Spis treści

Metodologia 126

Podumowanie 126

Wstęp 127

Epidemiologia 127

Rak podstawnokomórkowy i rak płaskonabłonkowy skóry 127

Czynniki ryzyka 127

Diagnostyka 128

Ocena czynników rokowniczych i stopnia zaawansowania 130

Leczenie 130

Obserwacja po zakończonym leczeniu onkologicznym 140

Zapobieganie zachorowaniu na raka skóry 140

Rak z komórek Merkla (neuroendokrynny rak skóry) 140

Etiologia 141

Diagnostyka 141

Stopnie zaawansowania klinicznego, rokowanie 142

Leczenie 142

Inne rzadkie raki skóry 145

Rak wywodzący się z gruczołów łojowych (sebaceous carcinoma) 145

Gruczolakorak apokrynowy (apocrine adenocarcinoma) 145

Raki gruczołów potowych (eccrine carcinoma) 145

Raki wywodzące się z mieszka włosowego 145

Piśmiennictwo 146

Zdaniem autorów i redaktorów opracowanie zawiera najbardziej uzasadnione zasady postępowania diagnostyczno-terapeutycznego przygotowane z uwzględnieniem wartości naukowych dowodów i kategorii rekomendacji. Zasady postępowania powinny być zawsze interpretowane w kontekście indywidualnej sytuacji klinicznej. Zalecenia nie zawsze odpowiadają bieżącym zasadom refundacji, które obowiązują w Polsce. W przypadku wątpliwości należy ustalić obecne możliwości refundowania poszczególnych procedur.

1. Jakość naukowych dowodów

I — Dowody z co najmniej jednego dużego randomizowanego kontrolowanego badania klinicznego (RCT) o wysokiej jakości metodologicznej (niskie ryzyko błędu systematycznego) lub metaanalizy poprawnie zaprojektowanych badań RCT bez istotnej heterogeniczności

II — Małe badania RCT lub duże badania RCT z ryzykiem błędu systematycznego (niższa jakość metodologiczna) lub metaanalizy takich badań lub badań RCT z istotną heterogenicznością

III — Prospektywne badania kohortowe

IV — Retrospektywne badania kohortowe lub badania kliniczno-kontrolne

V — Badania bez grupy kontrolnej, opisy przypadków, opinie ekspertów

2. Siła zaleceń

1 — Zalecenie oparte na materiale dowodowym wysokiej jakości, w stosunku do którego osiągnięto jednomyślność lub wysoki poziom konsensusu zespołu eksperckiego

2A — Zalecenie oparte na materiale dowodowym niższej jakości, w stosunku do którego osiągnięto jednomyślność lub wysoki poziom konsensusu zespołu eksperckiego

2B — Zalecenie oparte na materiale dowodowym niższej jakości, w stosunku do którego osiągnięto umiarkowany poziom konsensusu zespołu eksperckiego

Recenzent: Prof dr hab. n. med. Grażyna Kamińska-Winciorek

Metodologia

Przegląd wszystkich badań klinicznych II i III fazy dostępnych w PubMed i opublikowanych w latach 1990–2021 i zawierających hasło rak skóry (cutaneous carcinoma, skin carcinoma, basal cell carcinoma, cutaneous squamous cell carcinoma, Merkel cell carcinoma) oraz aktualnych zaleceń ESMO, ASCO, NCCN i PTOK.

Podsumowanie

Diagnostyka

— Badanie dermoskopowe jest zalecane przed ewentualnym usunięciem zmian skórnych

— W przypadku podejrzenia raka skóry należy wykonać biopsję wycinającą (w większości przypadków w znieczuleniu miejscowym), zachowując minimalny margines chirurgiczny 1–2 mm lub pobrać bioptat ze zmiany skóry do badania histopatologicznego (IV, 2A)

Ocena stopnia zaawansowania

— Badanie fizykalne z dokładną oceną całej skóry (szczególnie ocena innych podejrzanych zmian skóry, regionalnych węzłów chłonnych oraz ewentualnych przerzutów odległych)

— W wyższych stopniach zaawansowania zaleca się wykonanie USG, CT i/lub PET w celu właściwej oceny stopnia zaawansowania

Leczenie — stopnie I–III (operacyjny)

— U chorych na raki skóry nadrzędnym celem postępowania jest doszczętne usunięcie tkanek nowotworowych (III, 1). Dlatego w pierwszej kolejności należy wybierać metody odznaczające się największą doszczętnością i jednocześnie najmniejszym ryzykiem niepowodzenia miejscowego. Wybór terapii powinien być uwarunkowany: oceną kliniczną, liczebnością i rozmiarami ognisk raków skóry; typem histologicznym; stopniem inwazyjności nowotworu, ryzykiem jego nawrotu miejscowego i odległego; zachowaniem funkcji narządu/części ciała i ostatecznym efektem estetycznym okolicy poddanej leczeniu; skutecznością terapii ocenianą jako odsetek nawrotów w ciągu 4–6 miesięcy oraz 3–5 lat (weryfikowaną za pomocą badania przedmiotowego, dermoskopowego, histopatologicznego); tolerancją leczenia (dolegliwości bólowe, czas leczenia, działania niepożądane, ryzyko powikłań); dostępnością danej metody terapeutycznej; stanem sprawności układu odpornościowego pacjenta; indywidualnymi preferencjami pacjenta

— Leczenie miejscowe powinno być zgodne ze wskazaniami charakterystyki produktu leczniczego, na przykład imikwimod — choroba Bowena, powierzchowny BCC; terapia fotodynamiczna (z wykorzystaniem nanoemulsji 5-ALA — choroba Bowena, powierzchowny BCC; 5-ALA patch— stosowany tylko w actinic keratosis), 5-FU — choroba Bowena, powierzchowny BCC

— Biopsja węzłów wartowniczych jest zalecana u chorych na raka z komórek Merkla bez stwierdzanych klinicznie lub w badaniach obrazowych przerzutów.

— Limfadenektomia jest wskazana w przypadku obecności przerzutów raków skóry w klinicznie jawnych węzłach chłonnych (II, 1). Radioterapia jest zalecana jako leczenie uzupełniające (III, 2A)

Leczenie — stopień III nieoperacyjny i IV oraz zmiany nieresekcyjne lokoregionalnie

— U chorych w stadium uogólnienia najbardziej właściwe jest stosowanie leczenia w ramach badań klinicznych

— W systemowym leczeniu u chorych na raka podstawnokomórkowego wskazane jest zastosowanie inhibitorów szlaku Hedgehog (wismodegib), raka płaskonabłonkowego immunoterapii (cemiplimab), raka z komórek Merkla immunoterapii (awelumab) (II, 1). Do rozpoczęcia immunoterapii nie jest wymagana ocena ekspresji PD-L1/PD-1 w utkaniu raka (III, 2A)

Obserwacja po leczeniu

— Edukacja chorego w zakresie samobadania skóry oraz węzłów chłonnych i przestrzegania zasad fotoprotekcji

— Badanie przedmiotowe i podmiotowe, z uwzględnieniem oceny całej skóry (badanie dermoskopowe), szczególnie okolicy blizny po wyciętym raku oraz regionalnych węzłów chłonnych (badanie co 3–6 miesięcy przez pierwsze 2–3 lata, następnie co 3–12 miesięcy do 5 lat i raz w roku po upływie 5 lat)

— Częstotliwość i rodzaj badań oraz długość okresu obserwacji należy uzależnić od indywidualnego ryzyka nawrotu choroby

Wstęp

Raki skóry, w tym przede wszystkim rak podstawnokomórkowy (BCC, basal cell carcinoma) oraz rak płaskonabłonkowy (SCC, squamous cell carcinoma) (98% raków skóry), są najczęściej występującymi nowotworami złośliwymi występującymi wśród osób o jasnym zabarwieniu skóry. Raki skóry, w anglosaskim piśmiennictwie określane jako „niebarwnikowe nowotwory skóry” (NMSC, non-melanoma skin cancers), stanowią około 1/3 wszystkich rejestrowanych raków występujących u ludzi.

Mimo że rzadko prowadzą one do powstawania przerzutów i zgonu chorego, to stanowią bardzo istotny problem kliniczny. Raki te cechują się naciekaniem okolicznych tkanek i niszczeniem sąsiadujących struktur, takich jak kości i chrząstki, co skutkuje między innymi defektami estetycznymi i pogorszeniem jakości życia, jak również odpowiadają za znaczną chorobowość w społeczeństwie. Natomiast wśród pacjentów z grupy wysokiego ryzyka (tzn. osób w trakcie przewlekłej immunosupresji, z genetyczną predyspozycją do zachorowania na nowotwory skóry indukowane promieniowaniem UV) omawiane raki przebiegają agresywnie i mogą prowadzić do śmierci. Należy podkreślić, że u chorych, którzy chorowali na raka skóry, częściej niż w populacji ogólnej rozpoznaje się inne nowotwory skóry, w tym czerniaka.

Należy zaznaczyć, że niniejsze opracowanie nie obejmuje problematyki dotyczącej stanów przednowotworowych (m.in. rogowacenia słonecznego) ani raków płaskonabłonkowych czy płaskonabłonkowych zlokalizowanych w obrębie narządów płciowych i jamy ustnej [1–13].

