanowane TURBT, terapie dopęcherzowe) (II, B).

— U chorego wysokiego ryzyka, który nadaje się do operacji z przetrwałą chorobą T1 o wysokim stopniu zaawansowania po powtórnej resekcji lub guzami T1 z towarzyszącym CIS, LVI lub histologiami odmiennymi, powinno się rozważyć zaoferowanie cystektomii radykalnej (II, C).

— U chorego wysokiego ryzyka z przetrwałą lub nawracającą chorobą w ciągu jednego roku po leczeniu dwoma cyklami indukcji podtrzymującej BCG lub BCG, powinno się zaproponować radykalną cystektomię (II, C).

Kontrola chorych na NMIBC — standard cystoskopii kontrolnej

Ze względu na ryzyko nawrotu i progresji chorzy na NMIBC wymagają nadzoru po leczeniu. Jednak częstotliwość i czas trwania obserwacji w postaci cystoskopii, badań obrazowych (USG) oraz cytologii osadu moczu powinny zależeć od indywidualnego stopnia ryzyka. Korzystając z metod klasyfikacji do grup ryzyka według czynników prognostycznych EAU NMIBC lub innych modeli prognostycznych dla określonych populacji chorych, można przewidzieć krótko- i długoterminowe ryzyko nawrotu i progresji choroby oraz określić odpowiednio dostosowany harmonogram działań kontrolnych. Zalecenia dotyczące obserwacji są oparte głównie na danych retrospektywnych i brakuje randomizowanych badań oceniających możliwość bezpiecznego zmniejszenia częstości kontrolnej cystoskopii. Planując harmonogram i metody działań kontrolnych, należy wziąć pod uwagę następujące aspekty:

— Szybkie wykrycie nawrotu w postaci raka naciekającego mięśniówkę lub raka nienaciekającego mięśniówki wysokiego ryzyka HG/G3 ma kluczowe znaczenie kliniczne.

— Miarą jakości nadzoru jest odsetek przeoczonych guzów w cystoskopii kontrolnej. Powinien on być jak najniższy, ponieważ opóźnienie w diagnozie i leczeniu może w takich przypadkach zagrażać życiu chorego.

— Najlepszą strategią nadzoru chorymi na NMIBC nadal pozostaje możliwie częsta cystoskopia i wiarygodna cytologia osadu moczu.

— Nawrót guza w grupie niskiego ryzyka jest prawie zawsze o tej samej charakterystyce, tj. LG/G1.

— Małe nawroty brodawkowate TaG1/LG nie stanowią bezpośredniego zagrożenia dla chorego i wczesne wykrycie nie jest niezbędne do skutecznego leczenia.

— Fulguracja (koagulacja punktowa) małych nawrotów o charakterze brodawkowatym w warunkach ambulatoryjnych może być zastosowana wyłącznie u odpowiednio dobranych chorych [102] (III), szczególnie w wieku podeszłym. Wielu autorów sugerowało aktywny nadzór w wybranych przypadkach [103, 104], niemniej wiąże się z istotnym ryzykiem wynikającym z biologii raka pęcherza (III/II, A).

— Pierwsza cystoskopia po TURBT powinna być przeprowadzona u wszystkich chorych z guzami TaT1 i CIS po trzech miesiącach i jest ona ważnym wskaźnikiem prognostycznym nawrotu i progresji [105] (I).

— W guzach o niskim ryzyku ryzyko nawrotu po pięciu latach jest niskie (III).

— W guzach niskiego ryzyka, po pięciu latach obserwacji, można rozważyć zakończenie regularnych cystoskopii lub zastąpienie metody endoskopowej metodami mniej inwazyjnymi.

— W guzach pierwotnie pośredniego, wysokiego lub bardzo wysokiego ryzyka leczonych zachowawczo, brak nawrotów w ciągu dziesięciu lat jest niespotykany [106] (III). W przypadkach zaleca się obserwację przez całe życie.

— Strategia obserwacji musi odzwierciedlać ryzyko pozapęcherzowego nawrotu (cewka sterczowa u mężczyzn i moczowód/miedniczka nerkowa u obu płci). Ryzyko nawrotu w obrębie górnych dróg moczowych wzrasta u chorych z guzami wieloogniskowymi i wysokiego ryzyka (III).

— Zgodnie z aktualnym stanem wiedzy żaden marker w moczu nie może zastąpić cystoskopii podczas obserwacji lub w rutynowy sposób zredukować częstotliwość cystoskopii.

Wytyczne dotyczące obserwacji chorych na NMIBC

Strategie nadzoru i działań następczych powinny być dostosowane do grupy ryzyka.

— Po zakończeniu wstępnej oceny i leczenia chorego na NMIBC, powinno się wykonać pierwszą cystoskopię kontrolną w ciągu trzech miesięcy.

— W przypadku chorego niskiego ryzyka, u którego pierwsza kontrolna cystoskopia jest negatywna, należy wykonać kolejną kontrolną cystoskopię dziewięć miesięcy później, a następnie corocznie; do 5 lat. Nadzór po pięciu latach w przypadku braku nawrotu powinien opierać się na wspólnym podejmowaniu decyzji przez chorego i lekarza.

— U chorego z chorobą Ta o niskim stopniu zaawansowania w wywiadzie i stwierdzonym guzem brodawkowatym poniżej centymetra można rozważyć fulgurację w gabinecie jako alternatywę dla resekcji w znieczuleniu.

— W przypadku chorego o średnim ryzyku, u którego pierwsza cystoskopia kontrolna jest negatywna, powinno się wykonywać kolejne cystoskopie z cytologią co 3–6 miesięcy przez 2 lata, następnie co 6–12 miesięcy przez 3 i 4 lata, a później corocznie.

— W przypadku chorego wysokiego ryzyka, u którego pierwsza cystoskopia kontrolna jest negatywna, powinno się wykonywać kolejne cystoskopie z cytologią co 3 miesiące przez 2 lata, następnie co 6 miesięcy przez kolejne 3 lata, a następnie corocznie.

Standard cystoskopii kontrolnej

Współczesnym standardem badania cystoskopowego u chorych na NMIBC jest ambulatoryjna cystoskopia giętkim cystoskopem, wykonywana w znieczuleniu miejscowym z zastosowaniem toru wizyjnego o wysokiej jakości obrazu HD lub 4K wraz ze standardowym opisem badania, mapą pęcherza i pełną dokumentacją fotograficzną w kolorze.

Szybka diagnostyka krwiomoczu (poradnia krwiomoczu)

Z uwagi na łatwość i szybkość diagnostyki krwiomoczu warto zmierzać do tworzenia ośrodków diagnostyki jednodniowej krwiomoczu (poradnia krwiomoczu — hematuria clinic). W ośrodkach referencyjnych w Europie chory spędza w takiej dedykowanej poradni od 0,5 do 3 godzin. Badania wykonywane w ramach szybkiej diagnostyki krwiomoczu to:

— testy laboratoryjne moczu (zazwyczaj test paskowy),

— testy laboratoryjne krwi [morfologia, kreatynina, glukoza, wskaźnik krzepnięcia krwi, ewentualnie poziom antygenu gruczołu krokowego (PSA, prostate specific antigen)],

— USG pęcherza moczowego i nerek,

— urografia/tomografia komputerowa z kontrastem (opcjonalnie),

— konsultacja specjalistyczna (urolog),

— cystoskopia giętkim cystoskopem w znieczuleniu miejscowym,

— wizyta podsumowująca i plan dalszego leczenia.

Cytologia osadu moczu w raku urotelialnym pęcherza moczowego

Ostateczne rozpoznanie raka pęcherza moczowego można postawić na podstawie badania cystoskopowego i histopatologicznej oceny materiału pobranego w czasie biopsji lub otrzymanego drogą elektroresekcji przezcewkowej. Niekiedy zastosowanie w celu pozyskania materiału do badania mikroskopowego ma również biopsja cienkoigłowa.

W przypadku CIS i małych ognisk nowotworowych cystoskopia może dać wynik fałszywie negatywny. Z tego powodu diagnostykę raka pęcherza uzupełnia się o badanie cytologiczne, które służy nie tylko do potwierdzenia rozpoznania, ale jest też wykorzystywane do oceny możliwości wystąpienia nawrotów choroby u osób już leczonych. Metoda ta nie wymaga specjalnego przygotowania ze strony chorego i nie jest czasochłonna. Ograniczeniem jej zastosowania jest jednak dostępność odpowiednio wykwalifikowanego cytopatologa. Cytologiczne badanie osadu moczu lub popłuczyn pęcherza w poszukiwaniu złuszczonych komórek nowotworowych jest szczególnie użyteczne w przypadku obecności raka o dużej złośliwości histologicznej lub postaci in situ. Badanie to pozwala na rozpoznanie nowotworu, nawet w przypadku braku widocznych makroskopowych zmian w błonie śluzowej. W wyniku utracenia spójności komórek w wyściółce nabłonkowej pęcherza, przy CIS oraz przy wysokiego stopnia anaplazji, w moczu pojawia się większa ilość komórek. Czułość cytologii w diagnozowaniu CIS wynosi 28–100%. Próbki moczu do badania cytologicznego pobierane są po dobrym nawodnieniu chorego, co sprzyja zwiększeniu liczby komórek nowotworowych w moczu. Do badania cytologicznego nadaje się tylko świeży mocz z właściwym utrwaleniem. Mocz oddany w godzinach porannych nie nadaje się do badania z powodu częstej obecności cytolizy.

Dodatni wynik badania cytologicznego może wskazywać na obecność guza nabłonkowego w dowolnym odcinku układu moczowego (układy kielichowo-miedniczkowe nerek, moczowody, pęcherz moczowy, cewka moczowa), nawet w przypadkach prawidłowych wyników badań obrazowych górnych dróg moczowych i pęcherza.

Ujemny wynik badania cytologicznego osadu moczu nie wyklucza możliwości obecności nowotworu o małej złośliwości. Interpretacja wyniku badania cytologicznego zależy od badającego. Ocena może być zaburzona z powodu pozyskania niewielkiej ilości materiału komórkowego, zakażenia dróg moczowych, z powodu kamieni lub poprzez wlewki dopęcherzowe. Jednakże w przypadku doświadczonego specjalisty swoistość przekracza 90%.

Do diagnostyki cytologicznej raka pęcherza moczowego zalicza się ocenę cytologiczną komórek z osadu moczu. Komórki barwione są metodą Papanicolau, są następnie oceniane pod mikroskopem przez patologa. Za cechy nieprawidłowe mogące świadczyć o procesie nowotworowym uważa się:

— powiększenie jądra komórkowego,

— wzrost stosunku jądro komórkowe/cytoplazma,

— nierównomierne rozłożenie chromatyny,

— nierówności w grubości błony jądrowej, anizocytoza i anizonukleoza jąderek w jądrach komórkowych.

— możliwość wystąpienia wyników fałszywie dodatnich związana jest z obecnością:

— swoistych i nieswoistych zapaleń pęcherza,

— odleżyn występujących w pęcherzu w wyniku istnienia złogów lub długotrwałego cewnikowania,

— metaplazji płaskonabłonkowej,

— leukoplakii,

— procesów nowotworowych w narządach sąsiednich naciekających pęcherz moczowy.

Badanie cytologiczne osadu moczu powinno należeć do standardu każdej pracowni patomorfologii realizującej zlecenia na polu urologii.

Ocena patomorfologiczna w NMIBC

Zgodnie z obowiązującymi wytycznymi ocena patomorfologiczna po TURBT powinna obejmować następujące parametry:

— typ nowotworu,

— obecność lub brak muscularis propria w preparacie,

— naciekanie lub brak naciekania warstwy mięśniowej obecnej w preparacie,

— obecność naciekania lamina propria,

— naciekanie lub brak zajęcia naczyń chłonnych,

— obecność lub brak towarzyszącego CIS.

Współcześnie preferowane jest podejmowanie decyzji klinicznych na temat postępowania z chorym na NMIBC w warunkach konsylium wielospecjalistycznego z udziałem urologa, onkologa klinicznego, radiologa, patomorfologa, radioterapeuty i psychologa w celu wybrania optymalnego sposobu postępowania w każdym indywidualnym przypadku.

Rak pęcherza moczowego naciekający mięśniówkę (MIBC)

Rozdział został opracowany na podstawie Wytycznych Europejskiego Towarzystwa Urologicznego z 2021 roku (EAU, European Association of Urology) dotyczących raka pęcherza moczowego naciekającego mięśniówkę (MIBC) i przerzutowego raka pęcherza moczowego [107].

Czynniki prognostyczne

Do najważniejszych czynników prognostycznych u chorych na raka pęcherza moczowego naciekającego mięśniówkę (MIBC, muscle-invasive bladder cancer) poddanych RC z limfadenektomią miedniczą należą zaawansowanie guza pierwotnego i stan węzłów chłonnych [108] oraz obecność nacieku naczyń krwionośnych i/lub chłonnych (LVI). W przeglądzie systematycznym i metaanalizie obejmującej 78 000 chorych z 65 badań leczonych RC z powodu MIBC [109] LVI występowała u 35% chorych i korelowała z 1,5-krotnie wyższym ryzykiem nawrotu (RR, recurrence risk) i śmiertelnością zależną od nowotworu (CSM, cancer specific mortality), niezależnie od stopnia zaawansowania choroby i stosowania chemioterapii okołooperacyjnej. Ta zależność była jeszcze silniejsza u chorych bez przerzutów do węzłów chłonnych (pN0) [110].

— Rak przedinwazyjny (CIS, carcinoma in situ)

W przeciwieństwie do raków przedinwazyjnych innych narządów, rak przejściowokomórkowy in situ pęcherza moczowego jest bardzo agresywnym, potencjalnie zagrażającym życiu nowotworem. W przeglądzie systematycznym i metaanalizie obejmującym 23 badania i ponad 20 000 chorych, obecność współistniejącego CIS w materiale z RC wiązała się z 4,5-krotnie wyższym ryzykiem zajęcia moczowodu. U chorych z chorobą ograniczoną do narządu współistniejący CIS wiązał się z gorszym przeżyciem wolnym od nawrotu choroby (RFS, recurrence free survival) (HR: 1,57, 95% CI: 1,12–2,21) i CSM (łączne HR: 1,51, 95% CI: 1,001–2,280) [110].

— Lokalizacja guza

Guzy zlokalizowane w szyi lub trójkącie pęcherza związane są z wyższym ryzkiem przerzutów do węzłów chłonnych (OR: 1,83, 95% CI: 1,11–2,99) i gorszym przeżyciem całkowitym (OS, overall survival) [108, 111].

— Zajęcie cewki sterczowej

W badaniu obejmującym 995 chorych zajęcie gruczołu krokowego odnotowano u 31% chorych [112]. Pięcioletnie przeżycie specyficzne dla raka (CSS, cancer specific survival) u chorych na CIS w obrębie cewki sterczowej wynosi około 40%, podczas gdy u chorych z naciekiem zrębu prostaty 5-letni CSS wynosi jedynie 12% [112].

— Stosunek neutrofili do limfocytów (NLR, neutrophil-to-lymphocyte ratio)

Wtórna analiza randomizowanego badania III fazy Southwest Oncology Group (SWOG) 8710 — oceniającego zastosowanie neoadjuwantowej chemioterapii przed RC u chorych na MIBC — pokazała, że NLR nie jest ani prognostycznym, ani predykcyjnym biomarkerem w odniesieniu do OS w MIBC [113].

— Zajęcie węzłów chłonnych (LN, lymphnodes)

Przegląd systematyczny i metaanaliza pokazały, że gęstość LN (stosunek dodatnich LN do liczby usuniętych LN) była niezależnie związana z OS (HR: 1,45; 95% CI: 1,11–1,90) [114]. Jednak pomimo badań potwierdzających przydatność oceny gęstości LN, zależy ona od liczby usuniętych LN, która z kolei podlega czynnikom chirurgicznym i patologicznym. To sprawia, że koncepcja gęstości LN jest trudna do standardowego zastosowania [115].

Diagnostyka urologiczna

Objawy

Najczęstszym objawem MIBC jest bezbolesny krwiomocz. Do innych symptomów zaliczyć można krwinkomocz, parcia naglące, ból w trakcie mikcji, częstomocz. W przypadku zaawansowanych guzów wystąpić może również ból miednicy i objawy uropatii zaporowej.

Badanie przedmiotowe

Badanie przedmiotowe powinno obejmować badanie dwuręczne przezodbytnicze/przezpochwowe. U chorych z guzami zaawansowanymi miejscowo można znaleźć wyczuwalną masę w miednicy. Dodatkowo należy wykonać badanie dwuręczne w znieczuleniu, przed i po przezcewkowej elektroresekcji guza pęcherza moczowego (TURBT), aby ocenić, czy guz jest wyczuwalny i/lub ruchomy w stosunku do otaczających tkanek i ścian miednicy [116]. Brak jest badań prospektywnych oceniających wartość diagnostyczną badania dwuręcznego u chorych na MIBC, badanie retrospektywne wskazuje na istnienie dużych rozbieżności pomiędzy badaniem dwuręcznym, a zaawansowaniem guza pierwotnego w ostatecznym badaniu histopatologicznym po RC (pT) (11% kliniczne przeszacowanie i 31% kliniczne niedoszacowanie w badaniu dwuręcznym) [117].

Obrazowanie

Diagnostyka obrazowa chorych na MIBC została szeroko omówiona w osobnym rozdziale. Wysoka swoistość diagnostyki obrazowej w wykrywaniu raka pęcherza moczowego oznacza, że chorzy z dodatnim obrazowaniem w kierunku raka pęcherza moczowego mogą uniknąć diagnostycznej cystoskopii i zostać poddani od razu sztywnej cystoskopii i TURBT [118].

Cytologia moczu

Badanie cytologiczne prowadzone jest na tych samcyh zasadach jak opisano w rozdziale o NMIBC.

Negatywna cytologia nie wyklucza guza. Nie ma znanego markera moczowego specyficznego dla diagnozy MIBC [119].

Od 2016 r. znormalizowany system raportowania tzw. „system paryski” definiuje kategorie diagnostyczne cytologii moczu [120].

Cystoskopia

W celu uzyskania pełnego obrazu pęcherza zaleca się (ambulatoryjną) cystoskopię giętką. Konieczny jest dokładny opis wyników cystoskopowych. Powinien obejmować dokumentację lokalizacji, wielkości, liczby i wyglądu (brodawkowatego lub litego) guzów, a także opis wszelkich nieprawidłowości nabłonka pęcherza [121]. Zalecane jest użycie schematu pęcherza.

W codziennej praktyce, jeśli guz pęcherza moczowego został jednoznacznie uwidoczniony w badaniach obrazowych, cystoskopię diagnostyczną można pominąć, a chory może przejść bezpośrednio do TURBT [118]. Podczas zabiegu konieczne jest dokładne zbadanie pęcherza sztywną cystoskopią w znieczuleniu, aby nie przeoczyć żadnych guzów.

Przezcewkowa resekcja guza (TURBT)

W przypadku podejrzenia MIBC należy przesłać do badania histopatologicznego w osobnych, oznakowanych pojemnikach wycinki z części egzofitycznej guza, dna guza wraz z wycinkami z mięśnia wypieracza oraz wycinki z brzegu obszaru resekcji. Takie postępowanie umożliwi postawienie prawidłowej diagnozy.

Obecnie nie ma dowodów na przydatność cystoskopii z fotodynamiczną diagnostyką (PDD, photodynamic diagnosis) w standardowej diagnostyce MIBC. W przypadkach, w których rozważa się radioterapię i należy wykluczyć CIS, można zastosować PDD [122].

W przypadku guzów szyi i/lub trójkąta pęcherza, przy współistniejącym CIS pęcherza, oraz w przypadku mnogich guzów ryzyko zajęcia cewki sterczowej/przewodów sterczowych jest wyższe [123, 124]. Zajęcie cewki sterczowej można określić albo w czasie pierwotnego TURBT, albo podczas zabiegu cystoprostatektomii w śródoperacyjnym badaniu histopatologicznym. Badanie śródoperacyjne ma wyższą negatywną wartość predykcyjną i jest dokładniejsze [125].

Negatywny wynik badania śródoperacyjnego cewki moczowej może wiarygodnie zidentyfikować chorych, u których nie należy wykonywać uretrektomii. Natomiast pozytywny wynik biopsji przedoperacyjnej wydaje się mieć ograniczoną użyteczność, ponieważ wynik ten nie musi być wiarygodnie powiązany z ostatecznym statusem marginesów chirurgicznych po RC [125]. Rozpoznanie guza cewki moczowej przed cystektomią skutkuje wykonaniem uretrektomii, co jest przeciwwskazaniem do ortotopowego odprowadzenia moczu. Nie należy jednak dyskwalifikować chorego jako nienadającego się do ortotopowego odprowadzenia moczu na podstawie samych dodatnich wyników biopsji przedoperacyjnej, a doraźne badanie śródoperacyjne wycinków z cewki moczowej powinno być częścią RC, zwłaszcza u mężczyzn [126] (III).

Wpółwystępowanie raka stercza

Rak prostaty (gruczołu krokowego, stercza) występuje u 21–50% chorych płci męskiej poddawanych RC z powodu BC [127, 128]. Przypadkowo wykryty nawet klinicznie istotny gruczolakorak gruczołu krokowego wydaje się nie wpływać na rokowanie [128].

Radykalne wycięcie pęcherza i nadpęcherzowe odprowadzenie moczu

Wprowadzenie

Stwierdzenie MIBC w stopniu T2–T4a, N0–Nx, M0 jest wskazaniem z wyboru do zastosowania leczenia radykalnego. Zasadniczym sposobem w tym względzie jest radykalna cystektomia [129]. Ma ona również zastosowanie u wybranych chorych na NMIBC charakteryzującego się niekorzystnym cechami onkologicznymi i bardzo wysokim ryzykiem progresji (T1G3, CIS), zwłaszcza w przypadku nawrotu lub niepowodzenia po leczeniu miejscowym (TURBT uzupełniona BCG terapią). Radykalna cystektomia jest dopuszczalna również u chorych na NMIBC o dużej rozległości, u których wykonanie doszczętnej TURBT jest niemożliwe, podobnie jak wdrożenie miejscowego leczenia dopęcherzowego. Tak zwana cystektomia ratująca lub RC o charakterze sanitarnym (paliatywna) jest uzasadniona u chorych po niepowodzeniu leczenia zmierzającego do oszczędzenia pęcherza moczowego i/lub u chorych z masywnym krwiomoczem, silnym bólem oraz nowotworowymi przetokami pęcherzowymi. W dążeniu do ograniczenia inwazyjności RC, wprowadza się ostatnio wykonywanie tej operacji metodą laparoskopową (LRC, laparoscopic radical cystectomy) [130–132], a także laparoskopową z asystą robota (RARC, robotic assisted radical cystectomy) [133–137].