Epidemiologia

Raki skóry stanowią ponad 30–50% wszystkich rozpoznawanych nowotworów złośliwych. Ryzyko zachorowania na te nowotwory w ciągu życia (u osób rasy kaukaskiej) przekracza 20%. Zachorowalność wykazuje tendencję rosnącą wraz z wiekiem pacjentów (najwięcej zachorowań notuje się w 8. dekadzie życia). W 2017 roku w Polsce zarejestrowano 14 180 nowych zachorowań (6795 u mężczyzn i 7388 u kobiet), co odpowiada zachorowalności odpowiednio 8,1% i 8,5% [14]. Niestety w tej grupie nowotworów należy spodziewać się znacznego stopnia niedoszacowania wynikającego z niepełnej sprawozdawczości do Krajowego Rejestru Nowotworów.

Najczęstszym rakiem skóry jest rak podstawnokomórkowy (BCC), stanowiący 80% raków skóry, na drugim miejscu plasuje się rak płaskonabłonkowy (SCC) — 15–20% zachorowań [10, 13]. Inne postacie raków skóry są znacząco rzadsze [1–13].

Rak podstawnokomórkowy i rak płaskonabłonkowy skóry

Czynniki ryzyka

Szybko rosnąca zachorowalność na BCC i SCC spowodowana jest nadmierną ekspozycją na promieniowanie ultrafioletowe.

Główne czynniki odpowiadające za coraz częstsze występowanie BCC i SCC to: zmiana stylu życia, sposobu ubierania się, „moda” na opaleniznę, migracje ludzi o fototypie I, II i III skóry w regiony świata o dużym nasłonecznieniu, zamieszkiwanie w rejonach górskich lub niskich szerokości geograficznych, korzystanie z lamp emitujących promieniowanie UV (tzw. solariów). Istotnym czynnikiem rozwoju BCC i SCC jest narażenie zawodowe na promieniowanie UV u osób wykonujących pracę na świeżym powietrzu i niestosujących żadnej formy fotoprotekcji [1–11]. W tabeli 1 zgromadzono czynniki ryzyka rozwoju raka skóry.

W większości BCC stwierdza się aktywację szlaku Hedgehog (Hh), głównie w postaci inaktywacji receptora PTCH1 (Patched 1) lub onkogennej aktywacji receptora SMO (Smoothened). W zespole Gorlina-Goltza (nevoid basal cell syndrome), który jest autosomalnie dominującą chorobą charakteryzującą się występowaniem mnogich BCC, nieprawidłowościami w rozwoju twarzy i szkieletu, zwiększonym ryzykiem zachorowania na medulloblastoma i rhabdomyosarcoma, stwierdza się zaburzenia genu kodującego receptor inhibitorowy PTCH1.

Diagnostyka

Rozpoznanie wstępne ustala się na podstawie badania podmiotowego i charakterystycznego dla BCC i SCC obrazu klinicznego zmiany skórnej (III, 2A). W obrębie głowy i szyi zlokalizowanych jest 80% raków skóry, pozostałe 20% występuje na kończynach i tułowiu.

Raki skóry odznaczają się częstym wieloogniskowym rozwojem, w szczególności dotyczy to chorych po 70. roku życia o znacznym stopniu fotouszkodzenia skóry, BCC z reguły rośnie powoli. Nierzadko u tych chorych stwierdza się nawet kilkanaście ognisk raka podstawnokomórkowego, liczne ogniska rogowacenia słonecznego i ogniska choroby Bowena lub czerniaki. Z uwagi na tę cechę kliniczną bardzo istotne jest precyzyjne przeprowadzenie badania podmiotowego i przedmiotowego, w tym oceny całej skóry. Wobec udowodnionej w licznych publikacjach przydatności dermoskopii w diagnostyce wczesnych nowotworów skóry zaleca się, aby tę szybką i nieinwazyjną metodę diagnostyczną traktować jako stały element badania przedmiotowego. Szczególnie ważne jest wykonanie badania dermoskopowego w przypadkach nietypowych, wymagających wykluczenia zmian o odmiennej etiologii (diagnostyka różnicowa), przy ocenie zmian o niewielkim rozmiarze czy też różnicowaniu ognisk rogowacenia słonecznego z przedinwazyjnym SCC (in situ). Badanie to powinno być również wykorzystywane do oceny rozległości ogniska nowotworu przed planowanym leczeniem, a także do oceny radykalności tego leczenia i monitorowania pacjentów po leczeniu (tab. 2 i 3). Szczegółowe rekomendacje dotyczące badania dermoskopowego raka podstawnokomórkowego oraz raka płaskonabłonkowego przedstawiono w odrębnym opracowaniu [15, 16]. W wykrywaniu populacyjnym raków skóry nie stosuje się programu badań przesiewowych [17].

Podstawą rozpoznania jest badanie histopatologiczne biopsji wycinającej lub bioptatu zmiany skórnej. Raport badania histopatologicznego, oprócz ustalenia typu histologicznego nowotworu, powinien również określić podtyp raka, szczególnie jeśli jest to podtyp z grupy wyższego ryzyka. W przypadku raka inwazyjnego należy podać największy wymiar oraz głębokość naciekania (w milimetrach). Niezbędnym elementem jest także określenie statusu marginesów chirurgicznych. Dodatkowym elementem uzupełniającym rozpoznanie histopatologiczne jest ocena naciekania naczyń i przestrzeni okołonerwowych. Zwykle do ustalenia typu raka wystarcza obraz mikroskopowy. Obecność mostków miedzykomórkowych oraz rogowacenie przemawia za rakiem płaskonabłonkowym, natomiast atypowe, aktywne mitotycznie komórki bazaloidne układające się palisadowato na obwodzie są typowe dla raka podstawnokomórkowego. W przypadku wątpliwości dotyczących typu histologicznego (BCC vs. SCC) badanie należy uzupełnić o podstawowy różnicujący panel barwień immunohistochemicznych — BerEP4(+), EMA(–), CK5/6(–) w raku podstawnokomórkowym, CK5/6(+), EMA(+) i BerEP4(–) w raku płaskonabłonkowym.

Typ histopatologiczny nowotworu oraz stopień zaawansowania wraz z oceną stanu pacjenta będą miały decydujące znaczenie przy podejmowaniu dalszych decyzji. W przypadku klinicznego podejrzenia raka można wykonać radykalne wycięcie zmiany skóry; w przypadku wątpliwości klinicznych konieczna jest biopsja zmiany i decyzja po otrzymaniu wyników badania histopatologicznego (biopsja fragmentu zmiany lub wycinająca — ta ostatnia ma również znaczenie terapeutyczne).

Podejrzenie zmiany inwazyjnej (objawiające się głębokim naciekiem, zajęciem tkanek i struktur położonych poniżej/w sąsiedztwie guza, tj. mięśni, kości, nerwów, węzłów chłonnych, gałki ocznej) jest wskazaniem do rozszerzenia diagnostyki o badania obrazowe (tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny) [1–6, 9–11]. W przypadku stwierdzenia w badaniu przedmiotowym lub w badaniu obrazowym powiększonych regionalnych węzłów chłonnych należy wykonać biopsję cienkoigłową lub pobrać cały węzeł do badania histopatologicznego [1–6, 9–11].

Ocena czynników rokowniczych i stopnia zaawansowania

Kolejnym etapem jest ocena występowania czynników prognostycznych dotyczących konkretnej zmiany nowotworowej, które decydują o jej przynależności do grupy wysokiego lub niskiego ryzyka (tab. 4 i 5), oraz ocena stopnia zaawansowania według Amerykańskiego Towarzystwa do Walki z Rakiem (AJCC, American Joint Committee on Cancer), rewizja z 2009 roku i 2017 roku (tab. 6) [1–6, 9–11].

Leczenie

U chorych na raki skóry nadrzędnym celem postępowania jest doszczętne usunięcie tkanek nowotworowych (III, 1). Dlatego w pierwszej kolejności należy wybierać metody odznaczające się największą doszczętnością i jednocześnie najmniejszym ryzykiem niepowodzenia miejscowego. Wybór terapii powinien być uwarunkowany [21]:

— oceną kliniczną, liczebnością i rozmiarami ognisk raków skóry;

— typem histologicznym;

— stopniem inwazyjności nowotworu, ryzykiem jego nawrotu miejscowego i odległego;

— zachowaniem funkcji narządu/części ciała i ostatecznym efektem estetycznym okolicy poddanej leczeniu;

— skutecznością terapii ocenianą jako odsetek nawrotów w ciągu 4–6 miesięcy oraz 3–5 lat (weryfikowaną za pomocą badania przedmiotowego, dermoskopowego, histopatologicznego);

— tolerancją leczenia (dolegliwości bólowe, czas leczenia, działania niepożądane, ryzyko powikłań);

— dostępnością danej metody terapeutycznej;

— stanem sprawności układu odpornościowego pacjenta;

— indywidualnymi preferencjami pacjenta.

Na rycinie 1 przedstawiono schemat zalecanego postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w przypadku podejrzenia raka skóry.