Dla zwiększenia onkologicznej skuteczności RC stosuje się przed nią neoadjuwantową, wielolekową chemioterapię systemową (szczegółowo opisana w części Chemioterapia neoadjuwantowa w nowotworach urotelialnych).

Alternatywą dla RC, przeznaczoną wyłącznie dla odpowiednio dobranych chorych na MIBC, jest skomplikowane leczenie wielodyscyplinarne, którego celem jest oszczędzenie pęcherza (bladder sparing multimodal therapy). Istnieją ściśle zdefiniowane kryteria dopuszczające do takiego postępowania (pierwotny, pojedynczy guz średnicy < 3 cm o zaawansowaniu miejscowym T < 3 i stopniu złośliwości histologicznej < G3, położony poza obrębem trójkąta pęcherzowego i oddalony od ujść moczowodowych). Leczenie oszczędzające pęcherz polega na stosowaniu kolejno kilku różnych metod. Rozpoczyna się ono od możliwie jak najrozleglejszej elektroresekcji przezcewkowej guza. Po niej wykonuje się re-TURBT (elektroresekcję powtórną). Jeśli wynik badania mikroskopowego materiału tkankowego pochodzącego z powtórnej elektroresekcji guza i/lub blizny nie wykazuje utkania raka, to chorego poddaje się chemioterapii systemowej, a po niej kontrolnej cystoskopii. W przypadku niestwierdzenia nawrotu guza, podejmuje się radioterapię z pól zewnętrznych (EBRT, external beam radiotherapy) z użyciem chemioterapeutyku o działaniu radiouczulającym [138]. W toku tego leczenia, jak i po jego zakończeniu, wykonuje się kontrolne badania endoskopowe, cytologiczne moczu i obrazowe (tomografia komputerowa). W razie nawrotu raka stosuje się leczenie adekwatne do charakteru onkologicznego guza nawrotowego. Progresja do MIBC wymaga zastosowania RC. Przedstawiony sposób leczenia pozwala na zachowanie pęcherza u chorych z wielochorobowością, nie wyrażających zgody na standardowe leczenie radykalne i/lub leczonych w ramach protokołów badań klinicznych. Warunkiem dopuszczającym do tego skomplikowanego postępowania jest dobra współpraca wielodyscyplinarna oraz poddanie się chorego ścisłym zasadom obserwacji prowadzonej po leczeniu przez całe życie. Leczenie tego rodzaju można prowadzić tylko w wysokospecjalistycznych akademickich ośrodkach uro-onkologii [139, 140].

Stan ogólny chorego i przewidywana długość życia wywierają istotny wpływ na wybór postępowania, a także na wybór rodzaju odprowadzenia moczu po RC. Poleca się bezwzględny wybór RC dla chorych w dobrym stanie ogólnym i spodziewaną długością życia wyższą niż chorych ze znamienną wielochorobowością. Wykazano ścisłą zależność pomiędzy wielochorobowością a niekorzystnymi wynikami onkologicznym i długością przeżycia chorych na raka pęcherza moczowego [141]. W prognozowaniu odległych wyników leczenia poleca się niezależną ocenę stanu ogólnego chorego weryfikacją obecności chorób współistniejących [142].

Analiza bazy danych SEER, obejmującej dużą populację chorych poddaną RC w latach 1992–2001, wskazała, że odroczenie leczenia radykalnego > 12 tygodni wywiera niekorzystny wpływ na wyniki onkologiczne. Nie wykazano różnic w tym względzie pomiędzy kobietami i mężczyznami dotkniętymi MIBC [143]. Potwierdziła to również metaanaliza z 2020 roku obejmująca 19 badań. Udowodniono, że opóźnienie wykonania RC powyżej 3 miesięcy od rozpoznania MIBC wywiera niekorzystny wpływ na przeżycie ogólne (OS, overall survival) (HR: 134, 95% CI: 1,18–1,53) [144].

Technika radykalnego wycięcia pęcherza moczowego

Radykalna cystektomia u mężczyzn

Klasyczna RC u mężczyzn polega na całkowitym wycięciu pęcherza wraz z gruczołem krokowym i pęcherzykami nasiennymi. Wskazania do wycięcia całej cewki moczowej w ramach RC występują, jeśli badanie mikroskopowe wycinków pobranych z cewki moczowej w odcinku sterczowym podczas TURBT wykazało zajęcie zrębu gruczołu krokowego przez nowotwór. Znaczenie rozstrzygające w tym względzie ma śródoperacyjne badanie mikroskopowe wycinka pobranego z kikuta cewki po odcięciu od niej stercza. Potwierdzenie obecności raka w obrębie kikuta zmusza do wycięcia cewki moczowej [145].

Nie określono, jak długie odcinki moczowodów należy pozostawić przy pęcherzu, jednak w przypadku potwierdzenia CIS pobiera się wycinki z ich kikutów do doraźnego, śródoperacyjnego badania histopatologicznego: dodatni wynik badania zmusza do rozleglejszego usunięcia dolnego odcinka moczowodu do wysokości, na której nie stwierdza się raka [145].

W celu zachowania wzwodów prącia i zapewnienia trzymania moczu mężczyznom poddanym CR, u których zdecydowano wytworzyć ortotopowy pęcherz jelitowy, zaproponowano, aby u starannie dobranej części z nich ograniczyć zakres operacji i zachować pęczki nerwowo-naczyniowe Walsha (nerve-sparing cystectomy), pęcherzyki nasienne, a nawet zachować wierzchołek stercza lub niemal cały stercz (prostate-sparing cystectomy), jednak bez utraty skuteczności onkologicznej leczenia. Do chwili obecnej nie istnieje jednoznaczna opinia co do najbardziej korzystnego zakresu operacji dla utrzymania kontynencji i możliwości samodzielnego uzyskania oraz utrzymania erekcji u mężczyzn poddanych RC z powodu raka pęcherza. Wpływ operacji organooszczędzających w tym względzie na odległe wyniki onkologiczne jest jeszcze nieznany [146, 147]. Przeprowadzono analizę zbiorczą wyników dwunastu badań (dziewięciu porównawczych i trzech jednoramiennych) obejmujących łącznie 1098 chorych poddanych w przeważającej większości RC metodą otwartą z wytworzeniem ortotopowego pęcherza jelitowego. Analiza ta wykazała, że wyniki onkologiczne nie różniły się między grupami w żadnym z badań porównawczych, w których oceniano ryzyko nawrotu miejscowego, nawrotu systemowego, DSS i OS. Wznowę miejscową po cystektomii z oszczędzeniem pęcherzyków nasiennych i pęczków naczyniowo-nerwowych (określoną jako każdy nawrót raka urotelialnego w obszarze miednicy poniżej rozwidlenia aorty) stwierdzono u 1,2–61,1%, w porównaniu z 16–55% w grupie kontrolnej. Wznowę systemową wykazano od 0% do 33,3% w tej grupie chorych. Należy dobitnie podkreślić, że przeważająca większość chorych, których dotyczyła ta analiza, była w znakomitym stanie ogólnym, bez obecności guza w szyi pęcherza moczowego i/lub cewce sterczowej. Obecność raka stercza wykluczono przedoperacyjnie u wszystkich chorych poddanych operacji organooszczędzającej, z wyjątkiem tych, którzy zostali poddani RC bez oszczędzenia pęczków nerwowo-naczyniowych. Wyniki tej analizy, dotyczące przypadków zastosowania technik oszczędzających gruczoł krokowy (w całości lub jego torebkę), u 0–15% chorych wykazały incydentalnego raka stercza. W żadnym przypadku nie stwierdzono incydentalnego raka gruczołu krokowego w stopniu ISUP ≥ 4. Wykazano lepszy powrót do czynności erekcyjnych po operacji u mężczyzn poddanych jakiejkolwiek RC przeprowadzonej z intencją organooszczędzającą, w porównaniu ze standardową (p < 0,05), od 80–90%, 50–100% i 29–78% — odpowiednio dla RC z oszczędzeniem stercza, torebki stercza lub pęczków naczyniowo-nerwowych. Nie wykazano w tym względzie przewagi jakiejkolwiek techniki organooszczędzającej nad inną. Powrót do pełnej kontroli nad oddawaniem moczu, określony jako funkcjonowanie bez podkładów higienicznych, stwierdzono u 88–100% (pełne trzymanie moczu w ciągu dnia) i 31–96% (pełne trzymanie moczu w nocy) mężczyzn poddanych RC z oszczędzeniem stercza. Nie wykazano znamiennie statystycznych różnic w tym względzie pomiędzy różnymi technikami organooszczędzającymi. Uzyskane wyniki sugerują, że RC wykonana z intencją oszczędzenia stercza i pęczków naczyniowo-nerwowych może przyczynić się do uzyskania korzystniejszych rezultatów czynnościowych bez pogorszenia wczesnych wyników onkologicznych. Należy jednak podkreślić, że siła dotychczasowych dowodów jest wysoce umiarkowana, a technika RC organooszczędzająca może zostać zaproponowana jedynie odpowiednio dobranym i właściwie wyedukowanym chorym, którzy potem wymagają ponadstandardowego monitorowania onkologicznego [148–150].

Przygotowanie chorych do RC nie odbiega od przygotowania do większych operacji w obrębie jamy brzusznej i miednicy. Uważa się, że nie ma potrzeby szczególnego przygotowania jelit [151], jednak wielu urologów nadal poleca opróżnienie przewodu pokarmowego przed operacją. Stosowanie antybiotyków o szerokim zakresie działania przeciwbakteryjnego rozpoczyna się tuż przed operacją i utrzymuje się przez 24 godziny po operacji [152].

Bezpośrednio przed RC przez cewkę moczową wprowadza się do pęcherza cewnik. Operację wykonuje się w technice otwartej przez cięcie pośrodkowe sięgające od spojenia łonowego do nieco powyżej pępka w ułożeniu chorego na wznak z uniesieniem miednicy i rozchyleniem ud, a w technice LRC i RARC w ułożeniu Trendelenburga rzędu 15 stopni z wykorzystaniem 5 trokarów.

Po odsłonięciu przestrzeni przedpęcherzowej i załonowej oraz ścian bocznych miednicy otwiera się jamę otrzewnej i ocenia stan jej narządów. Otrzewną przecina się po obu stronach więzadła pępkowego pośrodkowego, a następnie możliwie daleko od pęcherza, przecinając i podwiązując nasieniowody. Przecięcie otrzewnej miednicznej prowadzi się do okolicy naczyń biodrowych. Następnie dociera się do dolnych odcinków moczowodów po obustronnym nacięciu otrzewnej tylnej nad nimi, powyżej poziomu skrzyżowania z naczyniami biodrowymi. Moczowody uwalnia się w kierunku dopęcherzowym i dociera się do tętnic pęcherzowych górnych odchodzących od tętnic biodrowych wewnętrznych, aby je przeciąć między klipsami lub podwiązkami. Po tym odcina się moczowody od pęcherza. Dalej obustronnie uwalnia się odnogi boczne pęcherza i się je przecina między podwiązkami lub klipsami. Następnie odsłania się powięź miedniczną po obu stronach stercza oraz więzadła łonowo-sterczowe. Więzadła przecina się tak, aby nie uszkodzić splotu żyły grzbietowej. Po obu stronach stercza nacina się powięź miedniczną i odsuwa się włókna mięśnia dźwigacza odbytu ku bokom. Po podkłuciu splotu Santoriniego przecina się go i dociera do cewki moczowej. Cewkę przecina się tuż przy wierzchołku gruczołu krokowego i z jej kikuta obwodowego pobiera się wycinek do doraźnego badania mikroskopowego (dodatni wynik badania nakazuje wykonanie uretrektomii). Dogłowowy kikut cewki trzeba zaopatrzyć tak, aby zawartość pęcherza mogąca zawierać komórki raka urotelialnego nie przedostała się do pola operacyjnego. Dalsze uwalnianie gruczołu krokowego przebiega z oszczędzeniem pęczków nerwowo-naczyniowych lub bez intencji ich oszczędzenia. Po uwolnieniu stercza wraz z pęcherzykami nasiennymi od tyłu odcina się je u wierzchołków. Bezpośrednio po tym, identyfikuje się odnogi boczne pęcherza, przecina się je ostatecznie (jeśli nie przecięto ich całkowicie wcześniej) i usuwa się z pola operacyjnego cały preparat: pęcherz, stercz i pęcherzyki nasienne.

Radykalna cystektomia u kobiet

Klasyczna RC u kobiet polega na całkowitym wycięciu pęcherza wraz z całą cewką moczową oraz przednią ścianą pochwy, macicą i przydatkami. U kobiet młodych, poniżej 50. roku życia, istnieje niekiedy możliwość zachowania co najmniej jednego jajnika, a nawet macicy i całej pochwy. Należy jednak podkreślić, że kobiety poddane RC są zwykle w wieku powyżej 50 lat, wobec tego uzasadnienie do zachowania u nich narządu rodnego jest ograniczone [145, 146]. Cewkę moczową można zachować u wybranych kobiet, u których przewiduje się zastąpienie usuniętego pęcherza wytworzonym operacyjnie zastępczym pęcherzem jelitowym, jeśli rak prezentujący odpowiednio korzystne cechy onkologiczne (pojedynczy guz cT2 w stopniu złośliwości nie przekraczającym G2) nie jest umiejscowiony w obrębie szyi pęcherza ani trójkąta pęcherza [145].

U kobiet poddanych RC powszechne są zaburzenia czynności dna miednicy, zaburzenia seksualne i nieprawidłowości związane z oddawaniem moczu [153]. Ocena przedoperacyjna chorej będącej kandydatką do RC musi bezwzględnie zawierać szczegółowy wywiad, ocenę ginekologiczną oraz przekazanie informacji o wpływie wycięcia pęcherza moczowego na jakość życia seksualnego. Techniki RC organooszczędzającej u kobiet obejmują zachowanie pęczków naczyniowo-nerwowych, pochwy, macicy, jajników. Z onkologicznego punktu widzenia współistniejące nowotwory w narządach ginekologicznych są rzadkie, a nawroty miejscowe zgłaszane po RC sporadyczne [154, 155]. U kobiet przed okresem menopauzy zachowanie jajników stwarza szansę utrzymania homeostazy hormonalnej, zmniejszając ryzyko wystąpienia zaburzeń endokrynologicznych, chorób sercowo-naczyniowych i osteoporozy. W przypadku zwiększonego ryzyka dziedzicznego raka piersi lub jajnika (tj. u nosicielek mutacji BRCA1/2 lub kobiet dotkniętych zespołem Lyncha) należy silnie rozważyć zalecenie salpingoowariektomii po porodzie, podobnie jak u wszystkich kobiet powyżej 40. roku życia [156]. Z drugiej strony zachowanie macicy i pochwy zapewnia niezbędne wsparcie dla ortotopowego pęcherza jelitowego, zmniejszając w ten sposób ryzyko zatrzymania moczu. Pomaga również uniknąć pooperacyjnego zaburzenia statyki dna miednicy, ponieważ usunięcie macicy predysponuje do przedniego lub tylnego wypadnięcia pochwy. W przypadku już istniejącego wypadnięcia macicy, izolowanego lub połączonego z wypadaniem pochwy, usunięcie macicy może być korzystne. Należy pamiętać, że po usunięciu przedniej ściany pochwy, objętość narządu ulega istotnemu zmniejszeniu, co może wpływać na obniżenie satysfakcji seksualnej. Obecnie dysponujemy jedynie retrospektywnymi danymi o umiarkowanej wartości. Na podstawie przeglądu systematycznego oceniającego zalety i wady zachowania funkcji seksualnych u kobiet poddanych RC z wytworzeniem pęcherza ortotopowego, wydaje się, że zadowalające efekty onkologiczne i czynnościowe oszczędzającej RC mogą być osiągnięte wyłącznie u bardzo dobrze wyselekcjonowanych pacjentek [147]. Organooszczędzająca RC może być również ostrożnie rozważana u kobiet w podeszłym wieku, po wielu operacjach ginekologicznych i z wieloma innymi nieprawidłowościami w obrębie jamy brzusznej. U tych chorych, zmniejszenie zakresu interwencji chirurgicznej bez względu na technikę (otwarta RC vs. LCR vs. RARC) może być korzystne w wyniku skrócenia czasu operacji, zmniejszonej utraty krwi i szybszej rekonwalescencji [157].

U kobiet RC wykonuje się nieco inaczej niż u mężczyzn. Chorą układa się do operacji na wznak ze zgiętymi biodrami i rozchylonymi udami. LRC i RARC wymagają dodatkowo ułożenia chorej na stole operacyjnym w pozycji Trendelenburga rzędu 15 stopni. Operację rozpoczyna się z dostępu przez pochwę, aby uwolnić cewkę na możliwie długim odcinku (jest to uzasadnione wyłącznie u tych chorych, u których nie przewiduje się zachowania cewki i wytworzenia ortotopowego pęcherza jelitowego). Dotarcie do połączenia cewkowo-pęcherzowego jest możliwe przy pozostawieniu przedniej ściany pochwy przy cewce. Po otwarciu przestrzeni miednicy i jamy otrzewnej oraz po uwolnieniu moczowodów i przecięciu naczyń jajnikowych dociera się do naczyń biodrowych wewnętrznych, aby przeciąć ich odgałęzienia (tętnicę pęcherzową górną, maciczną i dolną jajnikową) oraz odpowiadające im naczynia żylne i odciąć moczowody od pęcherza. Poruszanie się w tym obszarze musi być ostrożne z powodu istnienia w nim bogatej sieci żylnej. Pociągnięcie macicy ku przodowi ułatwia uzyskanie dostępu do jamy Douglasa, a uniesienie tylnego sklepienia pochwy pozwala łatwo przeciąć poprzecznie otrzewną i ścianę pochwy. Następnie przecina się pochwę wzdłuż jej ścian bocznych (ściana przednia pozostaje związana z pęcherzem) i przecina się odnogi boczne pęcherza, docierając do dna miednicy. Powięź miedniczną przecina się po obu stronach szyi pęcherza. Od przodu należy zaopatrzyć i przeciąć połączenie szyi pęcherza i cewki z miednicą. W ten sposób istnieje możliwość dotarcia do uwolnionej wcześniej cewki. Po usunięciu pęcherza wraz z cewką i macicą oraz przydatkami rekonstruuje się pochwę. Jeśli zdecydowano o wytworzeniu ortotopowego pęcherza jelitowego, zachowanie cewki moczowej jest bezwględnie konieczne. Cewkę moczową przecina się nie dalej niż 0,5 cm od szyi pęcherza (bez nacinania powięzi miednicznej po obu stronach cewki) i wykonując doraźne badanie mikroskopowe wycinka pobranego z kikuta cewki.

Rekonstrukcja dróg moczowych po wycięciu pęcherza

Bezpośrednio po RC należy wytworzyć odprowadzenie moczu. Wstępnego wyboru metody dokonuje się przed operacją w porozumieniu z chorym, jednak decyzję ostateczną podejmuje się w czasie operacji na podstawie oceny zaawansowania raka, stanu moczowodów i jelit. Jeśli zaawansowanie nowotworu jest znaczne, należy wybrać metodę prostą, aby ograniczyć ryzyko powikłań związanych z nadpęcherzowym odprowadzeniem moczu z wykorzystaniem fragmentu przewodu pokarmowego. U chorych w dobrym stanie ogólnym, u których można spodziewać się zadowalających onkologicznych wyników odległych po RC, należy rozważyć wytworzenie ortotopowego pęcherza jelitowego lub kontynentnego (szczelnego) zbiornika na mocz z zewnętrzną przetoką moczową, przez którą zbiornik opróżniany jest okresowo przez chorego metodą samocewnikowania.

Do rekonstrukcji układu moczowego wykorzystuje się różne fragmenty przewodu pokarmowego, w tym żołądek, jelito kręte, okrężnicę i wyrostek robaczkowy [158].

Istnieje kilka badań porównujących jakość życia zależną od rodzaju odprowadzenia moczu po RC [159]. Niemniej, nie odnoszą się one do stopnia klinicznego zaawansowania raka przed operacją, statusu społeczno-ekonomicznego chorych oraz nie porównują grup względem czasu, jaki upłynął od RC do chwili oceny jakości życia.

Obecność nieinwazyjnego raka potwierdzona w biopsji stercza i/lub szyi pęcherza moczowego nie zawsze jest przeciwwskazaniem do wytworzenia zastępczego pęcherza jelitowego. Niemniej, bezwzględną koniecznością w takich przypadkach jest ponadstandardowe monitorowanie chorego oparte na wynikach badań obrazowych z kontrastem, badaniach endoskopowych i cytologii osadu moczu [160].

Obecność zajętych węzłów chłonnych z reguły jest przeciwwskazaniem do wytworzenia ortotopowego pęcherza jelitowego. Ostrożnie przyjęto, że szczególnym wyjątkiem od tej reguły, jest możliwość wykonania takiego odprowadzenia moczu wyłącznie u chorych z cechą kliniczną N1 (przerzut w pojedynczym węźle miednicy), ale już nie u chorych z cechą N2 lub N3 [161].

Jak wspomniano wyżej, przygotowanie chorych do RC nie odbiega od przygotowania do większych operacji w obrębie jamy brzusznej i miednicy. Obecnie przyjmuje się, że nie ma potrzeby szczególnego przygotowania jelit [151], niemniej w przypadku konieczności wykorzystania jednego z odcinków przewodu pokarmowego, należy zawsze uwzględnić jego długość oraz czynność charakterystyczną dla danego odcinka jelita [162]. Czas powrotu do prawidłowego funkcjonowania przewodu pokarmowego, pomimo wyodrębnienia jego części do rekonstrukcji dróg moczowych, a następnie zespolenia przywracającego ciągłość pasażu jelitowego można skrócić, stosując wczesną mobilizację i szybki powrót do lekkiej diety oraz stymulację czynności perystaltycznej przewodu pokarmowego metoklopramidem i gumą do żucia [163]. Chorzy objęci protokołem ERAS (Early Recovery After Surgery) osiągali korzystniejsze wyniki pooperacyjne w dziedzinie emocjonalnej i psychologicznej oraz fizycznej, a także rozwijali niższe ryzyko rozwoju zakażeń przyrannych, gorączki i zakrzepicy [164]. Podstawą protokołu ERAS jest działanie zmierzające do szybkiego zniesienia dolegliwości związanych z przebytą RC, jednak ze znacznym ograniczeniem stosowania opioidów. Zamiast nich większość chorych może otrzymywać wysokie dawki acetaminofenu i/lub ketorolaku, zaczynając od transmisji śródoperacyjnej. Chorzy objęci protokołem ERAS są dotknięci ryzykiem odczuwania większego bólu pooperacyjnego w porównaniu z chorymi objętymi standardowymi protokołami leczenia analgetycznego (VAS, Visual Analogue Scale) (3,1 vs. 1,1, p < 0,001), niemniej zaobserwowano u nich zmniejszenie ryzyka wystąpienia pooperacyjnej niedrożności jelit z 22% do 7,3% (p = 0,003) [165]. Wieloośrodkowe badanie przeprowadzone metodą doboru losowego i kontrolowanego placebo wykazało, że chorzy otrzymujący alvimopan (obwodowo działającego antagonistę receptora μ-opioidowego), osiągnęli szybszą regenerację czynności przewodu pokarmowego w porównaniu z grupą otrzymującą placebo [166]. Należy jednak podkreślić, że w chwili obecnej nie istnieje jeszcze rejestracja alvimopanu na obszarze Europy.

Częścią protokołu ERAS jest profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Jednoośrodkowe badanie przeprowadzone bez randomizacji wykazało znamiennie niższą 30-dniową częstość występowania ŻChZZ u chorych otrzymujących enoksaparynę przez 28 dni w porównaniu z grupą bez profilaktyki [167]. Dane z Ontario Cancer Registry obejmujące 4205 chorych poddanych RC, z których 1084 otrzymało neoadjuwantową chemioterapię, wykazały, że wskaźniki ŻChZZ są wyższe u chorych poddanych neoadjuwantowej chemioterapii, w porównaniu z grupą poddaną tylko wyłącznie cystektomii (12% vs. 8%, p = 0,002) [168, 169]. Chorzy, u których przed operacją rozważa się wytworzenie szczelnego odprowadzenia moczu, poza kryteriami patomorfologicznymi i onkologicznymi oraz zdolnością do nauki na przykład samocewnikowania, nie mogą być dotknięci wyniszczającymi chorobami o podłożu neurologicznym i psychiatrycznym, zaburzeniami wątroby i nerek. Stan ogólny i/lub wielochorobowość nie mogą wskazywać na ograniczenie spodziewanej długości życia. U takich chorych nie mogą być również stwierdzone dodatnie marginesy chirurgiczne po RC. Względnymi przeciwwskazaniami do wytworzenia pęcherza jelitowego są zmiany w obrębie narządów miednicy spowodowane dużymi dawkami przebytej wcześniej i/lub przedoperacyjnej radioterapii oraz nietrzymanie moczu o dużym nasileniu będące wyrazem upośledzenia czynności zwieracza zewnętrznego cewki moczowej. Należy pamiętać, że przeważająca większość powikłań po RC ma związek z odprowadzeniem moczu [170–172]. Stosunkowo często za granicę , po której nie zaleca się rekonstrukcji pęcherza, przyjmuje się wiek > 80 lat. Niemniej, nie zdefiniowano tego ściśle do tej pory.

Przeważająca większość opublikowanych wyników badań opartych na analizie materiału o dużej liczebności wskazuje, że wskaźnik ortotopowej substytucji pęcherza po RC wykonanej z powodu raka wynosi do 80% u mężczyzn i 50% u kobiet [173–176]. Jednak do chwili obecnej nie istnieją badania przeprowadzone metodą doboru losowego porównujące wyniki uzyskane od chorych poddanych RC z wytworzeniem szczelnego i/lub nieszczelnego odprowadzenia moczu.

W badaniu retrospektywnym obejmującym 1383 chorych po RC wykazano, że ryzyko spadku współczynnika przesączania kłębuszkowego (eGFR, estimated glomerular filtration rate) nie różniło się istotnie u chorych po RC z wytworzonym ileal conduit (nieszczelną wstawką jelitową) w porównaniu z chorymi po RC i zastępczym pęcherzem jelitowym i rozpoznaną przedoperacyjnie przewlekłą chorobą nerek typu 2 (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m2) lub 3a (eGFR 45–59 ml/min/1,73 m2) [177]. Stwierdzono, że ze spadkiem eGFR wiąże się jedynie wiek i ryzyko rozwoju zwężeń zespolenia moczowodowo-jelitowego.

Najprostszym sposobem nadpęcherzowego odprowadzenia moczu jest ureterokutaneostomia (wszczepienie moczowodów do skóry brzucha po obu stronach) lub transuretero-uretero-kutaneostomia (jednostronne wszczepienie moczowodu do skóry brzucha). Stosuje się ją wyjątkowo, wyłącznie wtedy, gdy rokowanie onkologiczne po RC jest poważne i/lub wyłącznie u chorych, u których co najmniej jeden moczowód jest poszerzony. Drugi typ operacji polega na wytworzeniu końcowej przetoki moczowodowo-skórnej po stronie moczowodu poszerzonego i na zespoleniu z nim końca do boku moczowodu przeciwległego po przeprowadzeniu go zaotrzewnowo przed aortą i żyłą główną dolną na stronę moczowodu poszerzonego. Czas operacji, częstość powikłań, pobyt na oddziale intensywnej terapii i długość pobytu w szpitalu są istotnie niższe u chorych, u których wytworzono ureterokutaneostomię, w porównaniu z chorymi, u których wytworzono nieszczelną wstawkę jelitową [178]. Wytworzenie najprostszego odprowadzenia moczu należy silnie rozważyć również u chorych obciążonych wielochorobowością i/lub posiadających jedyną nerkę [179, 180]. Porównanie jakości życia chorych po RC z ureterokutaneostomią z chorymi po RC z wytworzeniem nieszczelnej wstawki jelitowej nie ujawniło istotnych różnic pomiędzy grupami [178]. W innych opracowaniach dopuszcza się wytwarzanie różnych rodzajów odprowadzenia moczu bez istotnej utraty jakości życia, nawet w przypadku odpowiednio dobranych chorych w starszym wieku [181]. Wykazano wyższą częstotliwość zwężeń urostomii u chorych, u których moczowody wszczepiono bezpośrednio do skóry, w porównaniu z chorymi z wytworzoną nieszczelną wstawką jelitową [179]. Analiza retrospektywna oceniająca powikłania pooperacyjne u chorych poddanych RC z różnymi rodzajami odprowadzeń moczu pokazała, że chorzy, u których najczęściej wytwarza się ureterokutaneostomię, są istotnie starsi, z wyższym wskaźnikiem ASA, podczas gdy średnia wartość indeksu Charlsona jest u nich niższa (4,2 vs. 5,6, p < 0,001) [182]. Pomimo ograniczonej liczby bieżących danych porównawczych, należy silnie uwzględnić na podstawie danych starszych i doświadczeń klinicznych, że zwężenia zespolenia moczowodowo-skórnego występują istotnie częściej niż moczowodowo-jelitowego. Inna retrospektywna analiza porównująca różne sposoby odprowadzania moczu z wykorzystaniem jelita u chorych po RC pokazała, że najmniejszy odsetek powikłań późnych rozwija grupa ze wstawką jelitową [183].

Najpowszechniej stosowanym sposobem wytwarzania odprowadzenia moczu po RC jest wytworzenie nieszczelnej wstawki jelitowej — ileal conduit, czyli operacji metodą Brickera [184]. Polega ona na wyizolowaniu odcinka jelita krętego o długości 10–15 cm w odległości co najmniej 15 cm od kątnicy (zachowanie przykątniczego fragmentu jelita krętego ma kluczowe znaczenie dla wchłaniania witaminy B12 z przewodu pokarmowego). Po wyizolowaniu pętli jelitowej, z której wytworzony będzie przewód (conduit) jelitowy, przywraca się ciągłość jelita krętego. Obwodowy kikut jelita izolowanego wyprowadza się na zewnątrz przez otwór wytworzony w powłoce brzucha mniej więcej w połowie odległości między kolcem biodrowym przednim górnym i pępkiem (miejsce otworu trzeba wyznaczyć przed operacją tak, aby wytworzoną w nim przetokę moczową można było wygodnie zaopatrzyć zewnętrznym zbiornikiem na mocz). Brzegi kikuta jelita zespala się z brzegami otworu skórnego po przymocowaniu szwami proksymalnej części izolowanej pętli z brzegami powięzi w obrębie otworu w powłoce brzucha (aby wyeliminować napięcie w zespoleniu jelitowo-skórnym). Dogłowowy kikut izolowanej pętli zeszywa się szczelnie i po nacięciu jej przednio-dolnej ściany w dwóch miejscach wytwarza się zespolenia moczowodowo-jelitowe koniec do boku. Nieszczelną wstawkę jelitową, zbliżoną do ileal conduit można również wykonać z użyciem izolowanego fragmentu esicy (sposób Mogga) [185] lub izolowanego fragmentu poprzecznicy (sposób Moralesa) [186]. Ileal conduit jest nadal powszechnym sposobem odprowadzenia moczu z dobrze znanymi i przewidywalnymi wynikami odległymi. Należy jednak uwzględnić, że ponad 48% chorych rozwija wczesne powikłania, w tym nawracające zakażenia układu moczowego, odmiedniczkowe zapalenie nerek, nieszczelność zespolenia moczowodowo-krętniczego i zwężenia tego zespolenia [183].

Długoterminowe obserwacje populacji o sporej liczebności wskazały na ryzyko rozwoju powikłań stomijnych najwyżej u 24% chorych, a ryzyko rozwoju zmian czynnościowych i/lub morfologicznych górnych dróg moczowych do 30% [183, 187, 188]. Jeszcze dłuższa obserwacja serii operowanych w uniwersytecie w Bern, obejmująca 131 przypadków, prowadzona przez co najmniej pięć lat (mediana obserwacji 98 miesięcy) [189] pokazała wzrost odsetka powikłań z 45% po pięciu latach do 94%, u chorych, którzy przeżyli > 15 lat. W tej ostatniej grupie u 50% chorych wykazano zmiany w górnych drogach moczowych, a u 38% kamicę moczową.

U 30–50% chorych poddanych RC wytwarza się konstrukcję jelitową zastępującą usunięty pęcherz. Wytworzenie zastępczego pęcherza jelitowego można rozważać jedynie u chorych na raka pęcherza o umiarkowanym zaawansowaniu miejscowym (w stopniu nieprzekraczającym cT3a), będących w dobrym stanie ogólnym, u których czynność nerek jest prawidłowa. Jednak warunkiem podstawowym jest świadome dążenie chorego do wytworzenia u niego takiego sposobu rekonstrukcji dróg moczowych oraz zaakceptowanie związanych z nim powikłań. Ortotopowa substytucja pęcherza do cewki moczowej jest obecnie powszechnie stosowana, zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet. Współczesne raporty dokumentują bezpieczeństwo i długoterminową niezawodność zabiegu. W kilku dużych ośrodkach jest to postępowanie z wyboru dla większości chorych poddawanych RC. Jednak u chorych w podeszłym wieku (> 80 lat) jest to technika rzadko wykonywana, nawet w ośrodkach eksperckich charakteryzujących się dużą liczbą wykonywanych zabiegów [190, 191]. Istnieje wiele różnych metod wytwarzania zastępczego pęcherza jelitowego. W większości wykorzystuje się długi, izolowany fragment jelita krętego, w innych izolowany fragment jelita krętego, kątnicy i wstępnicy, w jeszcze innych izolowany fragment esicy. Zasadniczymi elementami techniki wytwarzania ortotopowego zbiornika jest rozcięcie izolowanego fragmentu jelita wzdłuż brzegu przeciwkrezkowego i takie ułożenie rozciętego jelita, aby po zeszyciu jego brzegów można było uzyskać obszerny zbiornik. Celem jest wytworzenie zbiornika jelitowego o dużej pojemności i niskim ciśnieniu wewnątrz zbiornika. Detubularyzacja powoduje przecięcie okrężnie ułożonych włókien mięśniowych jelita, co przyczynia się do zwiększenia podatności ściany zbiornika i zapobiega wzrostowi ciśnienia mimo występowania skurczów okrężnie ułożonych włókien mięśniowych. Z kolei idea rekonfiguracji izolowanej pętli jelitowej oparta jest na znanym uzależnieniu pojemności zbiornika od jego promienia: im promień zbiornika jest większy, tym zbiornik jest obszerniejszy. Jednym z rodzajów zastępczego pęcherza jelitowego [192, 193] jest zbiornik skonstruowany z podłużnie rozciętego fragmentu długiego izolowanego odcinka jelita krętego i pozostawienia fragmentu dogłowowego w postaci nierozciętego ramienia, do którego wszczepia się moczowody. Ramię nierozcięte pełni rolę zastawkowego mechanizmu przeciwodpływowego, zapobiegającego cofaniu się moczu ze zbiornika do moczowodów (wzrost ciśnienia śródbrzusznego powoduje przyciśnięcie przedniej ściany ramienia do jego ściany tylnej) i pozwala na rozległe wycięcie dolnych odcinków moczowodów. Zastępczy pęcherz można także wytworzyć z innych fragmentów jelita [129].

Zasada wytwarzania zastępczego zbiornika jelitowego na mocz jest taka sama jak zasada konstruowania ortotopowego pęcherza jelitowego. Ideą zastępczego zbiornika jelitowego jest również zapewnienie szczelności, która jest oparta na wyposażeniu zbiornika w zewnętrzną szczelną przetokę moczową, umożliwiającą trzymanie moczu w zbiorniku i opróżnianie go samodzielnie przez chorego metodą samodzielnego cewnikowania. Obserwacje kliniczne wykazują, że ryzyko powikłań związanych z wytworzeniem ortotopowego pęcherza jelitowego lub zbiornika jelitowego na mocz jest większe od ryzyka powikłań związanych z odprowadzeniem moczu przez konduit, niemniej według niektórych jest ono jednakowe [194, 195].

Najczęstsze powikłania odległe to: zwężenie zespolenia cewkowo-pęcherzowego, zwężenie zespolenia moczowodowo-pęcherzowego, odpływ pęcherzowo-moczowodowy, zbyt mała pojemność i podatność pęcherza jelitowego, niedokrwienie, niewydolność aparatu zwieraczowego cewki prowadząca do nietrzymania moczu, zakażenie układu moczowego, kamica moczowa oraz zaburzenia homeostazy związane ze zwrotnym wchłanianiem składników moczu do krwi przez błonę śluzową jelita użytego do wytworzenia zbiornika. Zwężenie zespolenia cewki z pęcherzem jelitowym prowadzi do przewlekłego zalegania moczu w pęcherzu, a nawet do całkowitego zatrzymania moczu. Niecałkowite opróżnianie się pęcherza stwarza warunki dla rozwoju zakażenia dróg moczowych i powstania kamicy moczowej. Wyjątkowo rzadko zdarza się pęknięcie pęcherza jelitowego rozdętego wskutek przewlekle utrzymującej się przeszkody podpęcherzowej. W razie wystąpienia objawów przeszkody podpęcherzowej, należy bezwględnie przeprowadzić badania mające na celu zweryfikowanie, czy powodem przeszkody nie jest wznowa raka w cewce. Zwężenie cewki udaje się na ogół wyeliminować przez jego rozszerzenie lub rozcięcie pod kontrolą endoskopową i okresowe wykonywanie kalibracji cewki. Rozcinając zwężenie połączenia pęcherzowo-cewkowego, trzeba pamiętać o niebezpieczeństwie spowodowania nietrzymania moczu. Przewlekłe zaleganie moczu w ortotopowym pęcherzu jelitowym ma niekiedy charakter zaburzenia czynnościowego niebędącego następstwem zwężenia cewki. Zdarza się ono u chorych, u których wytworzono pęcherz jelitowy o zbyt dużej pojemności oraz u mężczyzn, u których pozostawiono stercz i/lub oszczędzono pęczki Walsha. Zwężenie w miejscu zespolenia moczowodowo-pęcherzowego prowadzi do poszerzenia górnych dróg moczowych. Zwężenie rozpoznaje się na podstawie ultrasonografii lub TK. W razie niepowodzenia prób endoskopowego wyeliminowania zwężenia, należy ponownie przeszczepić moczowód do pęcherza jelitowego [194, 195]. Szczególnym powikłaniem występującym u 5–10% kobiet, u których wytworzono ortotopowy pęcherz jelitowy, jest przetoka pomiędzy zastępczym pęcherzem a kikutem pochwy [196]. Nierzadko ujawnia się ona dość wcześnie po operacji. Wystąpieniu przetoki należy zapobiegać przez staranne zeszycie kikuta pochwy i wprowadzenie uszypułowanego płata sieci większej między kikut pochwy i tylną ścianę pęcherza jelitowego [197]. Istnienie przetoki należy podejrzewać każdorazowo w przypadku nietrzymania moczu nieustępującego w ciągu kilku miesięcy od operacji. Spontaniczne zagojenie przetoki możliwe jest tylko we wczesnym okresie pooperacyjnym, jeśli zapewni się sprawny odpływ moczu z pęcherza przez cewnik. Dłuższa obecność przetoki wymaga leczenia operacyjnego z dostępu przezpochwowego lub przezbrzusznego, przy czym jego skuteczność jest różna [198, 199]. Brak możliwości naprawy przetoki oraz nieskuteczność operacji naprawczej zmusza do usunięcia pęcherza ortotopowego i do wytworzenia nadpęcherzowego odprowadzenia moczu. Powstanie kamicy moczowej w zbiorniku jelitowym po RC zależy od szeregu czynników, takich jak między innymi: istnienie jądra krystalizacji (ciała obcego, którym może być zszywka lub niewchłonięty szew użyty do rekontrukcji jelitowej dróg moczowych), zaleganie moczu, zasadowy odczyn moczu. Kamica występująca w obrębie konstrukcji jelitowej użytej do uzupełnienia dróg moczowych jest zwykle bezobjawowa, choć może być przyczyną krwiomoczu makroskopowego i dolegliwości pochodzących z zastępczego zbiornika jelitowego na mocz lub z ortotopowego pęcherza jelitowego. Rozpoznaje się ją na podstawie tomografii komputerowej i endoskopii. Kamienie można z reguły usunąć metodami endourologicznymi. Po usunięciu kamieni zawsze trzeba zidentyfikować czynnik miejscowy, który doprowadził do powstania kamicy i go wyeliminować. Kamica nerkowa lub/i moczowodowa występująca po RC jest z reguły następstwem alkalizacji moczu i ma charakter struwitowy. Do leczenia kamicy tego rodzaju wykorzystuje się metody endourologiczne, przy czym dostęp do kamieni nerkowych uzyskuje się na ogół przez przetokę nerkową wytworzoną metodą nakłucia przezskórnego (PCNL, percutaneous nephrolithotripsy). Po usunięciu kamieni z układu kielichowo-miedniczkowego nerki lub z moczowodu należy zawsze zastosować postępowanie mające na celu zapobieżenie nawrotowi kamicy. Polega ono na opanowaniu zakażenia zasadotwórczego przez stosowanie odpowiednich antybiotyków wybranych na podstawie antybiogramu oraz na stosowaniu kwasu acetylohydroksamowego hamującego aktywność ureazy, a także na zakwaszaniu moczu oraz na wywołaniu obfitej diurezy i tym samym rozcieńczaniu moczu. Występowanie odpływu wstecznego z ortotopowego pęcherza jelitowego lub z zastępczego zbiornika jelitowego do górnych dróg moczowych występuje często. Częstość jego występowania zależy od techniki zespolenia moczowodu ze zbiornikiem jelitowym. Znaczenie kliniczne odpływu wstecznego u osób dorosłych, u których wytworzono ortotopowy pęcherz jelitowy lub zastępczy zbiornik jelitowy na mocz, jest niewielkie, wobec tego, że w zbiorniku lub pęcherzu jelitowym panuje niskie ciśnienie. Wielu autorów uważa, że nie ma konieczności wszczepiania moczowodów do zbiornika metodą przeciwodpływową, zwłaszcza że stosowanie technik przeciwodpływowych przyczynia się do zwiększenia ryzyka powstania zwężenia w obrębie zespolenia [200, 201]. Nietrzymanie moczu występuje u 5–20% chorych, u których wytworzono ortotopowy pęcherz jelitowy; nietrzymanie w ciągu nocy zdarza się częściej niż nietrzymanie w ciągu dnia [170]. Usprawnienie trzymania moczu po operacji można uzyskać dzięki ćwiczeniom mięśni dna miednicy prowadzonym pod nadzorem wyspecjalizowanych w tym względzie ośrodków. Ostateczną czynność trzymania moczu ocenia się ostatecznie po upływie 1–2 lat od operacji. W przypadku nietrzymania niezwiązanego z przepełnieniem pęcherza ani z ograniczeniem pojemności i podatności pęcherza, należy rozważyć wszczepienie sztucznego zwieracza hydraulicznego. U kobiet należy rozważyć podwieszenie cewki taśmą.

Po RC wykonanej u mężczyzn w zakresie klasycznym dochodzi do zaniku wzwodów prącia w następstwie obustronnego usunięcia pęczków naczyniowo-nerwowych. W celu umożliwienia chorym zachowania uzyskania i utrzymania erekcji stosuje się wspomniane wyżej modyfikacje zakresu RC, mające zastosowanie wyłącznie u tych chorych, u których wzwody prącia występowały przed operacją (oszczędzenie pęczków naczyniowo-nerwowych, wierzchołka stercza i/lub całego stercza). Oszczędzenie pęczków nerwowo-naczyniowych u starannie wybranych pod względem onkologicznym chorych poddanych RC pozwala na zachowanie potencji aż u 64–79% z nich [202–204].

Wykonanie odprowadzenia moczu z użyciem jelita, zwłaszcza u chorych, u których wytworzono ortotopowy pęcherz jelitowy lub kontynentny zbiornik jelitowy, może korelować z zaburzeniami homeostazy związanymi z wyłączeniem fragmentu jelita z przewodu pokarmowego oraz ze zwrotnym wchłanianiem składników moczu przez ścianę jelita do krwi [205]. Wyłączenie przykątniczego fragmentu jelita krętego może prowadzić do upośledzenia wchłaniania witaminy B12, co w przypadku przewlekłego jej niedoboru skutkuje wystąpieniem megaloblastycznej niedokrwistości makrocytowej, a nawet powstaniem zaburzeń neurologicznych [206] Następstwem użycia długiego odcinka jelita krętego do wytworzenia zastępczego pęcherza jelitowego może być zmniejszenie zwrotnej absorpcji soli kwasów żołciowych, tłuszczów i witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. Upośledzenie reabsorpcji kwasów żółciowych powoduje drażnienie przez nie jelita grubego i jest powodem uporczywej biegunki [207]. Wyłączenie okrężnicy lub esicy może stać się przyczyną zaburzeń formowania stolca i defekacji. W przypadku upośledzenia czynności nerek może dojść do wystąpienia hiperchloremicznej kwasicy metabolicznej z hipokalemią i zmniejszenia gęstości mineralnej kości będącej wynikiem uruchomienia wapnia z kości kompensującego kwasicę [208]. Kolejnymi objawami zespołu metabolicznego są: nudności, wymioty, jadłowstręt, poczucie zmęczenia, osłabienie mięśniowe, zaburzenia świadomości i wreszcie śpiączka. Wystąpieniu wymienionych powikłań sprzyja zaleganie moczu w zbiorniku jelitowym. Dlatego, stwierdzenie zalegania moczu zmusza do zapewnienia sprawnego odpływu moczu ze zbiornika, odpowiednim nawodnieniu chorego i wyeliminowaniu zaburzeń elektrolitowych.