Rycina 1. Zalecane postępowanie diagnostyczno-terapeutyczne u chorych na raka podstawnokomórkowego i płaskonabłonkowego skóry; BCC (basal cell carcinoma) — rak podstawnokomórkowy; SCC (squamous cell carcinoma) — rak płaskonabłonkowy

Postępowanie chirurgiczne często jest najszybszą oraz najskuteczniejszą metodą prowadzącą do wyleczenia, jednak wybierając strategię działania, należy uwzględnić między innymi zaawansowany wiek chorego i liczne obciążenia internistyczne, aspekt psychologiczny oraz estetyczny. Dlatego w niektórych przypadkach dopuszczalne jest zastosowanie alternatywnych wobec wycięcia metod leczenia (w szczególności w przypadku raków o niskim ryzyku nawrotu) (III, 2B). Wyróżnia się następujące metody leczenia:

— powierzchowne: 5-fluorouracyl, imikwimod (modulator odpowiedzi immunologicznej stosowany miejscowo przez okres 6–8 tygodni, w celu uzyskania długofalowej remisji leczenie może zostać wydłużone do 12–16 tygodni. Leczenie powinno być prowadzone przez lekarza mającego doświadczenie w zastosowaniu imikwimodu), diklofenak sodowy (jedynie w w rogowaceniu słonecznym), terapia fotodynamiczna;

— miejscowe:

• bez możliwości oceny marginesów leczenia: laseroterapia, krioterapia, elektrokoagulacja, radioterapia,

• z oceną marginesów leczenia: radykalne wycięcie chirurgiczne (ewentualnie chirurgia mikrograficzna wg Mohsa).

Należy podkreślić, że nadal brakuje dobrych jakościowo, porównawczych badań dotyczących różnych metod leczenia raków skóry. Większość publikacji dotyczy zmian w lokalizacji, która wiąże się z niskim ryzykiem nawrotów/inwazyjności. W przypadku raka skóry (z wyjątkiem zmian nieoperacyjnych) „złotym standardem” pozostaje nadal leczenie chirurgiczne (III, 1) [1–13, 23].

Leczenie raka skóry — leczenie podstawowe

Wycięcie z oceną histologiczną marginesów chirurgicznych

Jest to najczęściej stosowana metoda leczenia raka skóry (zarówno w przypadku wysokiego, jak i niskiego ryzyka nawrotu).

Zaleca się zachowanie marginesu operacyjnego wynoszącego co najmniej 4 mm w przypadku BCC i 6 mm w przypadku SCC (II, 2A). W odniesieniu do raka należącego do grupy wysokiego ryzyka zaleca się śródoperacyjną kontrolę doszczętności (chirurgia mikrograficzna Mohsa). Jeżeli nie ma takiej możliwości, rekomenduje się szersze marginesy wycięcia — 10 mm. W przypadku gdy tak rozległe marginesy niezmienionej nowotworowo skóry wpływają na efekt kosmetyczny, można rozważyć wycięcie radykalne z mniejszym marginesem (margines R0), gdyż taki margines wymagany jest w przypadku operacji metodą chirurgii mikrograficznej Mohsa. Metoda ta polega na warstwowym wycinaniu guza ze śródoperacyjną oceną zamrożonych skrawków pochodzących z brzegów oraz dna loży po guzie. Poszczególne wycinki są szczegółowo oznakowywane, aby w następstwie uzyskanych wyników poszerzyć wyłącznie te marginesy operacyjne, w których stwierdzono komórki nowotworowe. Procedura ta pozwala na radykalne wycięcie guza z możliwie największym zaoszczędzeniem tkanek zdrowych [1–6, 9, 11, 13, 24, 25].

Limfadenektomia jest wskazana w przypadku obecności przerzutów raków skóry w klinicznie jawnych węzłach chłonnych (II, 1), potwierdzonymi w badaniu cytologicznym lub histopatologicznym.

Radioterapia

W przypadku raków skóry (BCC i SCC) radioterapia może być postępowaniem alternatywnym, jeśli istnieją przeciwwskazania do zabiegu operacyjnego lub chory nie wyraża zgody na leczenie chirurgiczne (III, 2A). Jednocześnie radioterapia może być postępowaniem z wyboru w nowotworach nieoperacyjnych, a także może być stosowana w celu uzyskania lepszego efektu kosmetycznego i zachowania funkcji danego obszaru (głównie u pacjentów po 60. rż.). Napromienianie powinno być rozważone w przypadku zmian powyżej 5 mm w okolicy ust, powiek, czubka/skrzydełek nosa oraz powyżej 2 cm w okolicy uszu, czoła i skalpu [26], zwłaszcza jeśli spodziewany jest poważny defekt kosmetyczny. Radioterapia jest leczeniem efektywnym, odsetek skuteczności 5-letniej wyniósł w badaniach retrospektywnych 94,4% dla BCC i 92,7% dla SCC, a 15-letniej odpowiednio 84,8% i 78,6% [27]. Odsetek wznów miejscowych w metaanalizach wynosi około 10%, zarówno dla SCC, jak i dla BCC [25–27]. Wyniki badań porównawczych wykazują przewagę leczenia chirurgicznego — 4-letnia częstość wznowy miejscowej wynosi 0,7% w grupie leczonej chirurgicznie i 7,5% po napromienianiu dla BCC [28–31]. W samodzielnej radioterapii radykalnej nowotworów skóry wykorzystuje się zarówno schematy frakcjonowania konwencjonalnego (dawki 60–70 Gy przez 6–7 tygodni lub 45–55 Gy w ciągu 3–4 tygodni), jak i schematy hipofrakcjonowane (40–44 Gy przez 2 tygodnie lub 30 Gy w 5 frakcjach w ciągu 2–3 tygodni) [32]. Radioterapię uzupełniającą stosuje się w przypadkach zaawansowanych lokoregionalnie raków skóry (w szczególności gdy stwierdza się naciekanie okołonerwowe), po limfadenektomii z powodu przerzutów SCC do regionalnych węzłów chłonnych, a także wówczas, gdy operacja była niedoszczętna i nie ma możliwości radykalizacji chirurgicznej. Zaleca się tę metodę także wtedy, gdy wycięcie raka skóry przeprowadzono nieradykalnie metodą mikrograficzną Mohsa. Dodatkowe czynniki ryzyka wznowy miejscowej to: lokalizacja nowotworu w regionie głowy i szyi, wymiar (> 2 cm), niskie zróżnicowanie, wznowa i immunosupresja [33]. W radioterapii adjuwantowej stosuje się dawki 50–66 Gy w ciągu 5–7 tygodni, większe dawki są stosowane w przypadku dodatnich marginesów i niezoperowanych przerzutów do węzłów chłonnych [1, 6, 32]. Radioterapia jest także wartościową metodą leczenia paliatywnego. U wyselekcjonowanych pacjentów z guzami powierzchniowymi (do 2 cm) oraz po nieradykalnych zabiegach wartościową metodą leczenia jest brachyterapia.

Wadą radioterapii jest występowanie powikłań, które mają tendencję do nasilania się w miarę upływu czasu. Należy do nich skórny odczyn popromienny — ostry w postaci rumienia, złuszczania na sucho i mokro, a w niektórych przypadkach także martwicy skóry, oraz późny z teleangiektazjami, zmianami pigmentacyjnymi (trwałe przebarwienia skóry) oraz zwłóknieniem. Efekt kosmetyczny może tym samym ulec pogorszeniu wraz z upływem czasu. Istotnym powikłaniem jest potencjalna możliwość indukcji nowotworów wtórnych, przede wszystkim niebarwnikowych nowotworów skóry, zwłaszcza w przypadku napromieniania w młodym wieku [34–36].

Przeciwwskazaniami do zastosowania radioterapii są (III, 2B):

— wiek pacjenta poniżej 60. roku życia (przeciwwskazanie względne);

— choroby tkanki łącznej (przeciwwskazanie względne) — toczeń rumieniowaty układowy, twardzina układowa;

— zespoły genetyczne związane z występowaniem nowotworów skóry — zespół Gorlina-Goltza (nevoid basal cell carcinoma syndrome), xeroderma pigmentosum (skóra barwnikowata i pigmentowata);

— rak podstawnokomórkowy twardzinopodobny;

— występowanie zmian w lokalizacji: dłonie (zwłaszcza grzbiet), podeszwy stóp, kończyny (zwłaszcza poniżej łokci i kolan);

— wznowa po radioterapii.

Chemioterapia

Nie ma danych dotyczących pacjentów z SCC w fazie rozsiewu, które potwierdzałyby jednoznacznie skuteczność chemioterapii z cisplatyną w monoterapii lub w kombinacji z 5-fluorouracylem, interferonem, kwasem cis-retinowym. Dostępne są doniesienia o potencjalnej skuteczności inhibitorów EGFR (cetuksymab, gefitynib), które wymagają jednak przeprowadzenia dalszych badań klinicznych [1–5].