Idea zastąpienia pęcherza usuniętego w ramach RC zastępczym pęcherzem jelitowym, który stwarza możliwość oddawania moczu drogami naturalnymi, jest efektem dążenia do poprawy jakości życia chorych po operacji. Uważa się, że zapewnienie chorym możliwości naturalnego oddawania moczu przyczyni się do poprawy jakości ich życia w porównaniu z chorymi, u których wytworzono nadpęcherzowe szczelne lub nieszczelne odprowadzenie moczu. Większość wyników badań porównujących jakość życia chorych z różnymi odprowadzeniami moczu charakteryzuje się odmienną metodologią i nie przynosi ostatecznych rozstrzygnięć [209, 210]. Należy podkreślić, że bieżące piśmiennictwo dotyczące analiz jakości życia chorych poddanych RC nie daje obecnie podstaw do wyrażenia opinii, że wytworzenie ortotopowego pęcherza jelitowego zapewnia lepszą jakość życia niż szczelne lub nieszczelne nadpęcherzowe odprowadzenie moczu [209–211].

Wycięcie węzłów chłonnych (limfadenektomia) podczas cystektomii radykalnej

Integralnym elementem RC jest limfadenektomia miedniczna (PLND, pelvic lymph node dissection). Standardowa PLND wykonywana w ramach RC obejmuje obustronne usunięcie węzłów chłonnych od podziału naczyń biodrowych wspólnych ku dołowi (biodrowe wewnętrzne, zasłonowe, biodrowe zewnętrzne oraz węzły przedkrzyżowe) [212]; w zakres PLND rozszerzonej wchodzą również węzły okolicy rozwidlenia aorty i biodrowe wspólne [213, 214]. Uważa się, że jeśli wynik badania mikroskopowego usuniętych węzłów chłonnych miednicznych nie wskazuje na obecność raka, to upoważnia to do przyjęcia, że w węzłach znajdujących się wyżej również nie ma przerzutów [215]. Do chwili obecnej nie wskazano wprawdzie minimalnej liczby węzłów, które należy usunąć, niemniej dowiedziono, że prawdopodobieństwo przeżycia rośnie wraz z liczbą usuniętych węzłów [216, 217]. Dyskusje związane z klinicznym znaczeniem PLND oparte są na dwóch fundamentalnych kryteriach: wartości leczniczej i/lub wartości jako narzędzia do oceny stopnia zaawansowania. Do tej pory nie ustalono optymalnego zasięgu PLND. Wyniki badań autopsyjnych ujawniają, że u 215 analizowanych chorych na MIBC z potwierdzonym rozsiewem do węzłów chłonnych, dystrybucja przerzutów wynosiła: 92% zajętych węzłów w okolicy okołopęcherzowej lub miednicy, 72% w przestrzeni zaotrzewnowej i 35% w węzłach brzusznych/okołoaortalnych. Stwierdzono również istotną zależność między obecnością przerzutów do węzłów chłonnych a współistniejącymi przerzutami odległymi. U około 47% chorych stwierdzono zarówno przerzuty węzłowe, jak i odległe, a u jedynie 12% rozsiew wystąpił wyłącznie do regionalnych węzłów chłonnych. W kolejnym badaniu autopsyjnym położono nacisk na liczbę zajętych węzłów chłonnych u chorych poddanych istotnie rozszerzonej PLND. Wykazano znamienne różnice osobnicze w tym względzie, wnioskując, że liczba wyciętych węzłów chłonnych może nie być aż tak krytycznym kryterium LND, jak się przypuszcza [218].

Istotnie rozszerzona PLND (tzw. super extended PLND) jest wykonywana do poziomu odejścia tętnicy krezkowej dolnej od aorty [217, 219]. Przegląd systematyczny oceniający wyniki onkologiczne u chorych na MIBC N0M0 poddanych PLND o różnym zakresie wskazał, że w siedmiu spośród z dwunastu badań porównujących istotnie rozszerzoną PLND z ograniczoną lub standardową, większe korzyści odniosła grupa poddana istotnie rozszerzonej PLND [220]. Potwierdzono to również w innych metaanalizach [221, 222]. Inne opracowania obejmujące chorych z wielu ośrodków nie wskazują na różnice w wynikach onkologicznych pomiędzy grupami poddanymi PLND w zakresie rozszerzonym i superrozszerzonym [223, 224]. Wyniki badania III fazy o nazwie LEA, przeprowadzonego prospektywnie i metodą doboru losowego, obejmujące 401 chorych z medianą czasu obserwacji wynoszącą 43 miesiące wskazały, że rozszerzony zakres PLND w porównaniu ze standardowym nie miał istotnego wpływu na przeżycie wolne od progresji (PFS, progression-free survival), przeżycie wolne od nawrotu (RFS, reccurence-free survival), przeżycie swoiste dla raka (CSS) i przeżycie ogólne (OS) [225].

Jak wspomniano wyżej, powszechnie uważa się, że poprawa wyników w zakresie PFS, jak i OS może być zależna od liczby wyciętych węzłów chłonnych podczas RC [226]. Do chwili obecnej nie dysponujemy wystarczającą liczbą wyników badań z randomizacją, wskazujących jednoznacznie minimalną liczbę węzłów chłonnych, które należy usunąć podczas RC wykonywanej z powodu raka pęcherza. Wyniki dotychczasowych badań sugerują, że liczba wyciętych węzłów chłonnych może wywierać korzystny wpływ na przeżycie, zarówno u tych chorych, którzy mają węzły zajęte przez nowotwór, jak i u tych chorych, u których nie występują przerzuty węzłowe [217]. Odrębną kwestią jest sposób oceny patomorfologicznej preparatu tkankowego uzyskanego w wyniku PLND. Przesyłanie do badania mikroskopowego oddzielnych pakietów węzłowych zamiast tkanki en bloc wykazało znaczny wzrost wykrywanej liczby wyciętych węzłów chłonnych, niemniej nie wpłynęło to na poprawę wykrywalności przerzutów. Dlatego wydaje się, że tak zwana gęstość węzłów chłonnych nie może w chwili obecnej stać się czynnikiem predykcyjnym skuteczności leczenia [227].

Radykalna cystektomia endoskopowa: laparoskopowa cystektomia radykalna (LRC) i cystektomia radykalna wykonywana z asystą robota (RARC)

Wyniki wielu przeprowadzonych niedawno przeglądów systematycznych porównujących klasyczną RC z RARC wskazują na podobieństwa we wnioskach: RARC oferuje krótszy czas hospitalizacji, mniejszą utratę krwi, ale dłuższy czas zabiegu. Odsetek powikłań we wszystkich technikach jest zbliżony. Należy wskazać, że wszystkie przeglądy oparte są na badaniach o umiarkowanej jakości. Endoskopowa cystektomia oferuje istotnie krótszy czas pobytu w szpitalu u chorych w podeszłym wieku, powyżej 80 roku życia. Czas ten nie przekracza średnio 2,56 dnia [228]. Pomimo niskiego poziomu dowodów pochodzących z poprzednich badań, bieżąca metaanaliza Cochrane obejmująca dane ze wszystkich pięciu opublikowanych badań randomizowanych potwierdza większość wyników [229]. Czas do wystąpienia nawrotu, odsetek dodatnich marginesów chirurgicznych, powikłania stopnia 3–5 i jakość życia chorych są porównywalne dla RARC i klasycznej RC, chociaż odsetek transfuzji był niższy w grupie RARC. Podobne wnioski podaje Pasadena Consensus Panel [230], dodatkowo wskazując, że RARC wymaga wyższych nakładów inwestycyjnych, chociaż w porównaniu z LRC oferuje wyższe korzyści ergonomiczne dla urologów. W przypadku obu technik, zarówno doświadczenie urologa oraz ośrodek, w którym RARC jest wykonywany rutynowo, wpływają na uzyskiwanie korzystnych wyników. Dane literaturowe wskazują na szybszą/lepszą krzywą nauki w ośrodkach dysponujących dużym doświadczeniem w tym względzie, opartą na co najmniej 20–250 przypadkach [231]. Według Pasadena Consensus Panel, do osiągnięcia zadowalającej biegłości w RARC wystarczająca może być liczba 30 operacji, niemniej wobec konieczności operowania chorych z wysokim BMI, po przebytych operacjach brzusznych, istotnym zaawansowaniu klinicznym choroby, poddanych wcześniej chemioterapii i lub radioterapii RARC jest zarezerwowany wyłącznie dla urologów z dużym doświadczeniem chirurgicznym. Ryzyko stwierdzenia marginesów chirurgicznych jest porównywalne pomiędzy RARC i LRC [229]. Największe do tej pory randomizowane badanie RAZOR (Randomized Open versus Robotic Cystectomy) oceniało wyniki przeżycia bez nawrotów, CSS i OS u 302 chorych na raka pęcherza moczowego poddanych klasycznej, otwartej RC i RARC [230]. Badanie to wykazało, że RARC nie ustępuje klasycznej RC pod względem 2-letniego PFS (72,3% vs. 71,6%), zdarzeń niepożądanych (67% vs. 69%) i jakości życia (QoL, quality of life) [230, 231].

W większości badań autorzy wskazują na wytworzenie odprowadzenia moczu podczas RARC metodą minilaparotomii, poza powłokami chorego (tzw. ekstrakorporealnie). Wytworzenie odprowadzenia moczu intrakorporealnie wiąże się z mniejszym ryzykiem manipulowania jelitami i tym samym ma szansę zmniejszyć ryzyko pooperacyjnej niedrożności porażennej. W badaniu Hussein i wsp. retrospektywnie porównano rekonstrukcję poza powłokami chorego (ekstrakorporealnie) (n = 1,031) z rekonstrukcją intrakorporealną (wewnątrz jamy ciała) (n = 1,094); ta ostatnia wiązała się z krótszym czasem operacji i mniejszą liczbą transfuzji krwi, ale z większą liczbą powikłań [232]. Analiza retrospektywna wykazuje również mniejszy odsetek powikłań po wytworzeniu odprowadzenia moczu wyłącznie metodą endoskopii (wewnątrz jamy ciała) (n = 301) w porównaniu z rekonstrukcją ekstrakorporealną (n = 375) i klasyczną po standardowej RC (n = 272) [233]. Wydaje się, że wprowadzenie techniki RARC do leczenia chorych na MIBC stwarza szansę łatwiejszego wykonania odprowadzenia moczu wewnątrz jam ciała w porównaniu z LRC. W przypadku LRC przegląd systematyczny obejmujący szesnaście badań, wykazał zbliżone wyniki do tych, jakie uzyskano w RARC [234]. W porównaniu z klasyczną, otwartą RC, LRC charakteryzowała się dłuższym czasem operacji, mniejszą liczbą ogólnych powikłań, zmniejszoną koniecznością transfuzji krwi i mniejszym zużyciem środków przeciwbólowych, a także mniejszą utratą krwi i krótszym czasem hospitalizacji. Ten przegląd wskazał również na lepsze wyniki onkologiczne LRC w porównaniu z otwartą RC, niemniej wyniki innych wieloośrodkowych badań opartych na analizie populacji o dużej liczebności nie wskazały na istotne różnice w tym względzie [235]. Badanie CORAL (Long-term Oncological Outcomes from an Early Phase Randomised Controlled Three-arm Trial of Open, Robotic, and Laparoscopic Radical Cystectomy) było niewielką, jednoośrodkową próbą z randomizacją porównującą dostęp otwarty (n = 20) vs. robotyczny (n = 20) vs. laparoskopowy (n = 19) RC [236, 237]. Wykazano wyższy odsetek 30-dniowych powikłań w grupie klasycznej RC (70%) w porównaniu z grupą LCR (26%), jednak nie wykazano jakichkolwiek różnic zakresie powikłań w 90-dniowej obserwacji.

Skuteczność onkologiczna cystektomii radykalnej

Najistotniejszy wpływ na odległe wyniki leczenia ma stopień zaawansowania guza w momencie rozpoznania. Równie istotnym czynnikiem prognostycznym jest zajęcie regionalnych węzłów chłonnych. Częstość występowania przerzutów raka urotelialnego (UC, urothelial carcinoma) pęcherza moczowego do węzłów chłonnych miednicy, określona na podstawie badania histopatologicznego przeprowadzonego po RC, jest silnie związana z zaawansowaniem guza pierwotnego i wynosi od < 5% w przypadku pT1 do > 50% w przypadku pT4, przy czym prawdopodobieństwo histopatologicznego stwierdzenia limfadenopatii nowotworowej zależy od rozległości limfadenektomii miednicznej i tym samym od liczby usuniętych węzłów chłonnych [238, 239]. Głównym i zasadniczym powodem zgonów z powodu UC po RC jest uogólnienie choroby w postaci przerzutów odległych. Przeżycie 5-letnie i 10-letnie swoiste dla raka po RC wynosi odpowiednio 60–70% i 40–60% [101] .

W dążeniu do poprawy wyników onkologicznych RC, stosuje się u chorych wspomnianą wcześniej przedoperacyjną chemioterapię systemową opartą na cisplatynie. Leczenie tego rodzaju przyczynia się do poprawy 5-letniego przeżycia ogólnego po RC o 5–7% [240].

Urotelialny rak gruczołu krokowego mający związek z rakiem pęcherza (pT4a) stanowi niekorzystny czynnik rokowniczy i jest wykrywany u 32–41% chorych z UC w tym stopniu zaawansowania [241]. Te spostrzeżenia trzeba zawsze uwzględnić, określając wskazania do wykonania RC z oszczędzeniem stercza [242]. Wznowa raka urolelialnego w obrębie miednicy zdarza się u 7–12% chorych poddanych RC, zaś do wystąpienia raka urolelialnego w górnych drogach moczowych po RC dochodzi u 2,4–17% chorych. Nawrót choroby w obrębie miednicy rozpoznaje się najczęściej po upływie pierwszych 2 lat od operacji — zwykle między 6. i 18. miesiącem. Rokowanie u chorych, u których do niego doszło, jest złe.

Istotnym niepowodzeniem onkologicznym RC jest wznowa raka urotelialnego w cewce moczowej. Rozpoznaje się ją zwykle w okresie od 1 roku do 3 lat od operacji [243, 244]. Dowiedziono, że ryzyko wznowy raka w cewce u mężczyzn zależy między innymi od tego, czy gruczoł krokowy był zajęty przez raka oraz od zasięgu zmian nowotworowych w sterczu. I tak w przypadku nacieczenia przez nowotwór wyłącznie nabłonka sterczowego odcinka cewki wynosi ono 0%, a w przypadku zajęcia przez rak nabłonka przewodów stercza 25%, a w razie nacieczenia zrębu stercza 64% [244]. Badania przeprowadzone później potwierdziły istnienie tych zależności [245, 246]. Ryzyko powstania wznowy cewkowej u chorych, u których wytworzono ortotopowy pęcherz jelitowy, jest mniejsze niż u chorych, u których zastosowano inny sposób nadpęcherzowego odprowadzenia moczu. Ryzyko wystąpienia wznowy raka w cewce po RC, niezależnie od sposobu odprowadzenia moczu, nakazuje okresowe kontrolowanie stanu cewki po operacji. Polega ono na wykonywaniu uretroskopii oraz badaniu cytologicznym popłuczyn cewki. Wznowę raka w cewce moczowej trzeba podejrzewać, jeśli występuje utrudnienie mikcji, a zwłaszcza, jeśli pojawia się krwisty wyciek z cewki lub krwiomocz. Jej potwierdzenie na podstawie badania fizykalnego, TK oraz uretroskopii i biopsji nakazuje podjęcie leczenia chirurgicznego w postaci wycięcia cewki z pozostawieniem ortotopowego pęcherza jelitowego i odprowadzeniem moczu przez przetokę pęcherzowo-skórną lub z wycięciem pęcherza jelitowego i odprowadzeniem moczu przez konduit jelitowy, a także rozważenie chemioterapii uzupełniającej. Jeśli wznowa raka w cewce ma charakter nienaciekający i wykazuje niski stopień złośliwości, można podjąć leczenie polegające na miejscowym zniszczeniu guza. Obecność CIS w cewce moczowej sugeruje stosowanie BCG terapii [247, 248].

Wystąpienie przerzutów odległych po RC stwierdza się u poniżej 50% operowanych. Przerzuty dotyczą zwykle płuc, wątroby lub kości — większość z nich rozpoznaje się w ciągu 2 lat od operacji, choć mogą pojawić się znacznie później [249]. Ich stwierdzenie jest wskazaniem do stosowania chemioterapii systemowej [249].

Nawrót raka w górnych drogach moczowych ujawnia się zwykle po 22–40 miesiącach od RC [250]. Rozpoznanie nawrotu guza ustala się na podstawie badań wykonywanych w ramach standardowego i obowiązującego programu obserwacji określonego dla chorych poddanych RC.

Radykalna cystektomia paliatywna, cytoredukcyjna i sanitarna u chorych na raka pęcherza miejscowo zaawansowanego i/lub przerzutowego

U chorych na zaawansowanego raka pęcherza moczowego (cT4b) nierzadko występuje silny ból związany z naciekaniem ściany miednicy przez nowotwór oraz inne wyniszczające objawy, takie jak: masywny krwiomocz, dyzuria, zastój w górnych drogach moczowych i/lub podniedrożność przewodu pokarmowego [251–253]. W przeważającej większości przypadków, u tych chorych stosuje się paliatywną radioterapię. Rola chirurgicznego leczenia cytoredukcyjnego chorych z istotnym zaawansowaniem miejscowym raka pęcherza jest ograniczona.

Leczenie chirurgiczne po częściowej lub całkowitej odpowiedzi na chemioterapię może przynieść wieloletnie przeżycie jedynie u ok. 25% chorych. Usuwanie odległych przerzutów, u chorych, którzy nie zareagowali na chemioterapię paliatywną, ma sens tylko w przypadku nasilonych dolegliwości. W przeciwnym razie prowadzi do istotnego pogorszenia komfortu życia. Paliatywna cystektomia z nadpęcherzowym odprowadzeniem moczu niesie ze sobą największą chorobowość i powinna być rozważana w celu złagodzenia objawów tylko wtedy, gdy nie ma innych możliwości [254–257].

Rekomendacje

— Standardową metodą chirurgiczną u chorych na naciekającego raka pęcherza moczowego i raka nienaciekającego o wysokim ryzyku progresji jest RC wykonywana bez intencji oszczędzenia czynności płciowych (I, A).

— RC organoooszczędzająca jest zarezerwowana wyłącznie dla odpowiednio dobranych chorych, poinformowanych o wyższym ryzyku nawrotu i silnie deklarujących zachowanie czynności płciowych. Dobór chorych musi być w tym względzie oparty między innymi na istnieniu raka pęcherza moczowego ograniczonego do narządu, braku obecności raka w gruczole krokowym, sterczowym odcinku cewki moczowej lub szyi pęcherza moczowego (I, A).

— RC organooszczędzająca u kobiet nie jest postępowaniem standardowym, zwłaszcza w przypadku konieczności jej wykonania z powodu MIBC (II, B).

— Każdy chory będący kandydatem do RC musi zostać poinformowany o możliwości przeprowadzenia operacji metodą LRC lub RARC (IV, A).

— Klasyczna RC, LRC i RARC oferują porównywalne wyniki onkologiczne, zarówno w obserwacji krótko-, jak i długoterminowej (I, A).

— W przypadku LRC wykonanie odprowadzenia moczu wykonane ekstrakorporealnie istotnie skraca czas operacji (II, B).

— Wybór ośrodka, w którym operacje klasyczne RC, LRC i RARC są wykonywane rutynowo i w dużej liczbie, wpływa istotnie na odległe wyniki leczenia (III, B).

— Czas odroczenia RC od chwili rozpoznania MIBC i/lub NMBC o wysokim ryzyku progresji > 3 miesiący, zwiększa ryzyko osiągnięcia niekorzystnych wyników onkologicznych i śmiertelności swoistej dla raka; nie dotyczy to chorych, którzy są kandydatami do neoadjuwantowej chemioterapii (II, A).

— Ośrodek urologiczny dysponujący doświadczeniem w RC to ten, w którym wykonuje się co najmniej > 20 RC rocznie (IV, A).

— Wybór odprowadzenia moczu po RC musi być rezultatem świadomej zgody chorego oraz warunków klinicznych i śródoperacyjnych (III, B).

— Chorzy z obecnością guza w cewce moczowej (także w odcinku sterczowym) nie są kandydatami do wytworzenia odprowadzenia moczu metodą zastępczego pęcherza jelitowego (II, B).

— Przedoperacyjne przygotowanie jelit nie jest obowiązkowe przed RC z wytworzeniem odprowadzenia moczu z fragmentów jelita (III, B).

— RC jest postępowaniem z wyboru u chorych na raka pęcherza moczowego cT2-T4a, N0M0 lub nienaciekającym rakiem wysokiego ryzyka (I, A).

— Wycięcie węzłów chłonnych miedniczych jest integralną częścią RC, bez względu na technikę wykonania. Należy zawsze wykonać selekcję węzłów chłonnych przed wysłaniem do badania patologiczego (II, A).

— Dodatni margines chirurgiczny w zakresie cewki moczowej stwierdzony śródoperacyjnie zmusza do jej usunięcia (II, B).

— Inne warianty histologiczne raka pęcherza moczowego (rak płaskonabłonkowy i rak gruczołowy) zmuszają do wykonania RC i regionalnego wycięcia węzłów chłonnych [258, 259] (III, C).

— Paliatywna RC u chorych na raka miejscowo zaawansowanego (T4b) powinna być rozważana wyłącznie w celu złagodzenia objawów. U tych chorych — także z cechą w stopniu N+ (regionalną) — można rozważyć chemioradioterapię, z założeniem, że może ona być raczej paliatywna niż lecznicza (IV, C).

Guzy górnych dróg moczowych (UTUC) — diagnostyka urologiczna i leczenie chirurgiczne

UTUC — rak urotelialny górnych dróg moczowych: rak miedniczki i moczowodu. Diagnostyka urologiczna

W przypadku podejrzenia nowotworu górnych dróg moczowych (UTUC, upper urinary tract urothelial cell carcinoma) (krwiomocz, wodonercze, podejrzenie guza w USG) poza wywiadem i badaniem fizykalnym wskazane jest wykonanie tomografii komputerowej jamy brzusznej i miednicy z kontrastem z fazą urograficzną (Uro-TK), uretrocystoskopii oraz cytologii osadu moczu [260–262]. Preferowane jest pobranie moczu na cytologię z moczowodu [263]. W razie przeciwwskazań do Uro-TK, można wykonać rezonans magnetyczny jamy brzusznej i miednicy [34, 260, 264].

Jeśli wyniki badań obrazowych i cytologii osadu moczu nie wystarczają do postawienia rozpoznania i stratyfikacji ryzyka, należy wykonać ureterorenoskopię (URS) z biopsją (jeśli wynik wpłynie na postępowanie) [260, 265].

W celu oceny stopnia zaawansowania guza górnych dróg moczowych należy wykonać tomografię komputerową jamy brzusznej, miednicy i klatki piersiowej [260, 261].

Leczenie

Decyzję o sposobie leczenia podejmuje się na podstawie stratyfikacji ryzyka guza górnych dróg moczowych według Europejskiego Towarzystwa Urologicznego (EAU) [260]. Do guzów niskiego ryzyka zalicza się guzy pojedyncze, o średnicy poniżej 2 cm, gdzie wynik cytologii sugeruje niski stopień złośliwości (LG), niski stopień złośliwości w wycinkach z URS, bez podejrzenia naciekania w Uro-TK. Guzy wysokiego ryzyka to guzy, które wykazują co najmniej jedną z cech: wodonercze, średnica guza powyżej 2 cm, komórki raka wysokiego ryzyka (HG, high grade) w cytologii, rozpoznanie raka HG w biopsji z URS, choroba wieloogniskowa, cystektomia radykalna z powodu raka pęcherza moczowego w wywiadzie, utkanie histologiczne inne niż urotelialne [260].

Leczenie oszczędzające nerkę (KSS, kidney-sparing surgery) — ureterorenoskopia giętka i laserowa ablacja guza — wskazane jest jako pierwsza linia leczenia w przypadkach guzów niskiego ryzyka [260, 266]. Metodę tę należy rozważyć i proponować w guzach wysokiego ryzyka w przypadkach „wymuszonych” (niewydolność nerek, nerka jedyna). Warunkiem wykonania KSS jest możliwość dalszej ścisłej obserwacji.

Radykalna nefroureterektomia (RNU, radical nephroureterectomy) — usunięcie nerki, moczowodu i rozety pęcherza — jest standardem leczenia guzów górnych dróg moczowych wysokiego ryzyka bez przerzutów [97, 260]. U chorych z guzami górnych dróg moczowych wysokiego ryzyka przy nefroureterektomii należy wykonać limfadenektomię [267]. Dopęcherzowa wlewka z chemioterapeutyku po nefroureterektomii zmniejsza ryzyko nawrotu w pęcherzu moczowym [268].

Dystalną nefroureterektomię można rozważyć w przypadku guza niskiego ryzyka w dystalnym moczowodzie, jeśli nie jest możliwe leczenie endoskopowe, oraz u chorych z guzem wysokiego ryzyka w przypadkach „wymuszonych” [269].

Rekomendacje

— W przypadku podejrzenia nowotworu górnych dróg moczowych poza wywiadem i badaniem fizykalnym należy wykonać tomografię komputerową jamy brzusznej i miednicy z kontrastem z fazą urograficzną (Uro-TK), uretrocystoskopię oraz cytologię osadu moczu (najlepiej z moczowodu) (III, B).

— W razie przeciwwskazań do Uro-TK, można wykonać rezonans magnetyczny jamy brzusznej i miednicy (III, B).

— Jeśli wyniki badań obrazowych i cytologii osadu moczu nie wystarczają do postawienia rozpoznania i stratyfikacji ryzyka, należy wykonać ureterorenoskopię (URS) z biopsją (jeśli wynik wpłynie na postępowanie) (III, B).

— W celu oceny stopnia zaawansowania guza górnych dróg moczowych należy wykonać tomografię komputerową jamy brzusznej, miednicy i klatki piersiowej (III, B).

— Leczenie oszczędzające nerkę (KSS) wskazane jest jako linia pierwszego leczenia w przypadku guza niskiego ryzyka (III, B).

— KSS należy rozważyć i proponować u chorych z guzem wysokiego ryzyka w przypadkach „wymuszonych” (niewydolność nerek, nerka jedyna) (III, C).

— W przypadku guza wysokiego ryzyka bez przerzutów jako standardową metodę leczenia należy proponować radykalną nefroureterektomię (III, B).

— U chorych z guzem górnych dróg moczowych wysokiego ryzyka przy nefroureterektomii należy wykonać limfadenektomię (III, B).

— Po radykalnej nefroureterektomii należy podać dopęcherzową wlewkę chemioterapeutyku (I, B).

— Dystalną nefrorureterektomię można rozważyć w przypadku guza niskiego ryzyka w dystalnym moczowodzie, jeśli nie jest możliwe leczenie endoskopowe, oraz u chorych z guzem wysokiego ryzyka w przypadkach „wymuszonych” (III, C).

Radioterapia

Radioterapia jako element leczenia trójmodalnego

Alternatywą dla chorych z medycznymi przeciwwskazaniami do cystektomii lub nieakceptujących spadku jakości życia po cystektomii jest leczenie trójmodalne (TMT, tri-modality therapy) obejmujące resekcję przezcewkową guza pęcherza, radioterapię i chemioterapię.

Maksymalnie doszczętna TURBT jest pierwszym elementem leczenia trójmodalnego. W przypadku resekcji makroskopowo doszczętnej szansa na uzyskanie całkowitej regresji po TMT wynosi 90% i spada do 54% po resekcji niedoszczętnej. Pociąga również za sobą spadek 5-letniego odstetka OS do 45%. Mimo to makroskopowo niedoszczętna resekcja nie jest przeciwskazaniem do TMT, gdyż nawet 50% chorych niedoszczętnym TURBT zabiegu może uzyskać całkowitą regresję po chemio-radioterapii [270]. Leczenie napromienianiem może być jedno- lub — częściej — dwuetapowe (ryc. 2).

Rycina 2. Schemat trójmodalnego leczenia oszczędzajacego (TMT); *Schematy chemioterapii stosowane w ramach jednoczasowej radiochemioterapii: cisplatyna 70 mg/m2 co 3 tyg.; cisplatyna 40 mg/m2 co tydzień; cisplatyna 70 mg/m2 d1. + gemcytabina 1000 mg/m2 d 1,8 co 3 tyg.; 5-fluorouracyl 500 mg/m2 d 1–5 i d 22–26 + mitomycyna 12 mg/m2 d1

W przypadku leczenia dwuetapowego, w pierwszym etapie stosowane są dawki 40–46 Gy. Obszar napromieniania obejmuje cały pęcherz moczowy i regionalne węzły chłonne. W ramach skojarzonej, równoczesnej, radio-chemioterapii wykorzystywane są: cisplatyna, 5-fluorouracyl, mitomycyna C, gemcytabina i paklitaksel. W drugim etapie na obszar loży po usuniętym guzie lub guz resztkowy podawana jest dodatkowa dawka 24–26 Gy do łącznej dawki 64–66 Gy również w skojarzeniu z chemioterapią. Konieczność napromieniania węzłów chłonnych miednicy pozostaje przedmiotem kontrowersji. Wyniki badań, w których obszar napromieniania był ograniczony jedynie do pęcherza moczowego, pokazały, że odsetek niepowodzeń regionalnych nie przekracza 6% [271, 272]. W pierwszym etapie leczenia chorzy powinni być napromieniani z pustym pęcherzem moczowym, natomiast w drugim — z pełnym. Ma to na celu zmniejszenie ryzyka późnego odczynu popromiennego, poprzez ograniczenie objętości zdrowej ściany pęcherza napromienianej wysoką dawką promieniowania. Niespełnienie tego warunku może doprowadzić do zwłóknienia, zmniejszenia objętości pęcherza i w konsekwencji do utraty jego funkcji. W przypadku leczenia jednoetapowego, bez kontrolnej cystoskopii w jego trakcie, wypełnienie pęcherza zależy od zastosowanej techniki radioterapii. Przy napromienianiu najpierw całego pęcherza, a następnie loży guza, zasady wypełniania pęcherza są identyczne jak wyżej opisane. W przypadku stosowania techniki równoczesnego symultanicznego „boostu” (SIB-IMRT, simultaneously integrated boost-intensity modulated radiation therapy), czyli napromieniania w ramach jednej frakcji inną dawką pęcherza, a inną loży guza, pęcherz powinien być wypełniony. Niezależnie od zastosowanej techniki radioterapii niezbędna jest weryfikacja wypełnienia pęcherza przy użyciu tomografii stożkowej przed każdą frakcją promieniowania (IGRT, image guided radiation therapy) [98]. Duży problem w prawidłowym zaplanowaniu i realizacji radioterapii może stanowić prawidłowe określenie loży po guzie pęcherza usuniętym w trakcie TURBT. Pomocne są badania obrazowe z kontrastem wykonane na etapie diagnostyki, jak i dokładny opis cystoskopii. Z powodzeniem stosowane jest również znakowanie loży po TURBT lipiodolem, który wstrzykuje się w trakcie cystoskopii wykonywanej przed radioterapią, w 4 do 8 punktów wokół loży [273, 274].

Chociaż wyniki TMT i radykalnej cystektomii nie zostały bezpośrednio porównane w badaniu z randomizacją, to szereg doniesień z badań retrospektywnych i prospektywnych pokazuje, że w prawidłowo wyselekcjonowanej grupie wyniki TMT są bardzo dobre. Odsetki 5-letnich przeżyć związanych z chorobą nowotworową wynoszą 71–77%, a 5-letnich przeżyć całkowitych 50–60% i są porównywalne z uzyskanymi po cystektomii. U 25–30% chorych dochodzi do nawrotu raka nieinwazyjnego (NMIBC), który może być skutecznie leczony miejscowo. Natomiast nawroty raka inwazyjnego wymagające ratującej RC występują u 15% chorych. Oznacza to, że 85% chorych poddanych TMT ma zachowany funkcjonalny pęcherz przy porównywalnych z cystektomią wynikach przeżyć odległych [139, 270, 272, 275–278]. Na uwagę zasługuje fakt dobrej tolerancji leczenia trójmodalnego wśród chorych powyżej 70. roku życia, szczególnie w przypadku skojarzenia radioterapii z chemioterapią opartą o gemcytabinę i rezygnacji z napromieniania układu chłonnego miednicy. W tym wypadku pełne leczenie, bez poważnych powikłań trzeciego i czwartego stopnia, udaje się przeprowadzić u około 90% chorych [270, 279, 280]. Zastosowanie po TMT uzupełniającego leczenia systemowego zwiększa szanse na zmniejszenie odsetka przerzutów odległych po 5 latach z 31% do 16%. Nie zaobserwowano natomiast żadnej poprawy wyników po dodaniu indukcyjnej chemioterapii przed TMT [270].

Dalszej poprawy wyników upatruje się w zastosowaniu częściowej „konsolidacyjnej” cystektomii obejmującej swym zasięgiem lożę po guzie nowotworowym oraz usunięciu węzłów chłonnych miednicy u chorych z potwierdzoną w cystoskopii całkowitą regresją po TMT. W tej grupie chorych resztkowego raka naciekającego (≥ pT1) stwierdzono u 10% chorych, a zajęcie regionalnych węzłów chłonnych u 2% chorych. Takie postępowanie daje szansę w wyselekcjonowanej grupie chorych na uzyskanie 5-letnich odsetków przeżycia wolnego od nawrotu wynoszącego 97% i odsetek 5-letniego OS na poziomie 91%, przy zachowaniu funkcjonalnego pęcherza i dobrej jakości życia [281]. Podobnie jak w przypadku TMT proponowany schemat leczenia wymaga potwierdzenia w kolejnych badaniach optymalnie z losowym doborem chorych. Dobre wyniki stały się podstawą do uznania TMT za alternatywną metodę leczenia u wyselekcjonowanych chorych z MIBC według różnych organizacji i towarzystw naukowych takich jak NCCN, AUA, ASTRO (American Society for Therapeutic Radiology and Oncology), EAU. TMT powinno być brane pod uwagę u chorych powyżej 70. roku życia, niekwalifikujących się do leczenia operacyjnego ze względów medycznych, oraz u chorych niewyrażających zgody na RC. Najlepszych wyników można spodziewać się u chorych z pojedynczym guzem w stopniu T2–T3a, mniejszym niż 6 cm, pozwalającym na wykonanie maksymalnie doszczętnej resekcji, bez współistnienia rozległej komponenty raka in situ, bez wodonercza i z prawidłową funkcją nerek pozwalającą na leczenie systemowe oraz z odpowiednią pojemnością i funkcją pęcherza moczowego. Uwzględniając powyższe kryteria, tylko 10–15% chorych poddawanych radykalnej cystektomii byłoby kandydatami do TMT [277, 282].

Poważny problem stanowi niedoszacowanie stopnia zaawansowania klinicznego raka pęcherza przed rozpoczęciem leczenia. W grupie chorych w stopniu zaawansowania klinicznego cT2N0, potencjalnie najlepszych kandydatów do TMT, u których wykonano pierwotną RC, w pooperacyjnym badaniu histopatologicznym u 36% stwierdza się raka o wyższym stopniu zaawansowania pT3 lub pT4, a u 24% przerzuty w węzłach chłonnych [283].

Zastosowanie TMT u takich chorych może okazać się nieskuteczne i przekreślić szansę na leczenie operacyjne w optymalnym momencie. Konieczne w tym kontekście jest przeprowadzenie skrupulatnych i bardzo dokładnych badań diagnostycznych oraz poszukiwanie czynników predykcyjnych pozwalających na prawidłowy dobór chorych do TMT [284].

Reasumując, TMT jest rekomedowane jako alernatywa radykalnej cystektomii w ściśle wyselekcjonowanej grupie chorych. Leczenie powinno być prowadzone jedynie w ramach zespołu wielodyscyplinarnego, w wyspecjalizowanych ośrodkach dysponujących odpowiednim zapleczem i doświadczeniem, optymalnie w ramach prospektywnych badań klinicznych.

Radioterapia samodzielna

Samodzielna radioterapia MIBC jest obecnie stosowana bardzo rzadko jedynie u chorych, którzy ze względów medycznych nie kwalifikują się do TMT lub odmawiają leczenia systemowego. Techniki, obszary napromieniania i dawki promieniowania są identyczne jak w przypadku chemio-radioterapii jednoetapowej. Wyniki samodzielnej radioterapii są jednak znacznie gorsze niż cystektomii lub TMT, a 5-letnie przeżycia całkowite nie przekraczają 35% [272].

Radioterapia uzupełniająca

Pomimo iż brak jednoznacznych dowodów z badań randomizowanych na poprawę przeżycia, uzupełniającą radioterapię należy rozważyć u chorych z loko-regionalnie zaawansowanym rakiem urotelialnym pęcherza pT3–T4 pN0-2. Chorzy z tej grupy, u których dodatkowo występują dodatnie marginesy operacyjne, mają szczególnie wysokie ryzyko niepowodzeń w obrębie miednicy wynoszące 40–45%. Zalecane dawki promieniowania na lożę po cystektomii i regionalny układ chłonny wynoszą 45–50,4 Gy, w 25–28 frakcjach. Na obszar niedoszczętności i nacieków pozawęzłowych należy podwyższyć dawkę do 54–60 Gy, o ile nie zostaną przekroczone dawki tolerancji w pobliskich tkankach zdrowych [285–287].

U chorych, którzy przed cystektomią nie otrzymali indukcyjnej chemioterapii, można rozważyć skojarzenie radioterapii z sekwencyjną chemioterapią [288].

Radioterapia paliatywna

Radioterapia jest skuteczną metodą kontroli objawów wywołanych progresją miejscową lub rozsiewem raka pęcherza moczowego. Pozwala na opanowanie lub zmniejszenie krwawienia, zaburzeń w oddawaniu moczu, bólu spowodowanego naciekaniem splotów nerwowych lub kości. Stosowane dawki całkowite i sposoby frakcjonowania są uzależnione przede wszystkim od stopnia sprawności chorych, objętości napromienianych tkanek i lokalizacji przerzutów [289, 290].

Rekomendacje

— TMT jest rekomendowane jako alternatywa radykalnej cystektomii w ściśle wyselekcjonowanej grupie chorych z pojedynczym guzem w stopniu < T3, mniejszym niż 3 cm, pozwalającym na wykonanie maksymalnie doszczętnej resekcji, bez współistnienia rozległej komponenty raka in situ, bez wodonercza i z prawidłową funkcją nerek pozwalającą na leczenie systemowe oraz z odpowiednią pojemnością i funkcją pęcherza moczowego (II, A).

— TMT jest rekomendowane dla chorych z medycznymi przeciwwskazaniami do cystektomii lub nieakceptujących spadku jakości życia po cystektomii (II, A).

— Radioterapia nie jest rekomendowana jako samodzielna metoda leczenia radykalnego (II, A).

— Radioterapię uzupełniającą należy rozważyć u chorych z loko-regionalnie zaawansowanym urotelialnym rakiem pęcherza pT3–T4 pN0-2 z dodatnimi marginesami operacyjnymi (III, B).

Chemioterapia neoadjuwantowa w nowotworach urotelialnych

W leczeniu raka urotelialnego naciekającego warstwę mięśniową pęcherza moczowego podstawowym sposobem postępowania pozostaje radykalna cystektomia z limfadenektomią [291]. Mimo rozległości i okaleczającego charakteru daje szansę na trwałe wyleczenie — tym mniejsze, im bardziej zaawansowany charakter ma proces nowotworowy. W przypadku stwierdzenia w preparacie pooperacyjnym braku obecności utkania nowotworowego szanse na pięcio- i dziesięcioletnie przeżycie wolne od choroby nowotworowej wynoszą odpowiednio 92% i 86%, a w przypadku stwierdzenia wyłącznie utkania raka in situ szanse te wynoszą odpowiednio 79% i 74%. W przypadku cystektomii z guzem naciekającym warstwę mięśniową, jednak bez naciekania tkanek okołopęcherzowych, odsetki przeżyć wolnych od progresji to odpowiednio 89% i 87%, zaś w przypadku wyłącznie mikroskopowo stwierdzanych nacieków w tkankach okołopęcherzowych (cecha pT3a) odsetki te zmniejszają się do 78% i 76%. W przypadku makroskopowego naciekania tkanek okołopęcherzowych (cecha pT3b) odsetki te spadają do 62% i 61%, a w przypadku naciekania narządów sąsiednich (cecha pT4) wynoszą 50% i 45%. U ponad 23% chorych stwierdza się zajęcie węzłów chłonnych usuniętych w trakcie zabiegu, co wyraźnie pogarsza rokowanie. W tej grupie chorych odsetki pięcio- i dziesięcioletnich przeżyć wolnych od progresji wynoszą odpowiednio 35% i 34% [138]. Istnieje zatem uzasadnienie dążenia do poprawienia tych wyników leczeniem okołooperacyjnym.

W przypadku przerzutowego raka urotelialnego wywodzącego się z dróg moczowych efektywnym postępowaniem jest zastosowanie paliatywnego leczenia systemowego opartego o schematy czterolekowy (złożony z cisplatyny, metotreksatu, winblastyny i doksorubicyny — M-VAC) oraz dwulekowy złożony z cisplatyny i gemcytabiny (program GP) [292]. Celem leczenia przedoperacyjnego jest zarówno doprowadzenie do regresji guza, co powinno przełożyć się na ułatwienie zabiegu RC, jak i wczesna eliminacja mikroprzerzutów, które mogłyby odpowiadać za wznowę procesu nowotworowego zabiegu. Eliminacja mikroprzerzutów stanowi silną przesłankę do leczenia przedoperacyjnego, gdyż główną przyczyną niepowodzenia po RC jest uogólnienie procesu nowotworowego.

Efektywność chemioterapii stosowanej przed RC w raku urotelialnym pęcherza moczowego z naciekiem warstwy mięśniowej jest dobrze udokumentowana w badaniach trzeciej fazy i w metaanalizach.

Do badania randomizowanego przeprowadzonego w kooperacji the Southwest Oncology Group, the Eastern Cooperative Oncology Group oraz Cancer and Leukemia Group B kwalifikowano chorych na raka pęcherza moczowego z cechą T2–T4a N0 M0, których wcześniej uznano za kwalifikujących się do radykalnej cystektomii. Porównano wyniki natychmiastowego leczenia operacyjnego i leczenia operacyjnego po podaniu trzech kursów chemioterapii według 28-dniowego schematu M-VAC. W grupie poddanej leczeniu cytostatycznemu u 33% chorych wystąpiła neutropenia z liczbą granulocytów obojętnochłonnych poniżej 500/µl, jednak nie stosowano wówczas powszechnie czynników wzrostu. W trakcie leczenia nie stwierdzono zgonów wtórnych do powikłań chemioterapii, a porównanie wyników leczenia operacyjnego w grupie po leczeniu neoadjuwantowym i bez tego leczenia nie wykazało różnic w zakresie częstości i nasilenia powikłań pooperacyjnych. Mediana przeżycia całkowitego była wyższa w grupie kwalifikowanej do przedoperacyjnego leczenia systemowego i wyniosła 77 miesięcy w porównaniu do 46 miesięcy w przypadku samodzielnej cystektomii [293].

W badaniu wielośrodkowym, organizowanym przez International Collaboration of Trialists, the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Genito-Urinary Tract Cancer Group I Club Urologico Español de Tratamiento Oncologico Group, oceniono wpływ chemioterapii MVC (metotreksat, winblastyna, cisplatyna w rytmie co 21 dni). Do badania włączono chorych z rakiem urotelialnym w stopniu zaawansowania T2, N0/X, M0 w stopniu złośliwości G3 oraz chorych T3–T4a, N0/X, M0. W badaniu tym, po trzech latach obserwacji, wykazano zmniejszenie śmiertelności o 5,5% w grupie otrzymującej chemioterapię [294]. Ograniczenie leczenia do cisplatyny i metotreksatu, czy cisplatyny w monoterapii, sprawia, że terapia systemowa o założeniu neoadjuwantowym nie poprawia przeżycia [295–297].

Metaanaliza z 2003 roku obejmowała dziesięć badań i 2688 chorych, którzy byli poddawani leczeniu radykalnemu polegającemu na cystektomi, radioterapi lub skojarzeniu obu metod. We wszystkich badaniach grupa eksperymentalna otrzymywała chemioterapię opartą na związkach platyny stosownych w monoterapii lub w połączeniu z antracyklinami, metotreksatem i winblastyną. Tylko wjednym badaniu włączonym do metaanalizy stosowano karboplatynę w połączeniu z metotreksatem i winblastyną. Do wszystkich badań rekrutowano chorych z zaawansowaniem T2–T4 i tylko jedno badanie kwalifikowało chorych z klinicznie zajętymi regionalnymi węzłami chłonnymi. Wykazano zmniejszenie względnego ryzyka zgonu o 9% w grupie z chemioterapią neoadjuwantową. Wartość ta odpowiada bezwzględnej poprawie przeżycia o 3% po 5 latach i zwiększeniu prawdopodobieństwa całkowitego przeżycia z 45% do 48%, jednak różnica ta nie była znamienna. Chorzy otrzymujący chemioterapię wielolekową rokowali istotnie lepiej od tych leczonych pojedynczym cytostatykiem. W przypadku stosowania schematów wielolekowych wykazano zmniejszenie względnego ryzyka zgonu o 13% oraz wzrost odsetka chorych przeżywających pięć lat z 45% do 50%. Późniejsza metaanaliza tej samej grupy badawczej z 2005 roku została oparta na 11 badaniach z udziałem 3005 chorych. Stwierdzono istotną korzyść w zakresie przeżycia całkowitego związaną z zastosowaniem chemioterapii wielolekowej zawierającej związki platyny: pięcioprocentową, bezwzględną poprawę przeżycia po 5 latach oraz bezwzględną poprawę przeżycia wolnego od choroby wynoszącą 9% po 5 latach [115, 298].