Inhibitory ścieżki Hedgehog

U pacjentów z genetyczną predyspozycją do rozwoju mnogich BCC (zespół Gorlina-Goltza), u pacjentów z BCC w fazie rozsiewu, a także u pacjentów z regionalnie zaawansowanym BCC, którzy wyczerpali możliwości leczenia chirurgicznego i radioterapii, należy rozważyć leczenie wismodegibem (drobnocząsteczkowym inhibitorem szlaku Hedgehog) (II, 1). Lek ten (w dawce 150 mg/d.) wydłużał czas do progresji choroby, z obiektywnymi odpowiedziami wynoszącymi 30–60%.W badaniu klinicznym ERIVANCE BCC oceniano skuteczność wismodegibu stosowanego w dawce 150 mg/dobę w grupie chorych na przerzutowego (mBCC) lub miejscowo zaawansowanego (laBCC; nieresekcyjny lub niekwalifikujący się do radioterapii) raka podstawnokomórkowego skóry [37]. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR, objective response rate). Na podstawie niezależnej oceny stwierdzono 33,3% ORR w grupie mBCC i 47,6% ORR w grupie laBCC (w tym 22,2% całkowitych odpowiedzi); mediana czasu trwania odpowiedzi wyniosła w ocenie badaczy, odpowiednio, 14,8 i 26,2 miesiąca; mediana czasu wolnego od progresji choroby w ocenie badaczy wyniosła 9,3 miesiąca w mBCC i 12,9 miesiąca w laBCC. U większości pacjentów obu grup stwierdzono zmniejszenie się rozmiarów zmian nowotworowych [38]. Odległe wyniki tego badania potwierdziły trwałość odpowiedzi i skuteczność wismodegibu w obu grupach chorych z ORR (w ocenie badaczy) 48,5% w kohorcie mBCC i 60,3% w kohorcie laBCC. Mediana czasu przeżycia całkowitego (OS, overall survival) wyniosła 33,4 miesiąca w kohorcie mBCC i nie uzyskano jej w kohorcie laBCC. Skuteczność terapii wismodegibem oceniono również w dużej grupie chorych (> 500) w badaniu STEVIE, które przyniosło porównywalne wyniki [39]. Podobne wyniki przyniosła również polska analiza chorych leczonych w ramach odpowiedniego programu lekowego NFZ [40]. W kolejnym wieloośrodkowym badaniu II fazy (n = 41) z losowym doborem chorych i kontrolą placebo oceniano skuteczność wismodegibu w zespole Gorlina-Goltza [41]. W badaniu tym częstość występowania nowych BCC u chorych leczonych wismodegibem była istotnie mniejsza w porównaniu z placebo (odpowiednio 2 i 29 nowych przypadków w ciągu roku), stwierdzono również zmniejszenie wielkości istniejących BCC w grupie otrzymującej wismodegib; u żadnego z chorych leczonych wismodegibem nie obserwowano progresji BCC.

Wismodegib stosuje się doustnie w dawce 150 mg raz dziennie do progresji choroby lub do nieakceptowalnej toksyczności — w Polsce w ramach programu lekowego. Najczęstsze działania niepożądane terapii wismodegibem (u > 30% chorych) obejmują skurcze mięśni, łysienie, zaburzenia smaku, zmniejszenie masy ciała, zmęczenie i nudności [1–4, 37, 42–45]. W czasie terapii oraz 24 miesiące po jej zakończeniu zalecane jest stosowanie skutecznych metod zapobiegania ciąży.

Kolejnym inhibitorem szlaku Hedgehog, który uzyskał rejestrację w terapii laBCC, jest sonidegib, którego działanie oceniano w badaniu II fazy BOLT [46].

Immunoterapia w leczeniu zaawansowanego SCC

Badanie fazy 1/2 potwierdziło aktywność immunoterapii anty-PD-1 cemiplimabem w leczeniu chorych na zaawansowanego (nieresekcyjnego lub przerzutowego) SCC. Odpowiedzi na leczenie wyniosły 50% w grupie 26 chorych w badaniu I fazy i 47% w grupie 59 chorych w badaniu II fazy. W grupie chorych odpowiadających na leczenie odpowiedzi były długotrwałe i przekraczały 6 miesięcy u 57% chorych. Zdarzenia niepożądane występowały u 15% chorych, a jedynie 7% chorych przerwało leczenie z tego powodu [47, 48]. Zaktualizowaną analizę wyników leczenia chorych na laCSCC włączonych do grupy drugej w badaniu II fazy opublikowano w 2020 roku. Analizą objęto 78 pacjentów. Mediana czasu obserwacji wyniosła 9,3 miesiąca. Obiektywną odpowiedź na leczenie stwierdzono u 34 chorych (44%; 95% CI: 32–55), u 10 z nich uzyskano CR i u 24 PR. Nie osiągnięto mediany przeżyć wolnych od progresji choroby (PFS, progression free survival) ani mediany OS [49]. Lek ten został zarejestrowany w 2019 roku do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z przerzutowym lub miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym skóry, którzy nie kwalifikują się do radykalnego leczenia chirurgicznego lub radykalnej radioterapii (II, 1) — w Polsce dostępny jest w ramach programu lekowego. Bezpieczeństwo stosowania cemiplimabu oceniano w grupie 591 pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi narządów litych, w tym 219 pacjentów z zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym skóry, którzy otrzymywali cemiplimab w monoterapii w dwóch badaniach klinicznych (R2810-ONC-1423 i R2810-ONC-1540) [47, 48]. W 2020 roku opublikowano zaktualizowaną analizę wyników leczenia cemiplimabem wszystkich chorych na zaawansowanego CSCC uczestniczących w badaniu II fazy (n = 193) [50]. Większość chorych (n = 128) nie była wcześniej leczona systemowo. W grupie chorych wcześniej nieleczonych systemowo odsetek odpowiedzi (ORR) na podstawie oceny przeprowadzonej przez badaczy wyniósł 57,8% (95% CI: 48,8–66,5). W grupie 65 chorych, którzy przed włączeniem do badania otrzymali leczenie przeciwnowotworowe, ORR wyniósł 47,7% (95% CI: 35,1–60,5). Nie osiągnięto mediany czasu trwania odpowiedzi (1,8–34,2 mies.). Szacunkowa grupa chorych z odpowiedzią na leczenie po 24 miesiącach to 76%. Nie osiągnięto mediany OS. Wskaźnik przeżyć po 24 miesiącach wyniósł 73,3%.

Immunoterapia w leczeniu zaawansowanego BCC po niepowodzeniu terapii inhibitorami szlaku Hedgehog

Wyniki badania klinicznego 2 fazy u 84 chorych na zaawansowanego BCC po niepowodzeniu leczenia inhibitorami szlaku hedgehog, którzy zostali poddani terapii cemiplimabem, potwierdziły aktywność tego leku pod postacią m.in. obiektywnych odpowiedzi przekraczających 30% [51]. Na tej podstawie cemiplimab zarejestrowano do leczenia pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutowym BCC, u których stwierdzono progresję choroby lub którzy wykazują nietolerancję na inhibitor szlaku Hedgehog (III, 2A).

Cemiplimab w drugiej linii leczenia BCC można stosować w ramach indywidualnych zgód refundacyjnych procedury ratunkowego Dostępu o technologii Lekowej.

Badania kliniczne

W przypadku pacjentów z BCC lub SCC o zaawansowaniu regionalnym lub systemowym, u których wyczerpano możliwości terapeutyczne, należy rozważyć włączenie do udziału w badaniach klinicznych [1–5]. Od kilku lat pojawiają się publikacje na temat skuteczności immunoterapii (inhibitorami PD-1) w przypadku zaawansowanych BCC lub SCC [52–58].

Co więcej, Hauschild i wsp. opisali przypadek chorego z xeroderma pigmentosum typu E, w przebiegu której odnotowano cztery czerniaki de novo, liczne SCC inwazyjne i nieinwazyjne, rozległe pola kanceryzacji, u którego z powodu przerzutów czerniaka rozpoczęto leczenie pembrolizumabem. Autorzy zaobserwowali nie tylko pozytywną odpowiedź na leczenie choroby przerzutowej, ale również bardzo szybkie ustępowanie rozległych ognisk rogowacenia słonecznego i inwazyjnych SCC [59].

Leczenie zaawansowanych raków skóry z zastosowaniem napromieniania i/lub leczenia systemowego powinno odbywać się w wysokospecjalistycznych ośrodkach onkologicznych.

Leczenie zewnętrzne raka skóry

W przypadku BCC i SCC charakteryzującego się małym ryzykiem nawrotu można rozważyć zastosowanie powierzchownych metod leczenia. Ze względu na gorszą skuteczność tych metod, ich użycie należy ograniczyć do pacjentów, u których istnieją przeciwwskazania do stosowania metod podstawowych (przede wszystkim chirurgicznych). Leczenie powierzchowne można również rozważyć w odniesieniu do pacjentów z powierzchownym rakiem podstawnokomórkowym o niskim ryzyku nawrotu, jeśli spodziewane efekty estetyczne będą lepsze (III, 2B).

5-fluorouracyl (0,5%)

Lek ma zastosowanie w terapii rogowacenia słonecznego, powierzchownego i AK/SCC in situ oraz BCC. Preparat stosuje się 2 razy dziennie przez okres 4, 6 lub 11 tygodni w przypadku powierzchownej postaci BCC (całkowitą odpowiedź uzyskuje się u 90% chorych).