W kolejnej metaanalizie z 2004 roku przeanalizowano 11 badań, w których uczestniczyło 2605 chorych. Czas przeżycia całkowitego był dłuższy w grupie otrzymującej chemioterapię, przy czym poprawa ta była mocniej wyrażona w badaniach, w których wykorzystano chemioterapię wielolekową z zastosowaniem cisplatyny. W tej ostatniej grupie uzyskano bezwzględną poprawę OS o 6,5% [299].

W najnowszej metaanalizie z 2016 roku podsumowano wyniki piętnastu badań obejmujących 3285 chorych. Przedoperacyjne leczenie schematami GC lub MVAC/MVC wiązało się z bezwzględną poprawą OS o 8%i bezwzględnym wzrostem odsetków przeżyć 5-letnich o 8% (45–53%). Potwierdzono ponownie, że przedoperacyjna monoterapia cisplatyną nie poprawia rokowania. W analizie tej porównano także schemat M-VAC i GC. Odsetek całkowitych odpowiedzi patomorfologicznych wynosił w przypadku schematu GC 25,7%, a schematu M-VAC — 24,3% i nie były to różnice znamienne. Schemat M-VAC charakteryzował się natomiast trendem w kierunku poprawy OS [300].

Aktualnie standardem postępowania przedoperacyjnego u chorych na raka urotelialnego pęcherza moczowego z naciekaniem mięśniówki (≥ cT2) jest zastosowanie chemioterapii wielolekowej z tzw. zagęszczeniem dawki (schemat ddMVAC, aaMVAC, ddGC). Wyniki jedynego randomizowanego badania III fazy porównującego schemat ddMVAC z GC w leczeniu przedoperacyjnym (GETUG/AFU V05 VESPER) zostały zaprezentowane po raz pierwszy w 2021 r. Dwunastotygodniowej chemioterapii przedoperacyjnej (6 × ddMVAC lub 4 × GC) zostało poddanych 493 chorych Zastosowanie zintensyfikowanego schematu ddMVAC wiązało się ze znamiennym zwiększeniem odsetka całkowitych odpowiedzi patomorfologicznych i redukcji zaawansowania miejscowego do <ypT2ypN0, oraz znamienną poprawa rokowania w odniesieniu do PFS (HR: 0,70; 95% CI 0,51–0,96) oraz OS (HR: 0,62; 95% CI 0,44–0,87). W przypadku chorych z przeciwwskazaniami do stosowania antracyklin, schematem z wyboru jest w schemat ddGC, który w randomizowanym badaniu u chorych na zaawansowanego raka urotelialnego charakteryzował się taką samą aktywnością jak ddMVAC w odniesieniu do OS, PFS i ORR i wyraźnie lepszą tolerancją [301]. W badaniu II fazy schemat ddGC zastosowany w leczeniu przedoperacyjnym prowadził do uzyskania pCR u 32% chorych oraz u kolejnych 13% do zmniejszenia zaawansowania (< ypT2). Zauważono natomiast częste występowanie (23% chorych) epizodów zakrzepowo-zatorowych, co doprowadziło do przedwczesnego zamknięcia tego badania [302].

Rekomendacje

— Chemioterapia przedoperacyjna jest standardem postępowania u chorych na raka urotelialnego pęcherza moczowego naciekającym warstwę mięśniową (I, A).

— Schematy jednolekowe lub z zastosowaniem karboplatyny w miejsce cisplatyny nie powinny być stosowane w leczeniu neoadjuwantowym (I, A).

— Rekomendowanym schematem leczenia przedoperacyjnego jest schemat ddM-VAC (I, A).

— Opcjonalne schematy leczenia przedoperacyjnego to aaMVAC oraz ddGC.

— W przypadku chorych z cechą cN0 w leczeniu operacyjnym należy zastosować 3–4 kursy chemioterapii ze zaintesyfikowaną dawką (I, A).

— W przypadku chorych z cechą N+ w leczeniu przeoperacyjnym należy zastosować 6 kursów chemioterapii ze zintensyfikowanym dawkowaniem (III, B).

— Leczenie przedoperacyjne nie zwiększa ryzyka powikłań pooperacyjnych oraz nie pogarsza rokowania chorych (I, A).

Ograniczenia chemioterapii systemowej o założeniu neoadjuwantowym

Wyniki dostępnych badań nad leczeniem przedoperacyjnym dotyczą chorych z najczęstszą postacią raka dróg wyprowadzających mocz — to jest z rakiem urotelialnym wywodzącym się z pęcherza moczowego. Problemem pozostają chorzy z histologią inną niż rak urotelialny. Relatywnie niska częstość występowania tych nowotworów uniemożliwia przeprowadzenie rozstrzygających badań klinicznych. W badaniu opublikowanym w 2017 roku przeanalizowano dane National Cancer Data Base dla 2018 chorych po radykalnej cystektomii z powodu raka pęcherza o rzadziej spotykanych wariantach histologicznych. Chorych podzielono na chorych z wariantem mikropapilarnym lub mięsakowatym, rakiem płaskonabłonkowym, gruczolakorakiem, nowotworami neuroendokrynnymi i innymi rzadkimi postaciami. We wnioskach autorzy stwierdzili, że chorzy z guzami neuroendokrynnymi odnoszą korzyści z chemioterapii neoadjuwantowej w kontekście przeżycia całkowitego. W przypadku guzów z różnicowaniem mikropapilarnym, różnicowaniem mięsakowatym lub gruczolakorakiem chemioterapia przedoperacyjna zmniejszała częstość występowania nowotworu szerzącego się poza granice narządu, co jednak nie przełożyło się na poprawę przeżycia całkowitego. W przypadku raka płaskonabłonkowego chemioterapia przedoperacyjna była całkowicie nieefektywna [303].

Brak jest randomizowanych badań III fazy nad rolą leczenia neoadjuwantowego w przypadku raka urotelialnego wywodzącego się z innych regionów układu moczowego niż pęcherz moczowy, z racji względnej rzadkości tych rozpoznań. Analiza retrospektywna wskazuje jednak na aktywność leczenia systemowego w nowotworach górnych dróg moczowych. Wykazano, że w grupie otrzymującej chemioterapię zawansowanie miejscowe pooperacyjne jest niższe niż w grupie pierwotnie leczonej operacyjnie. Częstość guzów sklasyfikowanych jako patologiczne T2 lub co najmniej T3 maleje istotnie po chemioterapii (pT2 — 65,4% vs. 48,8%; pT3 lub wyższe — 47,7% vs. 27,9%). Czternaście procent chorych, którzy otrzymali chemioterapię neoadjuwantową, uzyskuje leczeniem systemowym całkowitą remisję [304]. Inni autorzy także donoszą o obniżeniu stopnia zaawansowania miejscowego oraz o całkowitych remisjach u chorych otrzymujących leczenie neoadjuwantowe, a odsetek odpowiedzi terapeutycznych jest przez nich szacowany na 80% [305, 306]. Wskazuje się także, że to leczenie przedłuża istotne przeżycie całkowite zależne od raka; dla przeżycia całkowitego ten efekt jest także obserwowany w niektórych badaniach [307–309]. Jednak ogromnym zastrzeżeniem do tych badań jest ich retrospektywny charakter. Dysponujemy wyłącznie jednym prospektywnym badaniem drugiej fazy, z grupą zaledwie 30 chorych, w którym oceniono efektywność leczenia systemowego wielolekowego z zastosowaniem cisplatyny (lub karboplatyny w przypadku niskich wartości GFR). W tym badaniu wykazano odsetek całkowitych remisji patologicznych na poziomie 14%, zaś u 60% chorych stopień zaawansowania po leczeniu nie przekraczał pT1, co autorzy uznali za zachęcające wyniki [310]. Brak badań III fazy z randomizacją sprawia, że leczenie przedoperacyjne w raku urotelialnym górnego odcinka układu moczowego nie może być na obecnym etapie uznane jako postępowanie standardowe.

Podstawowym cytostatykiem, warunkującym efektywność leczenia systemowego, jest cisplatyna, której stosowanie u chorych na raka urotelialnego dróg moczowych jest często znacząco ograniczone. Chorzy, którzy mogą otrzymać cisplatynę, muszą spełniać liczne warunki (tzw. fit for cisplatin). U tych chorych klirens kreatyniny endogennej liczony ze wzoru Cocrofta-Gaulta powinien wynosić co najmniej 60 ml/min. Kolejnym warunkiem jest prawidłowy słuch lub utrata słuchu nie większa niż w stopniu 1. — według kryteriów Common Terminology Criteria for Adverse Events wersja 5 [311] — zatem chorzy z niedosłuchem udokumentowanym badaniem audiometrycznym i/lub utrudniającym funkcjonowanie codzienne, chorzy wymagający aparatów słuchowych nie powinni otrzymywać chemioterapii opartej o cisplatynę. Neuropatia obwodowa w stopniu powyżej 1 stanowi kolejne przeciwwskazanie do cisplatyny. W takim razie chorzy z umiarkowanymi objawami wpływającymi na codzienne funkcjonowanie nie powinni otrzymywać tego leku. Zastoinowa niewydolność serca czy zły stan ogólny także stanowią przeciwskazanie do stosowania schematów zawierających cisplatynę.

Rekomendacje

— Chorych z rozpoznaniem rzadkich postaci raka pęcherza moczowego należy kwalifikować do postępowania leczniczego/terapeutycznego indywidualnie (III, B).

— U chorych na raka urotelialnego w innych obszarach układu moczowego niż pęcherz nie należy rutynowo stosować chemioterapii przedoperacyjnej (I, A)

Leczenie uzupełniające nowotworów urotelialnych pęcherza moczowego oraz górnego odcinka układu moczowego

Leczenie uzupełniające nowotworów urotelialnych pęcherza moczowego

Inwazyjne urotelialne raki pęcherza moczowego oraz dróg moczowych przed podjęciem decyzji terapeutycznej wymagają pełnej diagnostyki obrazowej, ze względu na wysokie ryzyko choroby systemowej. Mimo potencjalnej możliwości wyleczenia, związanej z radykalną cystektomią/cystoprostatektomią, 5-letnie przeżycia w grupie chorych z pT3–pT4 pN+ M0 wynoszą około 50–60%. W przypadku raka pęcherza moczowego o zaawansowaniu regionalnym wszystkim chorym kwalifikującym się do systemowej chemioterapii zawierającej cisplatynę powinno się zaproponować leczenie neoadjuwantowe. Jeśli jednak nie było ono zastosowane, po radykalnej cystektomii/cystoprostatektomii można rozważać adjuwantową chemioterapię w oparciu o patomorfologiczne czynniki ryzyka, takie jak: zaawansowanie miejscowego pT3/4 i/lub zajęcie węzłów chłonnych (pN+) przy wykluczeniu rozsiewu odległego (TK klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy) [312, 313].

Od wielu lat toczy się debata dotycząca przesłanek dla rekomendowania adjuwantowej chemioterapii. Dane z randomizowanych badań klinicznych ukończonych przedwcześnie, głównie z powodu niskiej rekrutacji, przyniosły nieadekwatne dowody na rutynowe stosowanie adjuwantowej chemioterapii. Największe z przeprowadzonych prospektywnych randomizowanych badań III fazy (EORTC 30994) wykazało istotne wydłużenie czasu do nawrotu choroby po zastosowaniu chemioterapii uzupełniającej z cisplatyną w porównaniu z odroczeniem leczenia systemowego do czasu nawrotu (HR: 0,54, 95% CI: 0,4–0,73, p < 0,0001). Jednak mimo obserwowanej korzyści w odsetkach 5-letnich przeżyć (odpowiednio 53,6% vs. 47,7%) oraz medianach OS (odpowiednio 6,74 vs. 4,60 lat), wyniki nie wykazały znamiennej poprawy OS (HR: 0,78, 95% CI 0,56–1,08; p = 0,13) [314].

Przeprowadzone metaanalizy wskazują na wydłużenie czasu do nawrotu oraz możliwość poprawy OS u chorych po radykalnej cystektomii/cystoprostatektomi, u których stwierdza się obecność czynników ryzyka nawrotu.

Przesłanki do rekomendowania pooperacyjnej chemioterapii oparte są na patologicznym stopniowaniu choroby w przeciwieństwie do klinicznego, mniej precyzyjnego, wykorzystywanego przy kwalifikacji do chemioterapii neoadjuwantowej. Kolejnym argumentem przemawiającym za pooperacyjną chemioterapią jest brak opóźnienia w przeprowadzeniu zabiegu operacyjnego — niewątpliwie kluczowego dla ostatecznego wyniku leczenia, zwłaszcza w przypadku ograniczonej skuteczności lub nietolerancji przedoperacyjnej chemioterapii. Wadami chemioterapii pooperacyjnej pozostają: opóźnienie rozpoczęcia leczenia systemowego ukierunkowanego na chorobę mikroprzerzutową, często zdecydowanie gorsza tolerancja oraz niemożność oceny efektu leczenia.

Zgodnie z przyjętymi kryteriami do chemioterapii adjuwantowej z cisplatyną kwalifikują się chorzy z zaawansowaniem ≥ pT3 i/lub pN1, którzy powinni ją rozpocząć optymalnie w okresie do 90 dni od zabiegu operacyjnego; rekomenduje się 3–4 cykle chemioterapii. W stosowanych programach chemioterapii uzupełniającej cisplatyna nie powinna być zastępowana karboplatyną, a jeśli chory nie kwalifikuje się do chemioterapii z cisplatyną, to żadna inna chemioterapia nie jest rekomendowana [312, 313, 315, 316].

U chorych kwalifikujących się do chemioterapii systemowej z cisplatyną najczęściej rekomenduje się schemat PG (cisplatyna z gemcytabiną) oraz ddMVAC (zintensyfikowana wersja standardowego MVAC). Podstawą zmiany rekomendacji było prospektywne badanie z randomizacją porównujące program MVAC podawany w schemacie 28-dniowym i przyspieszonym, 14-dniowym z wykorzystaniem czynników wzrostu dla granulocytów. Po okresie obserwacji powyżej 7 lat w grupie chorych leczonych ddMVAC żyło 24,6%, w porównaniu do 13,2% leczonych schematem standardowym. Dodatkowo toksyczność leczenia była mniejsza w grupie leczonej ddMVAC. Bazując na tych danych, oryginalny schemat MVAC nie jest już rutynowo rekomendowany, zwłaszcza we wskazaniach okołooperacyjnych. Również w przypadku schematu cisplatyna/gemcytabina aktualnie bardziej rekomenduje się schemat 21-dniowy niż 28-dniowy, ze względu na możliwość podania wyższych dawek i potencjalnie uzyskania większej skuteczności leczenia.

Na podstawie aktualnych danych nie można jednoznacznie powiedzieć, czy natychmiastowa adjuwantowa chemioterapia w porównaniu do chemioterapii stosowanej w momencie nawrotu jest lepsza, gdyż oba sposoby wskazują na podobne wyniki w zakresie czasu przeżycia całkowitego. Chorzy powinni być informowani o potencjalnych opcjach okołooperacyjnej chemioterapii, z zaznaczeniem ograniczonych danych w kontekście chemioterapii adjuwantowej [316, 317].

Leczenie uzupełniające nieurotelialnych nowotworów pęcherza moczowego

W przypadku inwazyjnych raków pęcherza moczowego o mieszanej histopatologii (z różnicowaniem płaskonabłonkowym, gruczołowym czy sarkomatycznym) proponowana jest zarówno neoadjuwantowa (preferowana), jak i adjuwantowa chemioterapia z cisplatyną. W przypadku czystych raków płaskonabłonkowych pęcherza moczowego zarówno neoadjuwantowa, jak i adjuwantowa chemioterapia nie jest rekomendowana [312, 313, 317].

Uzupełniająca chemioterapia w nowotworach urotelialnych górnego odcinka układu moczowego

W zakresie adjuwantowej terapii systemowej dla nowotworów urotelialnych górnych dróg moczowych dysponujemy wynikami pojedynczego, randomizowanego badania brytyjskiego POUT, przeprowadzonego na 261 chorych, w którym wykazano istotną statystycznie i klinicznie poprawę czasu do progresji o 51% (DFS HR = 0,45; 0,30–0,68; p = 0,0001) przy medianie czasu obserwacji 30,3 miesiąca. Odsetki 3-letnich przeżyć wolnych od choroby wyniosły 71% (chemioterapia) i 46% (obserwacja). Na podstawie badania POUT, adjuwantowa chemioterapia jest rekomendowana u wszystkich chorych z histologicznie potwierdzonym rakiem urotelialnym górnych dróg moczowych w stopniu zaawansowania pT2–T4 N0–3 M0. Zaleca się podanie 4 cykli chemioterapii cisplatyna/karboplatyna z gemcytabiną, które powinno być rozpoczęte w okresie do 90 dni od nefroureterektomii.

Leczenie uzupełniające z wykorzystaniem immunoterapii

Immunoterapia z wykorzystaniem inhibitorów punktów kontrolnych znajduje zastosowanie w leczeniu paliatywnym chorych na zaawansowane raki urotelialne, dając szansę na poprawę rokowania oraz lepszą tolerancję leczenia. Przeprowadzono jest kilka badań III fazy nad rolą monoterapii atezolizumabem, niwolumabem, pembrolizumabem jako leczenia uzupełniającego po radykalnej cystektomii/cystoprostatektomii [318].

W pierwszym opublikowanym badaniu III fazy obejmującym 809 chorych (IMvigor010) oceniającym rolę uzupełniającej immunoterapii atezolizumabem, nie udało się osiągnąć zamierzonego pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci znamiennej poprawy czasu wolnego od choroby (DFS, disease-free survival). Do badania kwalifikowano chorych po radykalnych zabiegach operacyjnych z wysokim ryzykiem nawrotu raka urotelialnego dróg moczowych definiowanym jako ypT2–Ta lub ypN+ (w przypadku podania neoadjuwantowej chemioterapii) lub pT3–4a, pN+ u chorych, którzy nie kwalifikowali się do uzupełniającej chemioterapii opartej o cisplatynę. Mediana DFS wyniosła 19,4 miesiąca (95% CI 15,9–24,8) dla atezolizumabu oraz 16,6 miesiąca (11,2–24,8) w przypadku obserwacji [HR: 0,89 (95% CI 0,74–1,08); p = 0,24] [319].

Wstępne wyniki kolejnego badania III fazy (CheckMate 274) nad rocznym leczeniem uzupełniającym niwolumabem u chorych z wysokim ryzykiem nawrotu raka urotelialnego dróg moczowych, opublikowane na kongresie ASCO GU w 2021 roku wskazały na istotną poprawę DFS; mediana wyniosła 21 vs. 10,9 miesiąca, niezależnie od poziomu ekspresji PD–L1. W badaniu uczestniczyło 709 chorych. Oczekiwane są pełne wyniki badania.

Na obecnym etapie adjuwantowa immunoterapia u chorych na raki urotelialne nie jest rekomendowana [312, 316, 317].

Rekomendacje

— Rekomenduje się adjuwantową chemioterapię systemową opartą o cisplatynę chorym po radykalnej cystektomii/cystoprostatektomii w stopniu zaawansowania pT3/4 i/lub pN+, jeśli nie otrzymali neoadjuwantowej chemioterapii (II, B).

— Zastosowanie uzupełniającej chemioterapii opartej o cisplatynę nie poprawa znamiennie rokowania chorych w porównaniu do zastosowania tej samej chemioterapii w momencie nawrotu choroby (I, A).

— Rekomenduje się chemioterapię uzupełniającą opartą o schemat GC lub GK (w przypadku GFR < 50 ml/ /min) u chorych na raka urotelialnego górnych dróg moczowych, którzy nie otrzymali neoadjuwantowej chemioterapii (II, A).

— Rekomenduje się udział w badaniach klinicznych nad rolą okołooperacyjnej terapii systemowej.

Pierwsza linia leczenia systemowego

Rak urotelialny

U około połowy chorych na raka urotelialnego stwierdza się nawrót choroby po leczeniu radykalnym, który w większości przypadków manifestuje się wystąpieniem przerzutów odległych. Ograniczony nawrót miejscowy obserwuje się u około 30% chorych. Chorobę pierwotnie uogólnioną stwierdza się u około 10% chorych [320].

Podstawową metodą leczenia chorych na przerzutowego raka urotelialnego jest chemioterapia. Kwalifikacja do leczenia wymaga wnikliwej i kompleksowej analizy pod kątem stanu sprawności, wydolności narządowej oraz występowania chorób współistniejących [321]. W ocenie potencjalnych korzyści z chemioterapii pierwszej linii stosowana jest skala Bajorina (tab. 5) [322].

Oceny odpowiedzi należy dokonać po 2–3 cyklach chemioterapii. W przypadku potwierdzenia korzyści klinicznej oraz akceptowalnej toksyczności leczenie kontynuuje się do 4–6 cykli.

Chorzy kwalifikujący się do leczenia cisplatyną

U chorych w dobrym stanie sprawności (ECOG 0–1) z prawidłową czynnością nerek oraz bez istotnych klinicznie chorób współistniejących wskazane jest zastosowanie schematów wielolekowych opartych o cisplatynę. W przypadku około 10–15% chorych, ze zmianami przerzutowymi ograniczonymi do węzłów chłonnych oraz prawidłową aktywnością fosfatazy alkalicznej oraz dehydrogenazy mleczanowej (LDH, lactate dehydrogenase), możliwe jest uzyskanie długotrwałej kontroli choroby [323, 324]. Wybór schematu chemioterapii powinien być rozpatrywany indywidualnie zależnie od sytuacji klinicznej oraz profilu toksyczności poszczególnych leków.