Imikwimod (5%)

Lek ma zastosowanie w terapii rogowacenia słonecznego, SCC in situ/choroby Bowena oraz nieinwazyjnych postaci typu powierzchownego BCC. Krem stosuje się obecnie dłużej, gdyż badania wykazały, że wydłużenie czasu leczenia z 6 do 12 tygodni i częstsza aplikacja (1–2 razy/d.) zmniejszają ryzyko niepowodzenia leczenia (II, 2A). Zastosowanie leku w okluzji w przypadku powierzchownej i guzkowej postaci BCC do 2 cm średnicy wiąże się z porównywalną skutecznością dla obu tych typów BCC. Na przykład 5 lat bez objawów choroby przeżywało 84% chorych z postacią powierzchowną BCC. U pacjentów immunokompetentnych można stosować wyłącznie krem, zaś w przypadku pacjentów poddanych immunosupresji leczenie imikwimodem powinno być skojarzone z kriochirurgią, mikrochirurgią Mohsa lub metodą fotodynamiczną [1–6, 11–13, 24, 25, 60].

Metoda fotodynamiczna

Stosowanie metody PDT w leczeniu NMSC jest związane z obostrzeniami rejestracyjnymi dotyczącymi zarówno substancji fotouczulającej (które mogą różnić się na terenie USA i Europy), jak i źródła światła (określona długość światła/określone urządzenie), które stanowią protokół terapeutyczny [60]. Należy podkreślić, że PDT jest leczeniem drugiego rzutu dla BCC o niskim ryzyku nawrotów i jest zarezerwowana dla odmian powierzchownych BCC (II, 2A) oraz choroby Bowena (II, 2A), stąd odstępując od leczenia chirurgicznego, należy dysponować adekwatnym wynikiem badania histologicznego.

Skuteczność metody fotodynamicznej w leczeniu raka podstawnokomórkowego (typu powierzchownego i/lub o wymiarze poniżej 2 cm) oceniono w licznych badaniach, które wykazały wyższą skuteczność i niższy odsetek wznów (14% vs. 30,7%) przy zastosowaniu MAL/PDT (Metvix; lek obecnie niedostępny na terenie RP) w porównaniu z ALA/PDT [61, 62]. Badanie przeprowadzone przez Christiansena i wsp. charakteryzujące się najdłuższym dotychczas opublikowanym okresem obserwacji po leczeniu — wynoszącym 10 lat — wykazało: 75-procentowy ogólny wskaźnik całkowitych odpowiedzi dla wybranych podtypów BCC leczonych ALA/PDT; 60% odpowiedzi całkowitych po jednokrotnym naświetlaniu i odpowiednio 87% po 2-krotnym naświetlaniu [63]. Zou i wsp. przedstawili metaanalizę porównującą PDT z wycięciem chirurgicznym, potwierdzając jej podobną efektywność, lepszy efekt kosmetyczny, ale wyższy odsetek wznów — 14% vs. 4% w okresie 5-letniej obserwacji w jednym z badań [64]. Vinciullo i wsp. oceniali skuteczność MAL/PDT w „trudnych do leczenia” BCC definiowanych jako: dużych rozmiarów lub zlokalizowanych w strefie H charakteryzującej się najwyższym wskaźnikiem wznów lub u pacjentów z wysokim ryzykiem powikłań pooperacyjnych [65]. W badaniu wykazano wskaźnik niepowodzeń terapeutycznych w 18% zmian po 12 miesiącach i w 24% po 24 miesiącach. W 2013 roku opublikowano konsensus leczenia metodą fotodynamiczną ognisk BCC u pacjentów z zespołem Gorlina-Goltza [66]. W 2013 roku opublikowano konsensus leczenia metodą fotodynamiczną ognisk BCC u pacjentów z zespołem Gorlina-Goltza. Na podstawie analizy 9 prac przeglądowych podsumowujących wyniki uzyskane u 83 chorych uznano przydatność metody fotodynamicznej jako bezpiecznej i skutecznej w leczeniu BCC szerzących się powierzchownie i BCC guzkowych o głębokości nacieku poniżej 2 mm. Autorzy konsensusu zalecali, aby częstość wizyt kontrolnych była uzależniona od liczby ognisk BCC, częstości nawrotów oraz lokalizacji zmian. Jako istotną zaletę terapii fotodynamicznej podkreślono możliwość równoczesnego leczenia wielu zmian.

MAL/PDT może być również zastosowana w leczeniu choroby Bowena, natomiast charakteryzuje się odmiennym protokołem terapeutycznym [61]. Należy podkreślić, że nie dysponujemy obecnie badaniami przeprowadzonymi w dużej liczbie chorych, których wyniki mogłyby być ze sobą porównane. Należy liczyć się z około 80-procentowymi wskaźnikami odpowiedzi po około rocznym okresie obserwacji oraz nawet 50-procentowym odsetkiem wznów po około 40-miesięcznym okresie obserwacji [67]. Wyniki leczenia SCC in situ metodą PDT charakteryzują się jednak wyższymi wskaźnikami odpowiedzi po rocznej obserwacji niż krioterapia i 5 fluorouracyl — 85–72% vs. 48–69% [68, 69]; 68–89-procentowy wskaźnik czystości onkologicznej po okresie 17–50 miesięcy może być osiągnięty po średnio 3 naświetlaniach danej zmiany [70–72]. Zważywszy na wyższy od BCC potencjał przerzutowania SCC oraz powyższe dane, kwalifikacja do leczenia metodą PDT powinna być rozważna, a pacjent ściśle monitorowany z użyciem dermoskopu.

Kriochirurgia

To technika prowadząca do martwicy komórek guza poprzez obniżenie temperatury tkanek od –50 do –60°C. Ma ona zastosowanie w leczeniu postaci powierzchownych raków skóry o niskim ryzyku nawrotu i rozmiarach do 2 cm, a także ognisk rogowacenia słonecznego. Nie zaleca się jej stosowania w zmianach guzkowych. Zróżnicowanie stosowanych technik krioterapii powoduje, że de facto nie da się porównywać skuteczności tej metody przedstawianej w różnych badaniach (IV, 2B) [1–6].

Komentarz

Z uwagi na brak wiarygodnych dowodów naukowych, opartych na wynikach randomizowanych badań klinicznych, wykazujących skuteczność leczenia raków skóry metodą łyżeczkowania i elektrodestrukcji, nie rekomenduje się stosowania tej metody.

Z tych samych powodów nie zaleca się stosowania innych metod destrukcji tkanki nowotworowej, przy zastosowaniu: laseroterapii, dermabrazji i peelingu chemicznego (kwasem trójchlorooctowym), które uniemożliwiają kontrolę doszczętności leczenia [15–16].

Nieliczne randomizowane badania oceniające skuteczność leczenia metodą doogniskowych iniekcji interferonu w BCC, chociaż wykazywały pewną efektywność w leczeniu powierzchownych i guzkowych BCC o niewielkich rozmiarach, wiązały się z wysokim odsetkiem (ok. 30%) wczesnych niepowodzeń i częstymi działaniami niepożądanymi [1–6]. Wismodegib stanowi obecnie standard terapeutyczny wskazany do stosowania u dorosłych, u których stwierdzono: objawowego raka podstawnokomórkowego z przerzutami lub miejscowo zaawansowanego raka podstawnokomórkowego niekwalifikującego się do radykalnego leczenia chirurgicznego lub radioterapii i jest refundowany w Polsce w ramach programu lekowego (II, 1). Lekiem z wyboru w przypadku nieresekcyjnego/przerzutowego SCC jest cemiplimab dostępny w Polsce w ramach programu lekowego (II, 1).

Obserwacja po zakończonym leczeniu onkologicznym

Konieczność ścisłego monitorowania chorych na raki skóry wynika między innymi z następujących przesłanek:

— u 30–50% pacjentów, którzy przebyli raka skóry, w ciągu 5 lat rozwinie się kolejne ognisko podobnego nowotworu;

— 70–80% nawrotów SCC ujawnia się w ciągu pierwszych 2 lat kontroli;

— osoby, które zachorowały na raka skóry, charakteryzują się 10-krotnie większym ryzykiem rozwoju raka skóry w porównaniu z populacją ogólną;

— pacjenci, którzy chorowali na raka skóry, odznaczają się większym ryzykiem wystąpienia czerniaka skóry;

— pacjenci w trakcie przewlekłej immunosupresji cechują się wysokim ryzykiem rozwoju inwazyjnych postaci SCC.

Każde podejrzenie wznowy raka skóry powinno być potwierdzone badaniem histopatologicznym. Badanie dermoskopowe niejednokrotnie umożliwia precyzyjne określenie miejsca pobrania biopsji oraz rozpoznanie wznowy we wcześniejszym stadium.

W przypadku stwierdzenia powiększonych węzłów chłonnych regionalnych należy wykonać biopsję cienkoigłową (rzadziej pobrać cały węzeł do badania histopatologicznego) oraz przeprowadzić badania obrazowe [tomografia komputerowa (CT, computed tomography), rezonans magnetyczny (MRI, magnetic resonance imaging)] w celu oceny zaawansowania choroby.

Zasady obserwacji po leczeniu (V, 2B):

— BCC lub SCC:

• całoroczna fotoprotekcja SPF 30–50+,

• samokontrola pacjenta raz w miesiącu,

• badanie dermatologiczne i dermoskopowe skóry całego ciała: co 4–6 miesięcy przez 5 lat, następnie co 6–12 miesięcy do końca życia;

— BCC lub SCC zaawansowany regionalnie/w stadium rozsiewu:

• całoroczna fotoprotekcja SPF 30–50+,

• samokontrola pacjenta raz w miesiącu,

• badanie dermatologiczne i dermoskopowe skóry całego ciała: co 1–3 miesiące przez pierwszy rok, co 2–4 miesiące w drugim roku, co 4–6 miesięcy w trzecim roku, następnie co 6–12 miesięcy do końca życia,

• opieka wielospecjalistyczna (m.in. dermatologiczna, onkologiczna, radioterapeutyczna, neurologiczna, okulistyczna).

Nadzór nad pacjentami po transplantacji narządów w trakcie przewlekłej immunosupresji:

— całoroczna fotoprotekcja SPF 30–50+;

— samokontrola pacjenta raz w miesiącu;

— badanie dermatologiczne i dermoskopowe skóry całego ciała co 6–12 miesięcy do końca życia;

— w przypadku stwierdzenia raka skóry zaleca się kontrole co 3–6 miesięcy do końca życia.

Nadzór nad pacjentami z genetycznie uwarunkowaną predyspozycją do rozwoju raka skóry:

— całoroczna fotoprotekcja SPF 30–50+;

— samokontrola pacjenta raz w miesiącu;

— badanie dermatologiczne i dermoskopowe skóry całego ciała co 3–6 miesięcy do końca życia;

— u pacjentów z xeroderma pigmentosum rozważenie odwrócenia rytmu dobowego oraz bezwzględne unikanie narażenia na promieniowanie UV, IR, X podczas pracy zawodowej.

Zapobieganie zachorowaniu na raka skóry

Prewencja pierwotna:

— ścisły nadzór dermatologiczny nad pacjentami z genetyczną predyspozycją do zachorowania na raka skóry indukowaną przez promieniowanie UV;

— edukacja społeczeństwa na temat właściwego stosowania fotoprotekcji oraz możliwości wczesnego wykrywania nowotworów skóry.

Prewencja wtórna:

— edukacja pacjenta na temat właściwego stosowania fotoprotekcji;

— edukacja pacjenta na temat objawów nowotworów skóry i konieczności wykonywania samobadania;

— regularne dermatologiczne wizyty monitorujące, połączone z badaniem dermoskopowym według ustalonego schematu;

— u pacjentów w trakcie przewlekłej immunosupresji, u których stwierdza się występowanie objawów rogowacenia słonecznego i/lub NMSC, rozważenie modyfikacji leczenia poprzez redukcję dawek leków z grupy inhibitorów kalcyneuryny i/lub antymetabolicznych na korzyść leków z grupy mTOR.

Rak z komórek Merkla (neuroendokrynny rak skóry)

Rak z komórek Merkla (MCC, Merkel cell carcinoma) jest rzadko występującym nowotworem skóry o wysokiej złośliwości, wywodzącym się prawdopodobnie z komórek neuroendokrynnych (komórek Merkla) [73, 74].

Zapadalność na MCC jest niska, ocenia się ją na 0,25–0,32/100 tys. mieszkańców rocznie. Częstość występowania jest wyższa u mężczyzn niż u kobiet (w stosunku 1,5:1). Nowotwór zdecydowanie częściej występuje u przedstawicieli rasy kaukaskiej niż u osób innych ras. Ryzyko zachorowania zwiększa się z wiekiem. Częstość MCC u chorych poniżej 50. roku życia jest bardzo niska. Rośnie wyraźnie między 50. a 65. rokiem życia. U mężczyzn nowotwór ten występuje średnio 5 lat wcześniej niż u kobiet. Najczęstszą jego lokalizacją jest skóra głowy i szyi (44–48% przypadków), następnie skóra kończyn górnej (ok. 19% przypadków) i dolnej (16–20% przypadków) [75, 76].

Większość przypadków MCC dotyczy skóry. Inne lokalizacje są rzadkie (np. błony śluzowe lub rozsiew MCC z nieznanego ogniska pierwotnego) [77].

Dermoskopia w raku neuroendokrynnym nie wykazuje obecności charaketrystycznych struktur, stwierdza się zazwyczaj mleczno-czerwone obszary bezstrukturalne, białe lśniące pasma, współwystępujące z strukturami naczyniowymi: naczyniami linijnymi nieregularnymi, naczyniami drzewkowatymi, naczyniami typu kropek lub kłębuszków, czerwonymi grudkami/nieostro widocznymi czerwonymi globulami [78–80].

Etiologia

Etiologia nowotworu jest nieznana, niemniej istnieją dobrze zidentyfikowane czynniki predysponujące do wystąpienia MCC. Spośród nich wymienia się przede wszystkim:

— ekspozycję na promieniowanie ultrafioletowe (UV, ultraviolet) (naturalne lub sztuczne, np. po leczeniu łuszczycy z użyciem fototerapii i psolarenów [PUVA, psolaren ultraviolet A]) [81, 82];

— choroby przebiegające z upośledzeniem odporności, takie jak:

• zakażenie HIV/AIDS (ryzyko zachorowania wzrasta 11-krotnie) [83],

• immunosupresja po przeszczepieniu narządów (ryzyko zachorowania wzrasta 5-krotnie) [84, 85],

• przewlekła białaczka limfocytowa;

— niektóre infekcje wirusowe, spośród których naj­większe znaczenie przypisuje się zakażeniu wirusem polioma (odmiana charakterystyczna dla MCC: poliomawirus raka Merkla [MCPyV, Merkel cell polyoma virus]) [86, 87].

Diagnostyka

Rak z komórek Merkla najczęściej ma postać dość szybko rosnącego guza lub twardego nacieku skóry, często w kolorze od czerwonego do fioletowego. Owrzodzenie występuje rzadko. Niekiedy dochodzi do szybkiego szerzenia się nowotworu drogą lokalnych naczyń chłonnych, co prowadzi do powstania ognisk satelitarnych. Guzowi zwykle nie towarzyszą inne dolegliwości — w większości przypadków jest on niebolesny [88]. Niecharakterystyczny obraz kliniczny powoduje, że podejrzenie MCC rzadko ustala się przed uzyskaniem wyniku badania histopatologicznego z biopsji wycinającej lub wycinka.

W anglosaskim piśmiennictwie zaproponowano mnemotechniczny akronim mający ułatwić diagnostykę MCC — AEIOU (A — asymptomatic [bezobjawowy]; E — expanding rapidly [szybko rosnący]; I — immune suppressed [bez towarzyszącego stanu zapalnego]; O — older than 50 years [w wieku > 50 lat]; U — UV-exposed skin [na skórze eksponowanej na promieniowanie UV]). Jedynie około 7% chorych na MCC spełnia wszystkie powyższe kryteria, ale u około 90% można zaobserwować co najmniej 3 spośród nich [71].

Obraz kliniczny oraz krótki wywiad, które mogą sugerować złośliwy charakter zmiany, powinny być wskazaniem do biopsji wycinającej, wykonanej zgodnie z powszechnie obowiązującymi zasadami. Badanie histopatologiczne wraz z wykorzystaniem barwień immunohistochemicznych jest konieczne do ustalenia rozpoznania i przeprowadzenia diagnostyki różnicowej z pierwotnymi i przerzutowymi nowotworami o morfologii zbliżonej do MCC. W badaniu patomorfologicznym rak z komórek Merkla zbudowany jest z małych i średniej wielkości (rzadziej dużych) komórek, o skąpej cytoplazmie, ziarnistej chromatynie jądrowej (typu neuroendokrynnego — obraz „soli z pieprzem”). Często obserwowany jest silnie wyrażony artefakt zgniecenia. Ponadto widoczne są liczne figury podziału i ciałka apoptotyczne. W różnicowaniu z innymi nowotworami drobnookrągłokomórkowymi pomocne są badania immunohistochemiczne. Typowym immunoprofilem MCC jest CKAE1/AE3(+), CK20(+) (reakcja punktowa typu „dot-like”), SATB2(+), CD56(+), synaptofizyna(+/–), chromogranina(+/–), NSE(+), INSM1(+/–), LCA(–), TTF1(–), CDX2(–), p40(–). W diagnostyce histopatologicznej należy również uwzględnić konieczność stosowania jednolitych protokołów raportowania dla węzłów chłonnych wartowniczych. Do ich oceny konieczne jest wykorzystanie dodatkowych barwień immunohistochemicznych (CKAE1/AE3, SATB2) w celu uwidocznienia ognisk mikroprzerzutów.

W przypadku stwierdzenia utkania raka z komórek Merkla wskazane jest wykonanie badania przedmiotowego i badań obrazowych w celu oceny stopnia zaawansowania. W zależności od indywidualnych wskazań znajdują tu zastosowanie badania radiologiczne (RTG, CT, MR) połączone z ewentualną diagnostyką patologiczną lub cytologiczną (aspiracyjna biopsja cienkoigłowa) podejrzanych ognisk.