KPS — Karnofsky Performance Score

W badaniu trzeciej fazy porównano efektywność schematu GC (gemcytabina, cisplatyna) ze standardowym schematem MVAC (metotreksat, winblastyna, doksorubicyna, cisplatyna; rytm podawania co 28 dni); nie stwierdzono różnic w skuteczności (mediana czasu przeżycia całkowitego ok. 14 miesięcy), przy jednocześnie wyraźnie lepszej tolerancji schematu dwulekowego [323]. Z kolei w badaniu EORTC30924 oceniono skuteczność i tolerancję schematu HD-MVAC (rytm podawania co 14 dni; pierwotna profilaktyka gorączki neutropenicznej z użyciem G-CSF) oraz standardowego MVAC [324]. Odsetek odpowiedzi obiektywnych w grupie otrzymującej HD-MVAC wyniósł 72%, natomiast w grupie MVAC — 58%. Mediana czasu wolnego od progresji (PFS, progression-free survival) wyniosła odpowiednio 9,5 miesiąca wobec 8,1 miesiąca, a mediana OS wyniosła w obu grupach 15 miesięcy. W grupie leczonej schematem (HD-MVAC) wyższy był odsetek chorych przeżywających pięć lat — 21,8% wobec 13,5% (MVAC). Podkreślić należy istotnie lepszą tolerancję schematu HD-MVAC (mniejsza toksyczność hematologiczna, niższa częstość występowania gorączki neutropenicznej oraz zapalenia śluzówek).

W związku z powyższym u chorych kwalifikujących się do chemioterapii opartej o cisplatynę zaleca się stosowanie schematu GC lub HD-MVAC.

U chorych w dobrym stanie sprawności, bez istotnych obciążeń internistycznych oraz wskaźnikiem filtracji kłębuszkowej (GFR, glomerular filtration rate) 40–60 ml/min można rozważyć zastosowanie schematu GC z rozfrakcjonowaniem dawki cisplatny („split-dose”) — gemcytabina 1250 mg/m2 (d1,8) oraz cisplatyna 35 mg/m2 (d1,8) co 21 dni [325, 326].

W ramach badania EORTC 30987 oceniano również wartość intensyfikacji leczenia pierwszej linii przez zastosowanie schematu trójlekowego PCG (paklitaksel, gemcytabina, cisplatyna) [327], w porównaniu do schematu GC. Stwierdzono wyższy odsetek odpowiedzi obiektywnych w ramieniu eksperymentalnym 95,5%, wobec 43.6% , jednak bez znamiennych różnic w medianach OS w populacji intention-to-treat. Zastosowanie schematu PCG związane było z wyższą toksycznością. W analizie post-hoc, po wyłączeniu chorych, którzy nie otrzymali planowanego leczenia (8%), stwierdzono znamienne statystycznie zwiększenie mediany OS o 3,2 miesiąca (PCG vs. GC). Dodatkowo korzyść ze schematu trójlekowego stwierdzono wyłącznie u chorych z lokalizacją ogniska pierwotnego w pęcherzu moczowym [327]. Schemat ten może być rozważany jako leczenie pierwszej linii u wybranych chorych.

Dotychczas nie wykazano korzyści z jednoczasowej chemioimmunoterapii [328, 329] w leczeniu chorych na przerzutowego raka urotelialnego, a postępowanie takie powinno być prowadzone wyłącznie w ramach badań klinicznych.

Chorzy z przeciwskazaniami do leczenia cisplatyną

Postępowanie u chorych niekwalifikujących się do chemioterapii opartej o cisplatynę zależne jest od stanu sprawności oraz występowania chorób współistniejących.

U chorych w średnim stanie sprawności (ECOG 2) lub z istotnymi obciążeniami stosuje się gemcytabinę w skojarzeniu z karboplatyną. W badaniu EORTC 30986 porównano skuteczność tego schematu ze schematem MCAVI (metotreksat, karboplatyna, winblastyna) [330]. Nie stwierdzono różnic w skuteczności, przy lepszej tolerancji gemcytabiny z karboplatyną. Należy podkreślić, że u chorych kwalifikujących się do chemioterapii opartej o cisplatynę, nie należy stosować zamiennie karboplatyny ze względu na jej niższą efektywność [331]. U chorych niekwalifikujących się do leczenia pochodnymi platyny możliwe jest także zastosowanie skojarzenia gemcytabiny z paklitakselem [332] lub gemcytabiny w monoterapii [333].

U chorych niekwalifikujących się do chemioterapii opartej o cisplatynę, w przypadku dostępności, można rozważyć w ramach leczenia pierwszej linii immunoterapię atezolizumabem [334] lub pembrolizumabem [335], jednak wyłącznie u chorych z potwierdzoną odpowiednimi testami ekspresją PD-L1 (atezolizumab PD-L1 ≥ 5%; pembrolizumab CPS ≥ 10). Odsetki odpowiedzi obiektywnych sięgają w tej populacji 23–29%, w tym około 7–9% odpowiedzi całkowitych [334, 335].

U chorych w średnim stanie sprawności (ECOG 2) z istotnymi współchorobowościami (w tym przewlekła choroba nerek z GFR < 30 ml/min) oraz u chorych ze złym stanem sprawności zaleca się najlepsze leczenie objawowe (BSC, best supportive care), ze względu na brak korzyści z leczenia systemowego w tych grupach chorych, przy jego złej tolerancji [322, 330].

Leczenie podtrzymujące

U chorych, u których uzyskano co najmniej stabilizację choroby po 4–6 cyklach chemioterapii opartej o pochodną platyny z gemcytabiną, należy rozważyć leczenie podtrzymujące awelumabem (rozpoczęcie leczenia w ciągu 4–10 tygodni od zakończenia chemioterapii). W badaniu trzeciej fazy JAVELIN Bladder 100 postępowanie to zwiększyło znamiennie medianę OS z 14,3 mies. w grupie BSC do 21,4 mies. w grupie chorych otrzymujących immunoterapię [120]. Korzyść z leczenia podtrzymującego stwierdzono niezależnie od ekspresji PD-L1, obecności przerzutów trzewnych, schematu chemioterapii pierwszej linii (gemcytabina z cisplatyną, gemcytabina z karboplatyną), czy też uzyskanej odpowiedzi. Działania niepożądane o podłożu immunologicznym (irAE, immune-related adverse events) wystąpiły u 29% chorych, a u 7% miały one stopień nasilenia ≥ 3. według CTC AE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) [336]. Leczenie podtrzymujące awelumabem nie jest obecnie refundowane w Polsce.

Nowotwory o histologii innej niż urotelialna

Nowotwory złośliwe dróg moczowych o utkaniu histologicznym innym niż rak urotelialny występują rzadko (ok. 10% przypadków), czego konsekwencją jest brak ustalonych standardów postępowania. Chorzy powinni być konsultowani w ośrodkach o najwyższym stopniu referencyjności, a strategia leczenia ustalana w ramach zespołu interdyscyplinarnego. W razie możliwości, wskazane jest włączanie chorych do badań klinicznych.

W leczeniu paliatywnym w przypadku stwierdzenia nowotworu o mieszanym utkaniu histologicznym, to jest: rak urotelialny z obecnością komponenty mikrobrodawkowatej, płaskonabłonkowej, sarkomatycznej lub gruczołowej, stosuje się leczenie jak w raku urotelialnym [337]. W razie rozpoznania utkania raka płaskonabłonkowego rozważyć należy zastosowanie chemioterapii według schematu TIP (paklitaksel, ifosfamid, cisplatyna) [338, 339]. Z kolei u chorych na raka gruczołowego stosuje się schematy wykorzystywane w leczeniu gruczolakoraków przewodu pokarmowego — przede wszystkim schemat FOLFOX (5-fluorouracyl, leukoworyna, oksaliplatyna) [340], a także schemat TIP [122]. Analogiczne postępowanie stosuje się u chorych na raka moczownika (w 90% przypadków utkanie gruczolakoraka) [338, 340–342]. W przypadku stwierdzenia obecności utkania raka drobnokomórkowego lub neuroendokrynnego stosuje się chemioterapię według schematów wykorzystywanych w leczeniu chorych na drobnokomórkowego raka płuca to znaczy etopozyd w skojarzeniu z cisplatyną lub karboplatyną [343, 344].

Rekomendacje

— U chorych na przerzutowego raka urotelialnego w kwalifikacji do leczenia systemowego pierwszej linii należy uwzględnić stan sprawności, wydolność narządową oraz choroby współistniejące (II, A).

— W razie braku przeciwwskazań w pierwszej linii leczenia zalecane są schematy chemioterapii oparte o cisplatynę (GC, HD-MVAC + G-CSF) (I, A).

— U chorych na przerzutowego raka urotelialnego z przeciwskazaniami do leczenia cisplatyną zalecane jest zastosowanie gemcytabiny z karboplatyną (I, B).

— U chorych, którzy uzyskali co najmniej stabilizację po chemioterapii pierwszej linii opartej o gemcytabinę w skojarzeniu z pochodną platyny, wskazane jest zastosowanie leczenia podtrzymującego awelumabem (I, A).

— U chorych na raka urotelialnego ze stwierdzoną ekspresją PD-L1, którzy nie kwalifikują się do leczenia cisplatyną, można zastosować w pierwszej linii leczenia atezolizumab lub pembrolizumab (II, B).

— U chorych w stanie sprawności ECOG 2 z istotnymi klinicznie chorobami współistniejącymi oraz chorych w stanie sprawności ECOG ≥ 3 zaleca się wyłącznie najlepsze leczenie objawowe (I, A).

Druga linia leczenia

Chemioterapia

Większość danych dotyczących aktywności konkretnych leków cytotoksycznych lub ich skojarzeń w leczeniu drugiej i kolejnych linii raka urotelialnego pochodzą przede wszystkim z niewielkich badań II fazy oraz pojedynczego badania III fazy porównującego winfluninę do leczenia objawowego w populacji 370 chorych. W badaniach II fazy gemcytabina [345], paklitaksel [346], docetaksel [347] czy pemetreksed [348] pozwalały na osiągnięcie obiektywnych odpowiedzi w zakresie 10–28% oraz mediany OS w zakresie 7,7–9,6 mies. Zastosowanie schematów skojarzonych gemcytabina + paklitaksel [349–351] lub paklitaksel + karboplatyna [352] wiązało się z uzyskiwaniem obiektywnych odpowiedzi w zakresie 27–44% i medianami OS 7,9– –13 miesięcy. W badaniu III fazy, winflunina zastosowana w II linii pozwoliła na uzyskanie obiektywnych odpowiedzi u 8,6% chorych i kontroli choroby u 41,1% chorych w porównaniu do leczenia objawowego, w przypadku którego stabilizację (bez obiektywnych odpowiedzi) obserwowano jedynie u 24,8% chorych [353]. Ostateczna analiza przeżycia całkowitego obejmująca wyłącznie chorych spełniających kryteria protokołu wykazała, że zastosowanie winfluniny wiązało się ze znamiennym zmniejszeniem względnego ryzyka zgonu o 22% (HR: 0,78; 95% CI: 0,61–0,96) przy medianach OS wynoszących 6,9 miesiąca (winflunina) oraz 4,3 miesiąca (leczenie objawowe) [354]. Najbardziej wiarygodne dane dotyczące aktywności chemioterapii w ≥ 2 linii leczenia dostarczają najnowsze badania kliniczne III fazy oceniające nowe strategie terapeutyczne w porównaniu do jednolekowej chemioterapii (docetaksel, paklitaksel lub winflunina). W tych badaniach (Keynote-045, EV-301) zastosowanie chemioterapii (bez szczegółowych danych dotyczących aktywności konkretnego leku) wiązało się z uzyskaniem obiektywnych odpowiedzi u 11,4% (w tym CR u 3,3%) i stabilizacji choroby u 33,5% chorych w ramach II linii leczenia oraz obiektywnych odpowiedzi u 17,9% (w tym CR u 2,7%) i stabilizacji u 35,5% w III linii leczenia [355, 356]. Mediany OS i PFS dla chemioterapii w II linii (Keynote-045) wyniosły odpowiednio 7,3 mies. i 3,3 mies. [357], a w III linii (EV-301) – odpowiednio 7,4 miesiąca i 3,3 miesiąca [356]. Wyniki najnowszych badań, w których monoterapia docetakselem, paklitakselem lub winfluniną stanowiła komparator, wskazują na możliwość uzyskania korzyści klinicznej z zastosowania chemioterapii u 40–50% chorych, w tym obiektywnych odpowiedzi u 12–18% chorych w ramach ≥ 2 linii leczenia, przy relatywnie niewielkim, udowodnionym wpływie na poprawę rokowania.

Immunoterapia

Pembrolizumab (przeciwciało anty-PD1) został porównany do jednolekowej chemioterapii (docetaksel, paklitaksel lub winflunina) stosowanej co 3 tygodnie, w ramach badania klinicznego III fazy (KEYNOTE-045). Do badania zakwalifikowano 542 chorych na raka urotelialnego miedniczki nerkowej, moczowodu, pęcherza lub cewki moczowej po niepowodzeniu wcześniejszej terapii opartej o pochodne platyny. Chorzy mogli otrzymać wcześniej do 2 linii chemioterapii paliatywnej lub wyłącznie chemioterapię okołooperacyjną opartą o platyny, pod warunkiem, że nawrót nastąpił w ciągu 12 miesięcy od jej zakończenia. Zastosowanie pembrolizumabu pozwoliło na znamienne zwiększenie odsetka obiektywnych odpowiedzi do 21,1% (w tym 7,0% odpowiedzi całkowitych), wobec 11,4% w przypadku chemioterapii (w tym 3,3% — odpowiedzi całkowite). Chociaż nie zaobserwowano znamiennych różnic w zakresie zmniejszenia względnego ryzyka progresji lub zgonu (HR dla PFS = 0,96; 95% CI: 0,79–1,16), to odsetki przeżyć 2-letnich wolnych od progresji wynosiły 12,4% (pembrolizumab), wobec 3,0% (chemioterapia). Zastosowanie pembrolizumabu wiązało się ze znamienną redukcją względnego ryzyka zgonu o 30% (HR: 0,70; 95% CI: 0,57–0,85).

Inne leki, z grupy inhibitorów punktów kontrolnych, zostały zarejestrowane przez agencje regulatorowe do leczenia chorych po niepowodzeniu chemioterapii opartej o platyny na podstawie wyników jednoramiennych badań II fazy. W badaniu CheckMate 275, w populacji 270 chorych, niwolumab pozwolił na uzyskanie obiektywnych odpowiedzi u co piątego chorego (19,6%), a mediany PFS i OS wynosiły odpowiednio 2,0 i 8,74 miesięcy [358]. Z kolei durwalumab został zarejestrowany na podstawie badania fazy I/II obejmującego 191 chorych na zaawansowanego raka urotelialnego. W analizowanej populacji durwalumab pozwolił na uzyskanie 17,8% obiektywnych odpowiedzi (w tym 3,7% odpowiedzi całkowite). Mediany PFS i OS wynosiły 1,5 i 18,2 miesięcy [359]. Po dwóch latach od uzyskania rejestracji przez FDA, z uwagi na niekorzystne wyniki badań III fazy na wcześniejszych etapach choroby, producent durwalumabu złożył wniosek o wycofanie rejestracji tego leku w ≥ 2 linii leczenia zaawansowanego raka urotelialnego. Również w przypadku atezolizumabu, rejestracja tego leku po niepowodzeniu chemioterapii opartej o platyny była oparta na wynikach badania II fazy IMvigor210 [360]. W badaniu tym, w populacji 220 chorych, atezolizumab pozwolił na uzyskanie 26% obiektywnych odpowiedzi, jednak nie zaraportowano median OS i PFS w całej populacji chorych [361]. W celu dokładnej weryfikacji korzyści ze stosowania atezolizumabu w ramach ≥ 2 linii leczenia chorych na zaawansowanego raka urotelialnego przeprowadzono badanie III fazy. W ramach badania IMvigor211 931 chorych przydzielono losowo do ramienia otrzymującego atezolizumab lub chemioterapię (paklitaksel, docetaksel lub winflunina) [362]. Zastosowanie atezolizumabu nie poprawiło znamiennie rokowania w porównaniu do chemioterapii — mediany OS wynosiły 11,1 miesiąca (atezolizumab) oraz 10,6 miesiąca (chemioterapia), przy HR: 0,87; 95% CI: 0,63–1,21. W marcu 2021 roku, FDA wycofała rejestrację atezolizumabu dla leczenia chorych na raka urotelialnego po niepowodzeniu chemioterapii opartej o pochodne platyny.

Leczenie ukierunkowane molekularnie

Koniugaty przeciwciało–lek cytotoksyczny

Koncepcja stosowania koniugatów przeciwciało–lek cytotoksyczny pozwala na związanie wysokotoksycznych związków chemicznych z ukierunkowanym molekularnie modułem transportowym, którym jest przeciwciało. Rekombinowane przeciwciało poprzez antygenowo-swoisty fragment zmienny (Fab) łączy się z określonym epitopem docelowego białka zlokalizowanego na powierzchni komórki nowotworowej. Związane przez przeciwciało i unieruchomione białko powierzchniowe ulega internalizacji, a następnie wewnątrzkomórkowej degradacji enzymatycznej w obrębie lizosomów. W procesie degradacji lizosomalnej dochodzi do odłączenia cząsteczki chemioterapeutyku od degradowanego przeciwciała i uruchomienia wewnątrzkomórkowych procesów cytotoksycznych prowadzących do zniszczenia komórki nowotworowej. Tym samym koniugaty przeciwciało–lek cytotoksyczny stanowią unikalną formę celowanej chemioterapii pozwalającej na deponowanie chemioterapeutyku w tkankach docelowych z istotnym ograniczeniem toksyczności systemowej. Enfortumab wedotin jest konjugatem przeciwciała rozpoznającego białko adhezyjne (Nektyna-4), które ulega bardzo wysokiej ekspresji na powierzchni komórek raka urotelialnego oraz leku cytotoksycznego monometylu aurystatyny E, będącego inhibitorem polimeryzacji mikrotubul. Do badania III fazy EV-301 włączono 608 chorych na zaawansowanego raka urotelialnego po niepowodzeniu chemioterapii opartej o pochodne platyny i immunoterapii inhibitorami punktów kontrolnych. Chorych losowo przydzielono do ramienia otrzymującego enfortumab vedotin 1,25 mg/kg masy ciała w dniu 1., 8., 15., co 28 dni lub ramienia kontrolnego otrzymującego paklitaksel, docetaksel lub winfluninę w cyklu 3-tygodniowym [356]. Zastosowanie enfortumabu wedotinu wiązało się ze znamienną redukcją względnego ryzyka zgonu o 30% (HR: 0,70; 95% CI: 0,56–0,89), przy medianach OS — 12,88 miesiąca (enfortumab vedotin) oraz 8,97 miesiąca (chemioterapia). Obserwowano również znamienną poprawę w zakresie PFS — HR = 0,60 (95% 0,51–0,75), przy medianach wynoszących 5,55 miesiąca i 3,71 miesiąca, odpowiednio w ramionach eksperymentalnym i kontrolnym. Zastosowanie enfortumabu wedotinu, w porównaniu do chemioterapii, wiązało się z uzyskaniem znamiennie wyższego odsetka obiektywnych odpowiedzi — odpowiednio 40,6% wobec 17,9%, w tym odpowiedzi całkowitych 4,9% wobec 2,7%. Uwzględniając stabilizację, kontrolę choroby osiągnięto u 71,9% chorych w ramieniu eksperymentalnym i u 53,4% w ramieniu kontrolnym. Działania niepożądane miały podobne nasilenie w obu ramionach — odpowiednio w stopniu G1–4 oraz G3–4 u 94% i 51% w ramieniu z enfortumabem wedotinem oraz 92% i 50% w ramieniu z chemioterapią. Typowymi działaniami niepożądanymi dla konjugatu były reakcje skórne (wysypka i ciężkie reakcje skórne), występujące u 40% chorych (u 15% w stopniu G3–4), hiperglikemia (6% chorych) oraz obwodowa neuropatia występująca u 46% chorych (w tym stopień G3–4 u 5%). Uszkodzenia zakończeń nerwowych obejmowały zarówno neurony czuciowe (44% chorych, w tym G3–4 — 4%), jak i ruchowe (7% chorych, w tym G3–4 —2%) [356].

Drobnocząsteczkowy inhibitor kinaz FGFR

Podtyp luminalny I raka urotelialnego charakteryzuje się niską immunogennością oraz niską ekspresją PD-L1 w mikrośrodowisku guza, przez co jest generalnie mało wrażliwy na klasyczną immunoterapię [363]. Natomiast w tym podtypie raka urotelialnego, znacznie częściej niż w pozostałych, stwierdza się liczne zaburzenia w obrębie genu FGFR kodującego receptor czynnika wzrostu fibroblastów [364]. Mutacje i fuzje w obrębie genów FGFR2/3 są odpowiedzialne za aktywację szlaków sygnałowych warunkujących rozwój i progresję choroby nowotworowej. Około 20% chorych na raki urotelialne, a w górnym odcinku układu moczowego do 37% przypadków, ma zaburzenia w obrębie genów FGFR. Erdafitynib, inhibitor kinaz tyrozynowych receptorów FGFR1–4, został oceniony w badaniu jednoramiennym, II fazy, BLC2001 w populacji 99 chorych na raka urotelialnego z zaburzeniami FGFR, po niepowodzeniu wcześniejszej chemioterapii opartej o pochodne platyny i ewentualnej immunoterapii [365]. Chorzy otrzymywali erdafitynib doustnie w dawce 8 mg/d. Zastosowanie inhibitora FGFR pozwoliło na uzyskanie obiektywnych odpowiedzi u 40% chorych (w tym całkowitych u 3%); natomiast u chorych otrzymujących wcześniej również immunoterapię, odsetek obiektywnych odpowiedzi wyniósł 59%. Mediana PFS wyniosła 5,5 miesiąca, a OS — 13,8 miesiąca. Działania niepożądane obserwowano u praktycznie wszystkich chorych, w tym w stopniu nasilenia G3-4, które można było neutralizować redukcją dawki, u 43%. Zakończenie leczenia z powodu toksyczności konieczne było u 13% chorych [365].

Rekomendacje

— Leczeniem z wyboru u chorych na zaawansowanego raka urotelialnego po niepowodzeniu chemioterapii opartej o pochodne platyny jest immunoterapia w oparciu o pembrolizumab (I, A).

— Leczeniem z wyboru u chorych na zaawansowanego raka urotelialnego po niepowodzeniu chemioterapii oraz immunoterapii jest enfortumab wedotin (I, A).

— U chorych na zaawansowanego raka urotelialnego, którzy w pierwszej linii otrzymali chemioterapię w skojarzeniu z immunoterapią, w ramach drugiej linii należy zastosować enfortumab wedotin (I, A) lub monoterapię paklitakselem, docetakselem lub winfluniną (I, B).

— U chorych na zaawansowanego raka urotelialnego, po niepowodzeniu chemioterapii opartej po pochodne platyny, w przypadku których nie ma możliwości zastosowania immunoterapii ani enfortumabu wedotinu, należy rozważyć zastosowanie chemioterapii opartej o paklitaksel, docetaksel lub winfluninę (I, B) lub schematy skojarzone paklitaksel + gemcytabina, paklitaksel + karboplatyna (II, B).