W niektórych przypadkach, gdy histopatologiczne rozpoznanie jest wątpliwe i podejrzewa się istnienie pozaskórnego ogniska pierwotnego nowotworu (rozsiew do skóry nowotworów neuroendokrynnych innych niż MCC, np. drobnokomórkowego raka płuca), mogą zaistnieć wskazania do poszerzenia diagnostyki o badanie pozytonowej tomografii emisyjnej (PET, positron emission tomography) w połączeniu z CT.

Stopnie zaawansowania klinicznego, rokowanie

Obecnie stosuje się system opracowany w 2017 roku przez Amerykańskie Towarzystwo do Walki z Rakiem (AJCC, American Joint Committee on Cancer), wersja 8, opierający się na typowych kryteriach TNM (tumor, node, metastases — guz, węzeł, przerzut) (tab. 7 i 8) [77, 89–92]. Wydaje się jednak, że do czynników o największej rokowniczej wartości należą wielkość pierwotnego guza, obecność przerzutów w chwili rozpoznania oraz zakres przerzutów do węzłów chłonnych.

Aktualnie 10-letnie całkowite przeżycie chorych na MCC szacuje się na około 65% u kobiet i 50,5% u mężczyzn (średnio ok. 57% dla wszystkich chorych). W zależności od wielkości guza pierwotnego przeżycia 10-letnie wynoszą dla raków o średnicy 2 cm lub mniejszych 61%, podczas gdy dla większych niż 2 cm tylko 39% [77].

Leczenie

Podstawą terapii w przypadkach o zaawansowaniu lokoregionalnym jest leczenie chirurgiczne; leczenie MCC powinno być prowadzone w ośrodkach wysokospecjalistycznych [13, 90, 93, 94] (ryc. 2).

Rycina 2. Postępowanie diagnostyczno-terapeutyczne u chorych na raka z komórek Merkla

I i II stopień zaawansowania klinicznego

W przypadku braku wykrywalnych przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych należy wykonać biopsję węzła wartowniczego oraz szerokie (do uzyskania marginesu co najmniej 1–2 cm) wycięcie blizny, ewentualnie skojarzone z uzupełniającą radioterapią (III, 2A). Wynika to z obserwacji, że przerzuty w wartowniczych węzłach chłonnych występują u 25–35% chorych z brakiem klinicznych objawów przerzutów. Ryzyko powstania mikroprzerzutów wzrasta znacząco u chorych z pierwotnym ogniskiem o średnicy powyżej 1 cm [95, 96].

III stopień zaawansowania klinicznego

W przypadkach obecności przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych (zarówno mikro-, jak i makroprzerzutów; stopień zaawansowania III) istnieją wskazania do wycięcia regionalnych węzłów chłonnych.

Pomimo braku dowodów z badań z losowym doborem chorych większość prac retrospektywnych wskazuje na poprawę kontroli lokoregionalnej i przeżyć chorych po zastosowaniu uzupełniającej radioterapii na lożę po usunięciu regionalnych węzłów chłonnych (w dawce 50–60 Gy) (III, 2A) [97, 98].

Niektórzy autorzy postulują, by u pacjentów z masywnym zajęciem węzłów chłonnych rozważyć chemioterapię. Nie ustalono typowego systemowego leczenia w tej grupie chorych — leczenie może być przeprowadzone jako przedoperacyjne lub pooperacyjne. W niektórych ośrodkach limfadenektomia u tych chorych jest wykonywana pomiędzy cyklami chemioterapii. Dane dostępne w piśmiennictwie nie pozwalają jednak na jednoznaczne określenie, czy leczenie systemowe wpływa na poprawę całkowitych przeżyć w tej grupie chorych [98–100]. Zachęcające są wstępne wyniki zastosowania inhibitorów punktów kontrolnych w leczeniu przedoperacyjnym MCC. W 2018 roku opublikowano wyniki badania I/II fazy z zastosowaniem niwolumabu w leczeniu neoadiuwantowym chorych na MCC w stadium IIa-IV (CheckMate 358). W ocenie patologicznej całkowitą odpowiedź patologiczną uzyskano u 47% chorych, a większą odpowiedź patologiczną (≤ 10% żywych komórek nowotworowych) u 18% chorych. U niektórych chorych uzyskana odpowiedź pozwoliła na przeprowadzenie zabiegu chirurgicznego o mniejszym zakresie. Nie osiągnięto mediany PFS ani mediany czasu OS. U żadnego spośród chorych, którzy uzyskali całkowitą lub większą odpowiedź patomorfologiczną, nie stwierdzono wznowy choroby po 12 miesiącach [101].

IV stopień zaawansowania klinicznego

W przypadku zaawansowanej choroby leczenie z założenia ma charakter paliatywny. U chorych w zadowalającym stanie ogólnym należy rozważyć rozpoczęcie paliatywnego leczenia systemowego, chociaż brakuje obiektywnych danych, które potwierdzałyby wpływ takiego leczenia (chemioterapii cytotoksycznej) na przeżycia całkowite tych chorych, z wyjątkiem immunoterapii [90, 102]. Wiele obserwacji wskazuje na chemiowrażliwość MCC, choć z reguły odpowiedzi nie przekraczają 8–10 miesięcy, a odsetki długotrwałych przeżyć całkowitych wynoszą 0–18%. Najczęściej stosowane schematy terapeutyczne obejmują wielolekową chemioterapię z użyciem cisplatyny, doksorubicyny i winkrystyny lub etopozydu, jak również 5-fluorouracylu czy cyklofosfamidu. W uzasadnionych przypadkach mogą być także stosowane paliatywne zabiegi chirurgiczne i/lub radioterapia.

W związku z wysoką aktywnością inhibitorów punktów kontrolnych układu immunologicznego anty-PD-1 i anty-PD-L1 w leczeniu MCC z przerzutami, potwierdzoną w badaniach klinicznych II fazy, obecne rekomendacje zalecają stosowanie tych leków z wyboru w leczeniu MCC z przerzutami (II, 1). Jedynym lekiem zarejestrowanym w Unii Europejskiej do stosowania w leczeniu dorosłych chorych na MCC z przerzutami jest awelumab (II, 1).

U pacjentów z chorobą uogólnioną należy rozważyć możliwość włączenia chorego do badania klinicznego.

W jednoramiennym badaniu II fazy Javelin Merkel 200 wykazano skuteczność awelumabu w leczeniu chorych na MCC z przerzutami, co stanowiło podstawę rejestracji leku zarówno w pierwszej, jak i w kolejnych liniach leczenia (pierwotnie w dawce 10 mg/kg mc. dożylnie co 2 tygodnie do progresji lub nieakceptowalnej toksyczności, aktualnie w dawce stałej 800 mg co 2 tygodnie). W grupie chorych po niepowodzeniu leczenia systemowego (część A badania Javelin Merkel 200) odsetek obiektywnych odpowiedzi wyniósł 31,8% (95% CI: 21,9–43,1%; 28 chorych), w tym 8 odpowiedzi całkowitych (9%) i 20 odpowiedzi częściowych (23%), dodatkowo u 9 chorych (10%) obserwowano stabilizację choroby [103]. Odpowiedzi na leczenie były trwałe i w chwili analizy utrzymywały się u 23 (82%) chorych. Długość trwania odpowiedzi wynosiła co najmniej 6 miesięcy w 92% przypadków. Mediana PFS wyniosła 2,7 miesiąca (95% CI: 1,4–6,9), a odsetek chorych wolnych od progresji choroby po 6 miesiącach — 40%. Krzywa PFS osiągnęła plateau. Odsetek 6-miesięcznych przeżyć całkowitych (OS) wyniósł 69% (95% CI: 58–78), a mediana OS 11,3 miesiąca (95% CI: 7,5–14,0). Obiektywne odpowiedzi uzyskano u 20 z 58 chorych (34,5%) z pozytywną ekspresją PD-L1 i 3 z 16 chorych (18,8%) PD-L1(–) oraz u 12 z 46 chorych (26,1%) MCPyV(+) i 11 z 31 (35,5%) MCPyV(–). Więcej odpowiedzi uzyskano u chorych, którzy wcześniej przebyli tylko jedną linię leczenia. Leczenie awelumabem było generalnie dobrze tolerowane. Działania niepożądane związane z leczeniem wystąpiły u 62 (70%) z 88 chorych. U czterech chorych obserwowano pięć zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem w stopniu 3. (5%): limfopenia u 2 chorych, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej u 1 chorego, zwiększenie aktywności aminotransferaz u 1 chorego i zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi u 1 chorego. Nie obserwowano zdarzeń niepożądanych w 4. stopniu nasilenia ani zgonów związanych z leczeniem. Poważne działania niepożądane związane z leczeniem obserwowano u 5 chorych (6%): zapalenie jelit, reakcja związana z wlewem leku, zwiększenie aktywności aminotransferaz, zapalenie błony maziowej i zapalenie śródmiąższowe nerek (po 1 przypadku). Potencjalne działania niepożądane związane z mechanizmem immunologicznym obejmowały niedoczynność tarczycy — u 3 chorych (3%), nadczynność tarczycy — u 2 chorych (2%), zapalenie płuc — u 1 chorego (1%) i cukrzycę typu 1 — u 1 chorego (1%). Dwóch chorych trwale zakończyło leczenie z powodu działań niepożądanych (2%). Zaktualizowane wyniki z medianą obserwacji 18 i 24 miesiące opublikowane w 2018 roku potwierdzają skuteczność awelumabu w tym wskazaniu. Na podstawie analizy danych uzyskanych od 88 chorych, których poddano obserwacji z medianą 29,2 miesięca (24,8–38,1) stwierdzono, że mediana OS wyniosła 12,6 miesięcy (95% CI: 7,5–17,1), wskaźnik przeżyć 2 lat wyniósł 36% (50% przeżyć po 1 roku i 39% po 1,5 roku). Mediany czasu trwania odpowiedzi nie osiągnięto (2,8– –31,8 mies.; 95% CI: 18,0 — nie osiągnięto). Długotrwałe odpowiedzi na leczenie awelumabem warunkują stabilne wartości PFS w ocenie po 1 roku obserwacji (29%), po 1,5 roku (29%) i po 2 latach obserwacji (26%) [104, 105]. Odległe dane potwierdziły medianę OS 12,6 miesiąca, a odsetek przeżyć po 42 miesiącach wyniósł 31% [106]. W badaniu II fazy Javelin Merkel 200 oceniano również skuteczność awelumabu w leczeniu pierwszej linii chorych na MCC z przerzutami (część B badania Javelin Merkel 200). Estymowane dane dotyczące przeżycia tych chorych, opublikowane w 2018 roku, wskazują na średnią przeżycia wynoszącą 49,9 miesiąca (6,3; 179,4) oraz wskaźniki przeżyć 1 i 5 lat odpowiednio 66% i 23% [107]. W 2019 roku opublikowano wyniki ponad 15-miesięcznej obserwacji chorych uczestniczących w części B tego badania (pierwsza linia leczenia). Łącznie awelumabem leczono 116 chorych, mediana czasu trwania leczenia wyniosła 5,5 miesiąca (0,5–35,4) z medianą obserwacji 21,1 (14,9–36,6). Wskaźnik ORR wyniósł 39,7% (95% CI: 30,7–49,2%). U 19 chorych obserwowano CR (16,4%), a u 27 (23,3%) PR. Mediana czasu trwania odpowiedzi w całej grupie chorych uczestniczących w badaniu wyniosła 18,2 miesiąca [108]. W opublikowanym w 2016 roku badaniu klinicznym II fazy wykazano aktywność przeciwciała anty-PD-1 pembrolizumabu w leczeniu chorych na MCC w stopniu IIIB–IVC bez wcześniejszej terapii systemowej [109]. W badaniu tym 26 chorych otrzymało pembrolizumab (w dawce 2 mg/kg mc. co 3 tygodnie) w pierwszej linii terapii przerzutowego MCC — odsetek obiektywnych odpowiedzi wyniósł 56% (4 całkowite i 10 częściowych odpowiedzi), a progresja choroby wystąpiła jedynie u 2 z 14 odpowiadających na leczenie chorych, przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 33 tygodnie. Podobnie jak w przypadku awelumabu, odpowiedzi na pembrolizumab występowały niezależnie od statusu MCPyV. Odsetek PFS po 6 miesiącach wyniósł 67%. Podobnie w badaniu z awelumabem obserwowano tendencję w kierunku większych odsetków odpowiedzi na leczenie w sytuacji mniejszej liczby wcześniejszych linii leczenia, co wskazuje, przy uwzględnieniu wyników badań z pembrolizumabem, że immunoterapia w MCC powinna być stosowana z wyboru w pierwszej linii leczenia [110]. We wszystkich tych badaniach stwierdzono odpowiedzi u chorych MCPyV(+) i (–) oraz potwierdzono, że leczenie to można stosować również w wieku podeszłym, co jest charakterystyczne dla występowania MCC. Obecnie immunoterapia anty-PD-1/anty-PD-L1 zgodnie z zaleceniami polskimi i międzynarodowymi stanowi standard leczenia systemowego chorych na nieresekcyjnego/przerzutowego MCC, a awelumab zarejestrowany w tym wskazaniu w Unii Europejskiej jest dostępny w Polsce w ramach programu lekowego po pozytywnej opinii AOTMiT.

Leczenie miejscowych wznów i nawrotów w regionalnych węzłach chłonnych

Najczęstszą formą nawrotu choroby są miejscowe wznowy. Dotyczy to około 30% chorych leczonych chirurgicznie (pooperacyjna radioterapia zmniejsza ten odsetek do ok. 11%) [111]. Kontrola po leczeniu lokoregionalnym u chorych na MCC powinna obejmować pełne badanie przedmiotowe i badania obrazowe pod kątem przerzutów odległych i powinny być one prowadzone co 3–6 miesięcy (V, 2B).

Miejscowe wznowy mogą być leczone jak pierwotny MCC o odpowiednim stopniu klinicznego zaawansowania (I–III). Jeśli to możliwe, ogniska nowotworu powinny być wycięte z marginesem zdrowych tkanek, z uzupełniającą radioterapią, o ile nie była ona stosowana podczas leczenia ogniska pierwotnego. Nawrót choroby wiąże się z niekorzystnym rokowaniem, w związku z czym należy również rozważyć uzupełniające leczenie systemowe, chociaż nie ma dowodów potwierdzających jego skuteczność.

Inne rzadkie raki skóry

Rak wywodzący się z gruczołów łojowych (sebaceous carcinoma)

Występuje głównie w 7. dekadzie życia, w okolicy oka, również jako składowa zespołu Muira-Torre’a. We wczesnym stadium nowotwór przypomina gradówkę lub stan zapalny powieki, co często powoduje opóźnienie rozpoznania [112]. Pierwotne ognisko nowotworu zazwyczaj jest leczone operacyjnie. Ze względu na 40-procentowe ryzyko przerzutów do węzłów chłonnych w niektórych ośrodkach wykonuje się biopsję węzłów wartowniczych z ewentualną następową uzupełniającą limfadenektomią [113, 114]. Brak skutecznych metod systemowego leczenia. U około 22% chorych dochodzi do zgonu na skutek uogólnienia procesu nowotworowego [115, 116].

Gruczolakorak apokrynowy (apocrine adenocarcinoma)

Rozwija się w skórze okolicy oka, pach, odbytu i narządów płciowych. Ognisko nowotworu powstaje często w sąsiedztwie choroby Pageta o lokalizacji poza piersią. Obserwowano przerzuty do węzłów chłonnych oraz tendencję do wznów, dlatego oprócz radykalnego chirurgicznego wycięcia z szerokim marginesem zalecana jest również biopsja węzła wartowniczego [116–118].

Raki gruczołów potowych (eccrine carcinoma)

Mają postać zmian guzowatych o różnej dynamice wzrostu, powstają najczęściej w skórze głowy i kończyn górnych. Dotyczą zazwyczaj osób po 50. roku życia. Wyróżnia się kilka podtypów, które różnią się częstością występowania i agresywnością przebiegu klinicznego (MAC, microcystic adnexal carcinoma; eccrine porocarcinoma; hidrade- nocarcinoma; spiradenocarcinoma; eccrine mucinous carcinoma; malignant eccrine spiradenoma; malignant mixed tumor; malignant cylindroma; syringoid carcinoma) [119, 120]. Najczęściej występujący podtyp, MAC, wymaga szerokiego, radykalnego wycięcia ogniska pierwotnego (III, 2A) lub przeprowadzenia procedury MMS, ze względu na tendencję do agresywnego miejscowego wzrostu i częstych nawrotów [121]. W leczeniu zmian nieoperacyjnych stosowano radioterapię. W pozostałych podtypach raków gruczołów potowych rozsiew choroby nowotworowej do węzłów chłonnych i narządów odległych obserwowano w około 60% przypadków. Nieliczne doniesienia z piśmiennictwa wskazują na niewielką efektywność leczenia systemowego cytostatykami [122].

Raki wywodzące się z mieszka włosowego

Raki tego typu to: trichilemmal carcinoma, trichoblastic carcinoma, malignant proliferating trichilemmal cyst, pilomatrix carcinoma a [123]. Podstawą leczenia jest chirurgia (III, 2A). Ze względu na rzadkość występowania nie ma istotnych danych na temat skuteczności leczenia systemowego.

Konflikt interesów

P. Rutkowski otrzymał honoraria za wykłady i udział w Advisory Board od Novartis, MSD, BMS, Roche, Pierre Fabre, Pfizer, Sanofi, Merck, Blueprint Medicines, Amgen.

Monika Dudzisz-Śledź otrzymała honoraria za wykłady od Pierre Fabre, Merck KGaA, Sanofi Aventis, Novartis i BMS, za udział w spotkaniach doradczych od Merck KGaA i Novartis oraz finansowanie udziału w konferencjach od Novartis.

Monika Słowińska otrzymała honoraria za wykłady od Novartis, Takeda, Roche, BMS, Ipsen i Medac, za udział w spotkaniach doradczych od BMS, Novartis, Takeda, Roche oraz finansowanie udziału w konferencjach od Roche, BMS, Pierre Fabre.

Piśmiennictwo