Monitorowanie chorych z rozpoznaniem raka wywodzącego się z nabłonka dróg moczowych

Rak pęcherza moczowego nienaciekający warstwy mięśniowej (NMIBC)

Ze względu na ryzyko nawrotu i progresji, chorzy z NMIBC wymagają nadzoru po leczeniu. Obecnie przyjmuje się, że częstość badań kontrolnych oraz czas trwania monitorowania chorych z NMIBC powinny opierać się na szacowanym ryzyku nawrotu oraz progresji. Jednak większość obecnie dostępnych danych ma charakter retrospektywny. Brakuje również badań z randomizacją, analizujących możliwość bezpiecznego zmniejszenia częstości wykonywanych badań kontrolnych.

Wytyczne EAU wskazują na cystoskopię jako najlepszą metodę monitorowania chorych z rakiem pęcherza moczowego Ta T1 CIS [366]. Zwracają również uwagę, że pierwsza cystoskopia po 3 miesiącach od przezcewkowej resekcji guza pęcherza moczowego jest ważnym czynnikiem prognostycznym nawrotów i progresji [105, 367, 368], a prawdopodobieństwo nawrotu w górnych drogach moczowych wzrasta u chorych z guzami mnogimi i guzami o dużym ryzyku [41].

W przypadku guzów Ta niskiego ryzyka, wytyczne EAU zalecają pierwszą cystoskopię po 3 miesiącach od zabiegu TURBT, kolejną za 9 miesięcy, następne co rok (przez okres pięciu lat) [366].

W przypadku guzów wysokiego ryzyka, wytyczne EAU zalecają wykonanie cystoskopii oraz cytologii osadu moczu po 3 miesiącach od zabiegu TURBT, kolejne co 3 miesiące przez okres dwóch lat, następne co 6 miesięcy przez okres trzech lat, później jeden raz w roku. Dodatkowo jeden raz w roku zalecana jest ocena górnych dróg moczowych (preferowane jest obrazowanie z wykorzystaniem tomografii komputerowej) [366].

W przypadku guzów Ta pośredniego ryzyka, zalecane jest monitorowanie zindywidualizowane, wykorzystujące cystoskopię.

U chorych z dodatnim wynikiem cytologii osadu moczu i bez widocznego guza w pęcherzu, zaleca się wykonanie mappingu pęcherza lub cystoskopii z biopsją pod kontrolą PDD oraz dodatkowo sprawdzenie lokalizacji pozapęcherzowych (tomografia komputerowa, biopsja cewki sterczowej) [366].

Natomiast u chorych z pierwotnym rakiem pęcherza TaLG/G1–2, przy braku możliwości wykonania cystoskopii lub odmowy jej wykonania przez chorego, należy rozważyć użycie USG do monitorowania.

W miarę dostępności, u mężczyzn badanie cystoskopowe powinno być wykonywane cystoskopem giętkim.

Rak pęcherza moczowego naciekający warstwę mięśniową (MIBC)

W przypadku MIBC, do wznowy miejscowej dochodzi zwykle w ciągu pierwszych dwóch lat po wstępnym leczeniu (najczęściej w ciągu 6 do 18 miesięcy po operacji). Jednak późne nawroty mogą wystąpić nawet do pięciu lat po zabiegu. U chorych po zabiegu cystektomii radykalnej, zaleca się TK klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy co 6 miesięcy przez pierwsze trzy lata, następnie co rok [369].

Dodatkowo, chorzy z chorobą wieloogniskową, NMIBC z CIS lub dodatnimi marginesami chirurgicznymi w obrębie moczowodu są bardziej narażeni na rozwój raka urotelialnego górnych dróg moczowych, który może rozwinąć się późno (> 3 lat) [370]. U tych chorych konieczne jest monitorowanie górnych dróg moczowych (preferowane jest obrazowanie z wykorzystaniem tomografii komputerowej) [371]. Ponadto, chorzy z chorobą wieloogniskową, CIS lub guzem w obrębie cewki sterczowej powinni być monitorowani z wykorzystaniem uretroskopii i/lub cytologii osadu moczu.

U chorych po leczeniu zabiegowym MIBC należy również prowadzić monitoring czynnościowy i metaboliczny, związany z powikłaniami po wytworzeniu zastępczego odprowadzenia moczu (powikłania te mogą pojawić się późno, nawet > 15 lat) [372]. Do najczęstszych powikłań należą: niedobór witaminy B12, kwasica metaboliczna, pogorszenie czynności nerek, zakażenia układu moczowego, kamica moczowa, zwężenie zespoleń moczowodowych lub jelitowych, powikłania okołostomijne, problemy z nietrzymaniem lub zatrzymaniem moczu (u chorych z zastępczym pęcherzem jelitowym) [105].

Szczególną grupę chorych z MIBC stanowią chorzy poddani leczeniu trojmodalnemu. Celem monitoringu u tych chorych jest wykrycie zarówno wznowy miejscowej, jak i odległych przerzutów. Do monitorowania wznowy miejscowej zalecana jest cystoskopia, natomiast do monitorowania przerzutów tomografia komputerowa. Kontrole zalecane są co 3–4 miesiące przez pierwsze trzy lata, następnie co 6 miesięcy (schemat ten może być zastosowany u większości chorych). Monitoring z wykorzystaniem TK powinien być prowadzony przez okres pięciu lat (schemat ten podobnie może być zastosowany u większości chorych) [369].

Rak urotelialny górnych dróg moczowych (UTUC, upper urinary tract urothelial cell carcinoma)

W przypadku chorych z UTUC, monitoring zależy od zastosowanego leczenia [373, 374]. Chorzy po zabiegu radykalnej nefroureterektomii z powodu guzów niskiego ryzyka powinni mieć wykonaną cystoskopię po 3 miesiącach od zabiegu, kolejną 9 miesięcy później, następnie co rok przez okres pięciu lat [375]. Natomiast chorzy po zabiegu radykalnej nefroureterektomii z guzami wysokiego ryzyka powinni mieć wykonaną cystoskopię oraz cytologię osadu moczu po 3 miesiącach od zabiegu. Kolejne cystoskopie z cytologiami osadu moczu powinny być wykonywane co 3 miesiące przez dwa lata, następnie co 6 miesięcy do pięciu lat po zabiegu. Później jeden raz w roku. Dodatkowo zalecana jest również TK klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy co 6 miesięcy przez dwa lata, kolejne jeden raz w roku [375].

U chorych po zabiegu nerkooszczędzającym z powodu guzów niskiego ryzyka zalecane jest wykonanie cystoskopii oraz tomografii komputerowej po 3 i 6 miesiącach od zabiegu, następnie jeden raz w roku przez okres pięciu lat [375]. Dodatkowo zalecana jest uretereoskopia (URS) w 3 miesiącu po zabiegu [376]. Natomiast u chorych po leczeniu nerkooszczędzającym z powodu guzów wysokiego ryzyka zalecana jest cystoskopia, cytologia osadu moczu oraz tomografia komputerowa po 3 i 6 miesiącach od zabiegu, następnie jeden raz w roku [375]. Dodatkowo rekomenduje się wykonanie uretereoskopii (URS) z cytologią osadu moczu (in situ) w 3 i 6 miesiącu po zabiegu [376].

Rekomendacje

— Chorzy z rakiem wywodzącym się z nabłonka dróg moczowych powinni być odpowiednio monitorowani po zastosowanym leczeniu (I–III, A).

— Strategia monitorowania powinna być dopasowana do rodzaju nowotworu, ryzyka choroby nowotworowej i/lub zastosowanego leczenia (I–III, A).

Nowotwory cewki moczowej

Epidemiologia

Pierwotny rak cewki moczowej jest rzadkim nowotworem, odpowiedzialnym za: < 1% wszystkich nowotworów układu moczowo-płciowego. Standaryzowany względem wieku stosunek wynosi 4,3/milion u mężczyzn i 1,5/milion u kobiet, (2,9: 1) [377].

Etiologia

Czynnikami predysponującymi u mężczyzn są:

1. zwężenia cewki moczowej [378],

2. przewlekłe cewnikowanie,

3. uretroplastyka [379],

4. radioterapia [380],

5. przewlekłe zapalenie cewki moczowej,

6. choroby przenoszone drogą płciową (zwłaszcza wirus HPV) [381],

7. liszaj twardzinowy [382].

U kobiet:

1. uchyłki cewki moczowej [383],

2. nawracające infekcje dróg moczowych.

Klasyfikacja TNM [384]

T — guz pierwotny

TX — brak możliwości oceny zaawansowania

T0 — brak guza

Cewka męska i żeńska

Ta — Nieinwazyjny rak brodawczakowty, polipowaty lub brodawkowaty

Tis — rak in situ

T1 — guz naciekający podnabłonkową tkankę łączną

T2 — Guz naciekący: ciało gąbczaste i/lub prostatę i/lub mięsienie okołocewkowy

T3 — Guz naciekający: ciała jamiste i/lub przekraczający torebkę stercza, przednią powierzchnię pochwy, szyje pęcherza moczowego (przez ciągłość z gruczołu krokowego)

T4 — Guz nacieka inne organy sąsiadujące (pęcherz moczowy)

Rak urotelialny gruczołu krokowego

Tis — pu rak in situ, cewki sterczowej

Tis — pd rak in situ, przewodów wyprowadzających gruczołu krokowego

T1 — Guz naciekający podnabłonkową tkankę łączną (przy raku cewki sterczowej)

T2 — Guz naciekający podścielisko gruczołu krokowego lub ciało gąbczaste lub mięśnie okołocewkowe

T3 — Guz nacieka ciała jamiste, przekracza torebkę gruczołu krokowego, szyję pęcherza (przez naciek z gruczołu krokowego)

T4 — Guz nacieka otacząjące organy (pęcherz moczowy, odbytnicę)

N — regionalne węzły chłonne

NX — Brak możliwości oceny regionalnych węzłów chłonnych

N0 — Bez przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych

N1 — Przerzut do pojedynczego węzła chłonnego

N2 — Przerzuty do licznych węzłów chłonnych

M — Przerzuty odległe

M0 — Bez przerzutów

M1 — Przerzuty odległe obecne

Stopień złośliwości w raku urotelialnym określamy jako:

PUNLMP, low grade, high grade

W rakach nie-urotelialnych w klasyfikacji: G1–G3 [385]

Histopatologia

Generalnie wśród nowotworów cewki moczowej dominuje rak urotelialny (54–65%), następnie rak płaskonabłonkowy (16–22%), gruczolakorak (10–16%). U mężczyzn najczęściej występującym typem jest rak urotelialny (78%), następnie płaskonabłonkowy (12%) i gruczołowy (5%). U kobiet rak gruczołowy 38–47%), płaskonabłonkowy (25–28%) oraz urotelialny (25–28%) [386].

Diagnoza

Większość chorych (45–57%) wykazuje objawy miejscowo zaawansowanej choroby nowotworowej, a pierwszym objawem jest zwykle krwiomocz (62%), wyczuwalny guz (52%), zatrzymanie moczu (48%), bóle miednicy (33%), przetoki (10%), ropnie (5%), bóle w trakcie stosunku [387].

Rozpoznanie pierwotnego raka cewki moczowej opiera się na:

— badaniu klinicznym (zarówno cewki moczowej, jak i węzłów chłonnych) [388],

— cytologii moczu (czułość w raku urotelialnym 55–59%) [389],

— uretroskopii z biopsją (kleszczykami lub/i pętlą resektoskopu, ocena pęcherza w kierunku współistniejących nowotworów, ewentualnie pobranie wycinków z powierzchni cewki sterczowej przy podejrzeniu raka urotelialnego gruczołu krokowego) [390].

Celem uściślenia rozpoznania wykonuje się: MRI miednicy — ocena miejscowego stopnia zaawansowania oraz węzłów chłonnych w kierunku przerzutów oraz ocena skuteczności chemioterapii [391].

Tomografia komputerowa jamy brzusznej, miednicy oraz klatki piersiowej pozwala ocenić obecność przerzutów odległych.

W odróżnieniu od pierwotnego raka prącia klinicznie powiększone węzły pachwinowe (zarówno powierzchniowe, jak i głębokie) lub miednicy często wykazują przerzuty. Z cewki przedniej u mężczyzn oraz 2/3 cewki dystalnej u kobiet spływ chłonki odbywa się właśnie do węzłów pachwinowych [392].

Rekomendacje

— Uretroskopia + cytologia moczu celem potwierdzenia raka cewki,

— Tomografia komputerowa: jama brzuszna, miednica oraz klatka piersiowa — ocena przerzutów odległych.

— Rezonans magnetyczny miednicy — celem oceny stopnia zaawansowania oraz ewentualnych przerzutów do węzłów chłonnych.

Rokowanie

Przeżycie całkowite jednoroczne i pięcioletnie wynosi odpowiednio 71% i 54%, a specyficzne dla nowotworu pięcio- i dziesięcioletnie 68% i 60% [393].

W Europie nie ma różnic pomiędzy płciami w okresie całkowitego przeżycia.

Niekorzystne czynniki prognostyczne w pierwotnym raku cewki moczowej to [394]:

— zaawansowany wiek (> 65 lat) i rasa czarna;

— stopień zaawansowania, stopień, zajęcie węzłów chłonnych i przerzuty odległe;

— wielkość guza i proksymalne położenie guza;

— zakres leczenia chirurgicznego i sposób leczenia;

— rodzaj histopatologiczny guza;

— współistniejący rak pęcherza moczowego;

— lokalizacja wznowy (cewkowa vs. nie-cewkowa).

Leczenie

Zlokalizowana choroba u mężczyzn

Podobnie jak w raku prącia, u mężczyzn z rozpoznaniem raka dystalnej części cewki, podstawą leczenia jest wycięcie zmiany w graniach zdrowych tkanek. Guzy dystalnej cewki moczowej rokują znacznie lepiej w porównaniu z guzami proksymalnymi [395].

Rekomendacje

— Operacje oszczędzające prącia z dystalną uretrektomią są wskazane, jeśli marginesy chirurgiczne są negatywne.

— Należy zapewnić ocenę marginesu, szczególnie proksymalnego fragmentu cewki moczowej, przy operacjach organooszczędzajacych.

Leczenie zlokalizowanego raka cewki moczowej u kobiet

Typowym leczeniem raka cewki moczowej u kobiet jest radykalna uretrektomia z wycięciem cewki moczowej wraz z otaczającą tkanką łączną oraz mięśniem opuszkowo-jamistym, zamknięciem szyi pęcherza i wytworzenie cystostomii z użyciem wyrostka robaczkowego [388].

Dystalna resekcja z intencją zaoszczędzenia fragmentu cewki jest możliwa do wykonania pod warunkiem ujemnych marginesów. Wznowa miejscowa jest stwierdzana (pomimo ujemnych marginesów) u 22–60% chorych. Resekcja > 2 cm związana była z 42% nietrzymaniem moczu (i ewentualną koniecznością dodatkowych operacji rekonstrukcyjnych) [396].

Techniki ablacyjne (TUR, laser) dotyczące małych dystalnie położonych guzów związane są z 16% ryzykiem wznowy oraz 50% przeżyciem specyficznym dla nowotworu [396].

Z kolei w przypadku radioterapia (dawka skumulowana 65 Gy) pozwala na uzyskanie 64% przeżyć bez wznowy miejscowej, oraz siedmioletnie specyficzne przeżycie dla nowotworu u 49% chorych. Istotnym problemem są jednak działania niepożądane radioterapii sięgające 49% (30% powikłania ciężkie), w tym zwężenia cewki moczowej, przetoki, martwica, zapalenie (także krwotoczne) pęcherza moczowego [397].

Rekomendacje

— Jeśli jest możliwość uzyskania ujemnego marginesu chirurgicznego, możemy wykonywać operacje oszczędzające (konieczna śródoperacyjna ocena marginesów),

— Radioterapia jest alternatywą do leczenia chirurgicznego, ale należy informować o ryzyku działań niepożądanych.

Terapia multimodalna w miejscowo zaawansowanym raku cewki moczowej

Terapia multimodalna w pierwotnym raku cewki moczowej niezależnie od płci polega na [398]:

— leczeniu chirurgicznym,

— chemioterapii,

— radioterapii.

Chemioterapia oparta na cisplatynie wydłuża przeżycie w grupie chorych z przerzutami do węzłów chłonnych. Chorzy ≥ cT3 +/– cN+, którzy otrzymali neoadjuwantową chemioterapię (lub radiochemioterapię), wykazywali poprawę przeżycia w porównaniu do chorych, u których najpierw wykonano procedurę operacyjną. Powyższe obserwacje oparte są jednak wyłącznie na badaniach retrospektywnych [392].

Chemioterapia oparta na 5-fluorouracylu i mitomycynie C u chorych na miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego w połączeniu z radioterapią stanowi alternatywę dla leczenia chirurgicznego. Całkowita odpowiedź obserwowana jest u około 80% chorych, a pięcioletnie całkowite przeżycie i przeżycie specyficzne dla nowotworu wynosiły odpowiednio 52% i 68%. Leczenie chirurgiczne u chorych nieodpowiadających na radiochemioterapię nie przynosiło poprawy w rokowaniu [399].

Retrospektywne badania wykazują także poprawę w całkowitym przeżyciu u chorych, u których zastosowana została radioterapia i leczenie chirurgiczne w porównaniu do samodzielnego leczenia chirurgicznego.

Leczenie wznowy miejscowej

W przypadku wznowy miejscowej wskazane jest leczenie chirurgiczne lub ratunkowa radioterapia [400].

Leczenie przerzutów do węzłów chłonnych

— Limfadenektomia

— Radioterapia

— Chemioterapia

— Limfadenektomia jako metoda z wyboru powinna być wykonywana u wszystkich chorych z powiększonymi węzłami chłonnymi [388].

Rekomendacje

— U chorych z miejscowo zaawansowanym rakiem cewki moczowej konieczna jest interdyscyplinarna współpraca pomiędzy urologiem, onkologiem i radioterapeutą.

— Włączenie chemioterapii w oparciu o cisplatynę przed leczeniem chirurgicznym poprawia wyniki leczenia u chorych z miejscowo zaawansowanym rakiem cewki moczowej.

— Radioterapia i chemioterapia w miejscowo zaawansowanym raku płaskonabłonkowym cewki moczowej: Przy wznowie miejscowej należy stosować leczenie chirurgiczne lub radioterapię.

— Limfadenektomia powinna być wykonywana u chorych z powiększonymi węzłami chłonnymi.

Leczenie raka urotelialnego prostaty

Leczenie polega na rozległej przecewkowej elektroresekcji gruczołu krokowego, a następnie na podawaniu serii wlewek z BCG. Ta metoda jest skuteczna u chorych z rakiem urotelialnym w stopniu zaawansowania Ta lub Tis [401]. U chorych z naciekiem podścieliska lub nieodpowiadających na leczenie metodą z wyboru jest cystoprostatektomia z rozległą limfadenektomią [402].

Rekomendacje

— U chorych na urotelialnego raka gruczołu krokowego w stopniu zaawansowania Ta lub Tis należy wykonać TUR i włączyć wlewki z BCG.

— Chorzy nieodpowiadający na leczenie lub z naciekiem podścieliska powinni mieć zaproponowaną cystoprostatektomię z limfadenektomią.

Choroba przerzutowa

Brak jest aktualnie mocnych dowodów na leczenie choroby przerzutowej w raku cewki moczowej. Leczenie uzależnione jest od wyniku badania histopatologicznego. Rozważana jest immunoterapia [335], paliatywne leczenie chirurgiczne, które może wpłynąć pozytywnie na jakość życia u wyselekcjonowanych chorych [403].

Obserwacja po leczeniu

Ze względu na niewielką liczbę przypadków, systematyczna obserwacja po leczeniu nie została dokładnie ustalona. Powinna się opierać na cytologii, uretrocystoskopii (u chorych z zachowaną cewką moczową) oraz okresowych badaniach obrazowych.

Konflikt interesów

Astellas, Merck, MSD, Roche, Astra-Zeneca, BMS.

Piśmiennictwo

1. Montori VM, Guyatt GH. Progress in evidence-based medicine. JAMA. 2008; 300(15): 1814–1816, doi: 10.1001/jama.300.15.1814, indexed in Pubmed: 18854545.

2. Cherny NI, Dafni U, Bogaerts J, et al. ESMO-Magnitude of Clinical Benefit Scale version 1.1. Ann Oncol. 2017; 28(10): 2340–2366, doi: 10.1093/annonc/mdx310, indexed in Pubmed: 28945867.

3. Krzakowski M, Wysocki P, Jassem J, et al. Algorytm oceny wartości nowych leków przeciwnowotworowych — propozycje Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej i Polskiego Towarzystwa Onkolo- gicznego. Onkol Prak Klin. 2015; 11(1): 9–15.

4. Saginala K, Barsouk A, Aluru JS, et al. Epidemiology of Bladder Cancer. Med Sci (Basel). 2020; 8(1), doi: 10.3390/medsci8010015, indexed in Pubmed: 32183076.

5. http://onkologia.org.pl (24.05.2021).

6. https://gco.iarc.fr (24.05.2021).

7. https://seer.cancer.gov (24.05.2021).

8. Felix AS, Soliman AS, Khaled H, et al. The changing patterns of bladder cancer in Egypt over the past 26 years. Cancer Causes Control. 2008; 19(4): 421–429, doi: 10.1007/s10552-007-9104-7, indexed in Pubmed: 18188671.

9. Dahm P, Gschwend J. Malignant Non-Urothelial Neoplasms of the Urinary Bladder: A Review. Eur Urol. 2003; 44(6): 672–681, doi: 10.1016/s0302-2838(03)00416-0.

10. Freedman ND, Silverman DT, Hollenbeck AR, et al. Association between smoking and risk of bladder cancer among men and women. JAMA. 2011; 306(7): 737–745, doi: 10.1001/jama.2011.1142, indexed in Pubmed: 21846855.

11. Cumberbatch MG, Rota M, Catto JWF, et al. The Role of Tobacco Smoke in Bladder and Kidney Carcinogenesis: A Comparison of Exposures and Meta-analysis of Incidence and Mortality Risks. Eur Urol. 2016; 70(3): 458–466, doi: 10.1016/j.eururo.2015.06.042, indexed in Pubmed: 26149669.

12. Jiang X, Yuan JM, Skipper PL, et al. Environmental tobacco smoke and bladder cancer risk in never smokers of Los Angeles County. Cancer Res. 2007; 67(15): 7540–7545, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-0048, indexed in Pubmed: 17671226.

13. Cacciamani GE, Ghodoussipour S, Mari A, et al. Association between Smoking Exposure, Neoadjuvant Chemotherapy Response and Survival Outcomes following Radical Cystectomy: Systematic Review and Meta-Analysis. J Urol. 2020; 204(4): 649–660, doi: 10.1097/JU.0000000000000813, indexed in Pubmed: 32105187.